带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活后最常见的并发症，严重降低患者的生活质量[1-2]。目前PHN的临床治疗效果常不理想且不良反应较多，因此，探寻其早期诊断生物标志物及疼痛调控新靶点至关重要[3-7]。

微RNA（microRNA，miRNA）是一类内源性非编码RNA，在调控基因表达中发挥关键作用。近年来研究发现，外周血miRNA因其稳定性高、易于检测，已成为多种慢性疼痛疾病潜在的生物标志物[8-12]。其中，miR-146a和miR-155已被证实在多种神经炎症和免疫反应中发挥重要作用。miR-146a可通过负向调控TLR信号通路关键接头分子如TRAF6和IRAK1来限制炎症反应[13-14]；而miR-155则通过靶向抑制SOCS1等负调控因子，促进促炎性细胞因子的产生和释放[15]。虽有研究提示二者在其他神经病理性疼痛模型中有调控潜力，但它们在PHN中的具体表达模式、诊断价值及其与关键疼痛相关因子，如环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的调控关系尚不明确。基于此，本研究假设PHN患者外周血miR-146a和miR-155表达异常，且可能通过调控COX-2介导的神经炎症通路参与PHN的发生、发展。因此，本研究整合临床研究与动物实验，通过检测PHN患者与健康对照者的血浆miRNA水平，分析其表达差异及与临床特征的相关性，并评估其诊断效能；利用VZV感染大鼠模型，通过鞘内给予miR-146a/miR-155激动剂或抑制剂，观察其对疼痛行为及背根神经节COX-2表达的影响。

1 资料与方法

1.1 临床样本

1.1.1 一般资料 选择2023年1月至2024年12月河北省沧州市中心医院连续纳入健康对照者45名（健康对照组）及PHN患者45例（PHN组）。纳入标准：①符合国际疼痛学会PHN诊断标准（疱疹皮损愈合后疼痛持续 ≥3个月）[14]；②视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分[16]≥4分；③年龄18～75岁。排除标准：①合并糖尿病（空腹血糖 ≥7.0 mmol/L或糖化血红蛋白 ≥6.5%）；②严重肝、肾功能异常（丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶＞2倍正常值上限，血肌酐＞133 μmol/L）；③合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）或免疫缺陷病史；④合并其他慢性疼痛疾病（如三叉神经痛、慢性腰背痛）；⑤近1个月内接受过免疫调节治疗（如糖皮质激素、生物制剂）；⑥妊娠或哺乳期妇女。本研究经河北省沧州市中心医院伦理委员会审批（2025-101-02），所有受试者均签署书面知情同意书。

1.1.2 研究方法 采集健康对照者及PHN患者晨起空腹静脉血5 ml（EDTA抗凝管）。样本于30 min内离心，分离血浆，分装至无RNA酶EP管中，-80 ℃保存待测。采用TRIzol LS法提取血浆总RNA，通过qRT-PCR检测miR-146a和miR-155表达。

1.2 动物实验

1.2.1 实验动物 SPF级雄性SD大鼠84只，6～8周龄，体质量200～220 g，购自康泰医学检验服务河北有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK（冀）2025-0005，实验动物使用许可证号：SYXK（冀）2025-0008。动物实验经康泰医学检验服务河北有限公司动物伦理委员会批准（2025-01-018）。

1.2.2 主要试剂与仪器 TRIzol LS试剂（美国Thermo Fisher Scientific公司，生产批号：10296028）、Prime-Script RT试剂盒[宝生物工程（大连）有限公司，货号：RR036A]、SYBR Green Master Mix（美国Applied Biosystems公司，生产批号：A25742）；miR-146a、miR-155及U6引物[生工生物工程（上海）股份有限公司，生产批号：20241201-1、20241201-2、20241201-3]；VZV Oka毒株（美国ATCC 细胞库，货号：VR-1433）；miR-146a/155激动剂与抑制剂（广州锐博生物技术有限公司，生产批号：A230815-01、A230815-02、I230816-03、I230816-04）；COX-2一抗（英国Abcam公司，生产批号：ab15191）。

低温高速离心机（德国Eppendorf公司，型号：5425）；NanoDrop 2000核酸定量仪（美国Thermo Fisher Scientific公司）；QuantStudio™ 6 Flex实时荧光定量PCR系统（美国Thermo Fisher Scientific公司）；电子von Frey测痛仪（意大利Ugo Basile公司，型号：37450）；热辐射痛阈测试仪（美国IITC-Life Science公司，型号：390）；凝胶成像系统（美国Bio-Rad公司，型号：Universal Hood Ⅲ）。

