多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病，全球患病率高达11%～13%，严重影响患者生殖功能、代谢健康及远期生活质量。其主要临床表现包括高雄激素血症、排卵障碍及卵巢多囊样改变，常伴有胰岛素抵抗、糖脂代谢异常等远期并发症[1]。近年来，慢性低度炎症被广泛认为是连接PCOS各种临床表现的机制[2]。在PCOS患者中，可观察到循环及局部组织中促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-18、C反应蛋白水平升高及免疫细胞功能紊乱。这种持续的炎症状态不仅直接参与卵巢局部雄激素过量生成及卵泡发育停滞，而且是驱动外周组织胰岛素抵抗和代谢并发症的关键环节[3]。然而，介导这种慢性炎症状态发生和维持的上游精确分子机制，尚未完全阐明。

细胞焦亡是一种新发现、由GSDM家族蛋白介导的程序性炎症细胞死亡方式，其特征是细胞膜孔道形成、细胞肿胀破裂并释放大量IL-1β、IL-18等促炎性细胞因子，从而引发强烈的炎症反应[4]。PCOS患者体内持续存在的高水平游离脂肪酸、血糖波动及氧化应激等代谢危险信号，恰是NLRP3炎症小体（细胞焦亡的关键激活平台）的经典激活剂[5-6]。这一机制上的关联提示细胞焦亡可能是驱动PCOS慢性炎症的重要事件。本文旨在系统阐述细胞焦亡的核心分子机制，重点总结其在PCOS中的最新研究证据，并探讨靶向该通路为PCOS治疗提供新策略的潜在价值。

1 PCOS中细胞焦亡的分子机制

1.1 NLRP3炎症小体驱动焦亡

PCOS中NLRP3炎症小体的异常激活是细胞焦亡的关键机制。NLRP3炎症小体由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白质和胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1前体组成，其激活依赖双重信号：第一信号经TLR4/NF-κB信号通路识别高雄激素等病原体相关分子模式，上调NLRP3和IL-1β前体表达；第二信号由三磷酸腺苷、活性氧等损伤相关分子模式触发，引起NLRP3寡聚化，激活Caspase-1[7-9]。活化的Caspase-1促进IL-1β/IL-18成熟，并剪切GSDMD产生GSDMD-N，形成膜孔，导致细胞焦亡[10-12]。

PCOS患者卵巢颗粒细胞中NLRP3显著激活。高雄激素和胰岛素抵抗协同促进TLR4/NF-κB信号通路活化和活性氧积累，增强NLRP3炎症小体活性及IL-1β分泌[13-14]。实验研究显示，高脂饮食的PCOS小鼠卵巢中NLRP3、Caspase-1及血清IL-18水平升高，使用MCC950抑制NLRP3可减轻焦亡、改善代谢和卵泡发育[7]。此外，PCOS卵泡液中三磷酸腺苷水平升高，通过P2X7受体介导钾离子外流，进一步激活NLRP3，形成炎症正反馈[12，15]。

PCOS颗粒细胞中内质网应激标志物GRP78、CHOP通过JNK信号通路促进NLRP3磷酸化；线粒体活性氧氧化修饰NLRP3的LRR结构域，促进其寡聚化[11，16]。

因此，NLRP3炎症小体的激活在PCOS卵巢局部炎症和功能障碍中扮演“启动子”的角色。其不仅直接介导颗粒细胞焦亡，而且通过释放IL-1β等炎症因子，建立影响卵泡发育的持续性炎症微环境。针对NLRP3的干预可能成为打破PCOS炎症恶性循环的关键。

1.2 氧化应激与内质网应激的协同作用

在PCOS中，氧化应激与内质网应激形成协同网络，共同促进细胞焦亡。氧化应激通过脂质过氧化及芬顿反应破坏线粒体与细胞膜结构，并激活核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介导的代偿性抗氧化反应。当氧化损伤超过修复能力时，可触发内质网应激[17-18]。