1.2.3 实验分组及处理 84只SD大鼠采用随机数字表法分为对照组、假手术组、VZV模型组、miR-146a激动剂组、miR-146a抑制剂组、miR-155激动剂组和miR-155抑制剂组，每组12只。

对照组不作任何处理，其他组大鼠腹腔注射戊巴比妥钠（40 mg/kg）后，于立体定位仪下暴露L4～5背根神经节，VZV模型组、miR-146a激动剂组、miR-146a抑制剂组、miR-155激动剂组和miR-155抑制剂组使用微量注射器缓慢注入VZV悬液（1×105 PFU/10 μl，注射时间 ≥5 min，留针10 min），假手术组注射等体积PBS。术后连续3 d肌内注射青霉素钠（5万U/kg）预防感染。以术后第7天机械痛阈值较基线下降 ≥50%为模型成功标准[17]。

术后第7天起，miR-146a/miR-155激动剂组注射miR-146a/miR-155激动剂50 μg/kg、10 μl，miR-146a/miR-155抑制剂组注射miR-146a/miR-155抑制剂100 nmol/L、10 μl；对照组、假手术组和VZV模型组均注射等体积生理盐水。连续干预14 d。

1.3 观察指标

1.3.1 VAS评分 VAS评分由患者根据自身疼痛感受在10 cm标尺上标记，总分为0～10分。

1.3.2 机械痛阈、热痛阈 ①机械痛阈：采用电子von Frey测痛仪垂直刺激大鼠后足掌心，刺激力从0.5 g起始以0.1 g/s递增，记录引发缩足反应的最小力值；②热痛阈：采用热辐射仪（强度40%，约50 ℃）聚焦照射后足掌心，记录引发缩足反应的潜伏期，上限设为20 s以防损伤。各项测定均重复3次（间隔 ≥5 min），取均值。

1.3.3 miR-146a/miR-155表达 RT-qPCR法检测miR-146a/miR-155表达。TRIzol LS法提取总RNA。取200 μl血浆，加入1 ml TRIzol LS，涡旋后加氯仿离心取血清，用异丙醇沉淀RNA，经75%乙醇洗涤后溶解。使用NanoDrop 2000核酸定量仪检测浓度与纯度（A260/A280=1.8～2.0），取1 μg RNA按PrimeScript RT试剂盒说明书进行反转录（37 ℃ 15 min，85 ℃ 5 s）。采用SYBR Green法进行RT-qPCR。反应体系（20 μl）：SYBR Green Master Mix 10 μl，正向引物（10 μmol/L）与通用反向引物各1 μl，cDNA模板2 μl，RNase-free ddH2O补足至20 μl。反应程序：95 ℃ 10 min；95 ℃15 s、60 ℃ 30 s，40个循环。每个样本设3个复孔，以U6为内参，采用2-ΔΔCt法计算相对表达量。引物序列见表1。

表1 引物序列（5'→3'）

注 COX-2：环氧合酶-2。

基因名称正向引物反向引物引物长度（bp）miR-146aCGAGAACTGAATTCCATGGGTTGTGCAGGGTCCGAGGTATTC65 miR-155TTAATGCTAATCGTGATAGGGGTGTGCAGGGTCCGAGGTATTC68 U6CTCGCTTCGGCAGCACAAACGCTTCACGAATTTGCGT89 COX-2ATGTCACCACACGGACAGATCAGCGTTTGCGGTACTCATT152 GAPDHAGGTCGGTGTGAACGGATTTGTGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA123

1.3.4 COX-2 mRNA RT-qPCR法检测COX-2 mRNA表达。TRIzol法提取总RNA，反转录合成cDNA。反应体系（20 μl）含SYBR Green Master Mix 10 μl、COX-2正反向引物（10 μmol/L）各0.8 μl、cDNA模板2 μl，RNase-free ddH2O补足至20 μl。反应程序：95 ℃ 30 s；95 ℃ 5 s、60 ℃ 30 s，共40个循环。以GAPDH为内参，采用2-ΔΔCt计算相对表达量。引物序列见表1。

1.3.5 COX-2蛋白 采用Western blot法检测COX-2蛋白。L4～5背根神经节组织经RIPA裂解液冰上匀浆提取总蛋白，BCA法定量。取30 μg蛋白进行10% SDS-PAGE电泳、转膜，5%脱脂牛奶封闭1 h后，依次加入COX-2一抗（1∶1 000，4 ℃过夜）和HRP标记二抗（1∶5 000，室温1 h）孵育，ECL显影。以β-actin为内参，使用Image Lab软件分析条带灰度值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用例数表示，比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson线性相关分析或Spearman等级相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床样本分析结果

2.1.1 两组人口学与临床特征比较 健康对照组男22例，女23例；平均年龄为（56.4±6.8）岁。PHN组男24例，女21例；平均年龄为（58.2±7.9）岁；平均病程为（5.8±1.5）个月。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；PHN组VAS评分及miR-146a和miR-155表达高于健康对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组人口学与临床特征比较

注 PHN：带状疱疹后神经痛；VAS：视觉模拟评分法。

组别例数年龄（岁，xˉ±s）性别（男/女，例）VAS评分[分，M（P25，P75）]miR-146a表达（xˉ±s）miR-155表达（xˉ±s）健康对照组4556.4±6.822/230.5（0.3，0.7）1.02±0.230.98±0.19 PHN组4558.2±7.924/216.5（5.8，7.2）2.34±0.671.89±0.51 t/χ2/Z值1.26 0.15 8.21 12.89 11.55 P值0.2130.693＜0.001＜0.001＜0.001

表3 PHN对机械痛阈的影响

注 与本组基线比较，aP＜0.05；与本组第7天比较，bP＜0.05；与假手术组同期比较，cP＜0.05。PHN：带状疱疹后遗神经痛。

组别只数基线第7天第14天对照组1215.2±0.715.1±0.815.3±0.9假手术组1215.3±0.815.0±0.915.1±0.8 VZV模型组1215.4±0.85.3±0.8ac3.2±0.6abc F时间，P时间150.32，＜0.001 F组间，P组间98.45，＜0.001 F交互，P交互25.67，＜0.001

表4 miR-146a干预对机械痛阈的影响

注 与本组基线比较，aP＜0.05；与本组第7天比较，bP＜0.05；与VZV模型组同期比较，cP＜0.05。VZV：水痘-带状疱疹病毒。

组别只数基线第7天第14天VZV模型组1215.4±0.85.3±0.8a3.2±0.6ab miR-146a激动剂组1215.3±0.96.8±1.0a11.8±1.0abc miR-146a抑制剂组1215.2±0.75.1±0.7a3.5±0.7ab F时间，P时间142.18，＜0.001 F组间，P组间45.23，＜0.001 F交互，P交互32.76，＜0.001

表5 miR-155干预对机械痛阈的影响

注 与本组基线比较，aP＜0.05；与本组第7天比较，bP＜0.05；与VZV模型组同期比较，cP＜0.05。VZV：水痘-带状疱疹病毒。

组别只数基线第7天第14天VZV模型组1215.4±0.85.3±0.8a3.2±0.6ab miR-155激动剂组1215.5±0.84.5±0.6a2.0±0.5abc miR-155抑制剂组1215.4±0.96.5±1.1a10.9±1.2abc F时间，P时间138.92，＜0.001 F组间，P组间52.34，＜0.001 F交互，P交互29.45，＜0.001

2.1.2 相关性分析 miR-146a表达与VAS评分呈正相关（rs=0.62，P＜0.001），miR-155表达与病程呈正相关（r=0.58，P＜0.001）。

2.2 动物实验分析结果

2.2.1 各组大鼠不同时间点机械痛阈比较 整体分析发现：各组大鼠机械痛阈时间比较、组间比较及交互作用，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，组内比较：VZV模型组、miR-146a激动剂组、miR-146a抑制剂组、miR-155激动剂组和miR-155抑制剂组不同时间点机械痛阈两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：假手术组和对照组不同时间点机械痛阈比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；VZV模型组第7、14天机械痛阈低于假手术组（P＜0.05）；miR-146a激动剂组、miR-155抑制剂组第14天机械痛阈高于VZV模型组（P＜0.05）；miR-155激动剂组第14天机械痛阈低于VZV模型组（P＜0.05）。见图3～5。

2.2.2 各组大鼠不同时间点热痛潜伏期比较 整体分析发现：各组大鼠热痛潜伏期时间比较、组间比较及交互作用，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，组内比较：VZV模型组、miR-146a激动剂组、miR-146a抑制剂组、miR-155激动剂组和miR-155抑制剂组不同时间点热痛潜伏期两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较：假手术组和对照组不同时间点热痛潜伏期比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；VZV模型组第7、14天热痛潜伏期短于假手术组（P＜0.05）；miR-146a激动剂组、miR-155抑制剂组第14天热痛潜伏期长于VZV模型组（P＜0.05）；miR-155激动剂组第14天热痛潜伏期短于VZV模型组（P＜0.05）。见表6～8。