内质网应激通过IRE1/XBP1和ATF6/CHOP等信号通路，上调GRP78和CHOP表达，促进未折叠蛋白反应[19]。PCOS患者卵巢颗粒细胞中GRP78、CHOP等高表达，且与焦亡标志物如GSDMD-N、Caspase-1呈正相关，提示内质网应激通过激活NLRP3炎症小体加剧焦亡。

高雄激素在其中起重要作用，通过促进铁蛋白降解释放游离铁，加剧脂质过氧化；同时抑制Akt磷酸化，使GSK3β持续活化，促进NLRP3组装[18，20]。内质网应激还可通过ATF4上调TXNIP表达，增强NLRP3功能，形成“氧化应激-内质网应激-炎症”级联放大效应[19]。

使用内质网应激抑制剂可下调NLRP3和Caspase-1表达，改善胰岛素抵抗及卵泡发育[19]。临床研究显示，PCOS患者血清丙二醛和GRP78水平升高，且与高雄激素严重程度相关[17]。

氧化应激与内质网应激的协同作用构成PCOS中细胞应激反应的“放大器”。高雄激素作为核心驱动因素，同时加剧氧化损伤和蛋白质折叠负荷，导致细胞稳态失衡。这种协同网络揭示未来的治疗策略应同时关注抗氧化和缓解内质网应激，而非单一靶点干预可能更有效地减轻颗粒细胞的焦亡和功能障碍。

1.3 YAP信号通路的调控作用

在PCOS的发病机制中，高雄激素通过激活YAP信号通路，可显著增强NF-κB/NLRP3炎症通路的活性，从而促进Caspase-1介导的细胞焦亡过程[21-22]。研究显示，YAP作为Hippo信号通路的关键效应分子，在高雄激素刺激下发生核转位，与转录因子TEAD结合后直接上调炎症因子表达，并促进NLRP3炎症小体的组装与活化，导致活化的Caspase-1增加，进而剪切GSDMD并释放IL-1β等促炎性细胞因子，诱发颗粒细胞焦亡及卵巢炎症[21-24]。使用YAP特异性抑制剂维替泊芬处理后，可显著降低卵巢组织中IL-1β的分泌水平，并改善卵泡发育障碍[22，25]。

YAP信号通路的介入为理解PCOS中代谢紊乱（高雄激素）如何精确调控炎症反应提供新的连接点，因此YAP可能作为一个“信号枢纽”，整合激素信号与炎症小体活化，提示靶向YAP或其上游调控因子，可能比直接抑制下游炎症因子更上游、更精准地干预PCOS的炎症进程，具有重要的转化医学价值。

1.4 铁死亡与焦亡的交互作用

在PCOS的病理生理网络中，高雄激素是驱动铁死亡-焦亡交互作用的核心上游因素，其通过双重途径打破卵巢组织铁稳态：一方面促进铁蛋白轻链磷酸化，加速铁蛋白降解并释放游离铁；另一方面抑制转铁蛋白受体2泛素化，增强细胞对铁的摄取能力，最终导致卵巢颗粒细胞内不稳定铁池异常扩张[26-27]。游离铁通过芬顿反应生成大量羟自由基，引发细胞膜磷脂发生过氧化反应，生成具有细胞毒性的氧化磷脂，是铁死亡启动的标志性分子事件。随着氧化磷脂积累，线粒体结构与功能严重受损，表现为线粒体嵴断裂、膜电位崩溃，进而释放高迁移率组蛋白1、线粒体DNA等损伤相关分子模式[26，28-29]。