表6 PHN对热痛潜伏期的影响

注 与本组基线比较，aP＜0.05；与本组第7天比较，bP＜0.05；与对照组同期比较，cP＜0.05。PHN：带状疱疹后遗神经痛。

组别只数基线第7天第14天对照组1212.5±1.112.4±1.212.6±1.3假手术组1212.3±1.012.5±1.112.4±1.2 VZV模型组1212.4±1.27.5±0.8ac6.2±0.7abc F时间，P时间132.45，＜0.001 F组间，P组间87.23，＜0.001 F交互，P交互28.91，＜0.001

表7 miR-146a干预对热痛潜伏期的影响

注：与本组基线比较，aP＜0.05；与本组第7天比较，bP＜0.05；与VZV模型组同期比较，cP＜0.05。VZV：水痘-带状疱疹病毒。

组别只数基线第7天第14天VZV模型组1212.4±1.27.5±0.8a6.2±0.7ab miR-146a激动剂组1212.6±1.38.2±0.9a9.6±1.1abc miR-146a抑制剂组1212.5±1.17.3±0.7a6.5±0.8ab F时间，P时间118.67，＜0.001 F组间，P组间38.45，＜0.001 F交互，P交互26.89，＜0.001

表8 miR-155干预对热痛潜伏期的影响

注 与本组基线比较，aP＜0.05；与本组第7天比较，bP＜0.05；与VZV模型组同期比较，cP＜0.05。VZV：水痘-带状疱疹病毒。

组别只数基线第7天第14天VZV模型组1212.4±1.27.5±0.8a6.2±0.7ab miR-155激动剂组1212.3±1.06.8±0.6a4.4±0.5abc miR-155抑制剂组1212.4±1.28.5±1.2a10.3±1.4abc F时间，P时间126.78，＜0.001 F组间，P组间41.56，＜0.001 F交互，P交互23.34，＜0.001

2.2.3 各组大鼠COX-2蛋白及mRNA表达比较 假手术组与对照组COX-2蛋白及mRNA表达比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；VZV模型组COX-2蛋白及mRNA表达高于假手术组（P＜0.01）；miR-146a激动剂组和miR-155抑制剂组COX-2蛋白及mRNA表达低于VZV模型组（P＜0.05）；miR-155激动剂组COX-2蛋白及mRNA表达高于VZV模型组（P＜0.05）。见图1。

图1 各组大鼠COX-2蛋白及mRNA表达比较

3 讨论

本研究结果显示，miR-146a与miR-155在PHN患者中高表达，且其表达水平与临床疼痛特征及分子机制存在特异性关联；miR-146a表达量与患者疼痛程度（VAS评分）呈正相关，提示该分子可能通过调控神经炎症直接参与痛觉敏化的病理过程[18-20]。既往研究显示，miR-146a可通过靶向TRAF6/NF-κB通路抑制炎症因子的释放，但其在神经病理性疼痛中的角色存在争议[21]。本研究中miR-146a与疼痛程度的强相关性可能反映其在背根神经节或脊髓背角中对胶质细胞活化的调控作用，这一假设在动物模型中得到部分支持。COX-2作为前列腺素合成的限速酶[21]，其过表达已被证实可通过增加脊髓前列腺素E2水平增强突触传递效率[22]，而本研究结果进一步支持炎症-疼痛轴在PHN中的核心地位。

miR-155持续高表达可能导致慢性神经炎症微环境的形成，miR-155抑制剂的镇痛效果可能源于其对T细胞浸润或促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的抑制作用[23-24]。本研究结果显示，miR-155激动剂加剧疼痛反应，这一矛盾现象提示其作用可能具有细胞类型特异性，即在神经元中，miR-155可能通过靶向抗凋亡基因（如BCL2）加重轴突损伤，而在免疫细胞中则驱动炎症反应。这种双重作用机制需通过细胞特异性基因敲除模型进一步验证。

从分子网络层面，miR-146a与miR-155可能通过协同或拮抗作用共同调控COX-2的表达。本研究结果显示，miR-146a激动剂对COX-2的抑制作用强于miR-155抑制剂，提示miR-146a可能直接靶向COX-2 mRNA的3'UTR区域，而miR-155则通过上游炎症信号间接影响其表达。在神经损伤模型中，miR-146a在卫星胶质细胞中的表达与COX-2呈负调控关系，而miR-155在浸润性T细胞中的表达与IL-1β呈正相关[25-26]。此外，COX-2与热痛潜伏期的较弱相关性提示机械性与热痛觉可能受不同分子通路调控，前者更依赖中枢敏化机制，而后者可能涉及TRPV1通道的周边敏化[27]。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究未在独立验证队列中测试其普适性；其次，本研究未能揭示miRNA在外周神经系统的具体作用位点；最后，COX-2调控机制的研究停留在蛋白表达水平，缺乏对miRNA直接靶向作用的双萤光素酶报告基因验证。

4 小结

本研究结果显示，miR-146a和miR-155在PHN患者中分别与疼痛程度和病程进展密切相关。动物实验证实，靶向miR-146a和miR-155可显著改善神经病理性疼痛，其作用机制可能与抑制COX-2介导的神经炎症通路有关。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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The role of peripheral blood miR-146a/miR-155 in the pain regulation of postherpetic neuralgia

LI Meng1 LI Bochen1 FAN Yongguan2 ZHANG Yuchen1 ZUO Haiying1

1.Department of Dermatology, Cangzhou Central Hospital, Hebei Province, Cangzhou 061000, China; 2. Department of Pain Treatment, Cangzhou Central Hospital, Hebei Province, Cangzhou 061000, China

[Abstract] Objective To investigate the expressions of miR-146a and miR-155 in postherpetic neuralgia (PHN) and the mechanisms by which they regulate neuroinflammation and pain. Methods From January 2023 to December 2024,45 patients with PHN in Cangzhou Central Hospital, Hebei Province were selected as PHN group, and 45 healthy controls were selected as healthy control group. The expressions of miR-146a/miR-155 was detected, and its correlation with the disease course and the degree of pain were analyzed. Eighty-four 6-8-week-old SPF-grade male SD rats were selected, and they were divided into control group, sham operation group, varicella-zoster virus group (VZV model group), miR-146a agonist group, miR-146a inhibitor group, miR-155 agonist group, and miR-155 inhibitor group according to the random number table method, with 12 rats in each group. The control group received notreatment, while in the other groups of rats, the L4-5 dorsal root ganglion were exposed after abdominal anesthesia to establish the PHN model. From the 7th day after the operation, the miR-146a/miR-155 agonist group was injected with 50 μg/kg of miR-146a/miR-155 agonist, and the miR-146a/miR-155 inhibitor group was injected with 100 nmol/L of miR-146a/miR-155 inhibitor; the control group, the sham operation group, and the VZV model group were all injected with the same volume of normal saline for continuous intervention for 14 days. The mechanical pain threshold, thermal pain latency period, and the expressions of cyclooxygenase-2 (COX-2) protein and mRNA in the dorsal root ganglion of rats were detected. Results The visual analogue scale (VAS) score and the expressions of miR-146a and miR-155 in the PHN group were higher than those in the healthy control group (P＜0.05). The expression of miR-146a was positively correlated with the VAS score (rs=0.62, P＜0.01), and the expression of miR-155 was positively correlated with the disease course (r=0.58, P＜0.01). The mechanical pain thresholds on the 7th and 14th days in the VZV model group were lower than those in the sham operation group, the thermal pain latency period was shorter than that in the sham operation group, and the expressions of COX-2 protein and mRNA were higher than those in the sham operation group(P＜0.05). The mechanical pain thresholds on the 14th day in the miR-146a agonist group and the miR-155 inhibitor group were higher than those in the VZV model group, the thermal pain latency period was longer than that in the VZV model group, and the expressions of COX-2 protein and mRNA were lower than those in the VZV model group (P＜0.05). On the 14th day, the mechanical pain threshold in the miR-155 agonist group was lower than that in the VZV model group, the thermal pain latency period was shorter than that in the VZV model group, and the expressions of COX-2 protein and mRNA were higher than those in the VZV model group (P＜0.05). Conclusion miR-146a/miR-155 may be involved in the occurrence and development of PHN by regulating COX-2, providing a basis for its diagnosis and targeted therapy.

[Key words] Postherpetic neuralgia; miR-146a; miR-155; Cyclooxygenase-2; Neuroinflammation

[中图分类号] R741.04；R446

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）03（b）-0090-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25070937

[基金项目] 河北省沧州市科技计划自筹经费项目（23244102101）。

[作者简介] 李孟（1992.8-），男，硕士，主要从事皮肤疾病的诊疗和基础研究工作。

（收稿日期：2025-07-12）

（修回日期：2025-12-05）