上述释放的信号分子构成铁死亡与焦亡交互的关键节点：①氧化磷脂。可直接与NLRP3炎症小体的LRR结构域结合，诱导其构象改变并启动寡聚化，绕过传统的“钾离子外流”信号，直接激活焦亡通路[30-31]。②高迁移率组蛋白1。通过与细胞膜上的晚期糖基化终末产物受体结合，激活下游PI3K/Akt信号通路，进一步促进NLRP3与凋亡相关斑点样蛋白质的结合，加速炎症小体组装[32-34]。③线粒体DNA。作为内源性危险信号，通过cGAS/STING信号通路激活NF-κB，上调IL-1β前体、IL-18前体的转录水平，为焦亡的“第一信号”提供强化作用[35-37]。

最终活化的NLRP3炎症小体激活Caspase-1，后者一方面剪切GSDMD生成GSDMD-N端片段，在细胞膜形成孔道引发焦亡；另一方面促进IL-1β、IL-18成熟释放，加剧卵巢局部慢性炎症，形成“铁死亡-焦亡-炎症”的恶性循环[26，37-38]。

铁死亡与焦亡的交互作用是PCOS病理生理中一个极具特色的“交叉对话”范例。揭示不同类型的程序性细胞死亡并非孤立发生，而是构成一个复杂的网络。在PCOS中，以铁过载和脂质过氧化为特征的压力微环境，为焦亡激活提供丰富的“燃料”和信号。这种交互作用网络的阐明，不仅深化对PCOS卵巢损伤机制的理解，也提示联合靶向铁死亡和焦亡可能是一种更高效的治疗策略，如同时使用铁螯合剂和NLRP3抑制剂，可能产生协同增效的作用。

2 靶向细胞焦亡的治疗策略

细胞焦亡在PCOS发病中起到重要作用，围绕铁代谢失衡、脂质过氧化与抗氧化系统受损的核心机制，已形成从小分子抑制剂、天然活性成分、基因干预、代谢调节药物到纳米递送平台的多层次治疗体系。

2.1 药理干预策略：抑制铁堆积和脂质过氧化

药理手段是靶向细胞焦亡的核心，通过小分子抑制剂直接干预铁代谢和抗氧化系统。铁死亡特异性抑制剂如Ferrostatin-1在PCOS模型中展现出显著效果。实验显示，Ferrostatin-1通过抑制转铁蛋白受体和核受体共激活因子4的表达，减少卵巢组织中的铁积累和降低丙二醛水平，缓解卵巢颗粒细胞的铁死亡和线粒体损伤，从而改善卵巢功能[26]。铁螯合剂如去铁胺可通过阻断不稳定铁池的积累，减轻脂质过氧化反应，在动物模型中减轻PCOS相关的代谢紊乱。同时，抗氧化剂如维生素E、N-乙酰半胱氨酸通过提升谷胱甘肽水平和激活谷胱甘肽过氧化物酶4，有效清除活性氧，抑制卵巢颗粒细胞的焦亡过程，在多项临床试验中已证实能改善卵巢环境和不孕结局[39]。然而，需注意药物剂量依赖的不良反应风险，如Ferrostatin-1在长期应用时的潜在肝肾毒性。

结合临床实际应用情况，目前药理干预存在“疗效差异大”和“不良反应风险”两大问题。如维生素E在部分PCOS患者中可有效改善氧化应激，但在合并严重胰岛素抵抗的患者中效果显著降低，可能与胰岛素抵抗加剧抗氧化系统损伤有关；去铁胺长期使用可能导致铁缺乏性贫血，限制其临床应用。因此，在临床用药中，应根据患者的代谢状态如胰岛素抵抗程度、铁储备水平制订个体化剂量方案，并定期监测肝肾功能、血常规等指标，在保证疗效的同时降低不良反应风险。

2.2 氧化还原通路：Nrf2/GPX4轴的激活

Nrf2激活剂如萝卜硫素能上调血红素加氧酶-1、FTH1和SLC7A11表达，提升细胞抗氧化能力，抑制巢颗粒细胞的脂质过氧化。体内实验显示，Nrf2激活后卵巢颗粒细胞的铁离子水平显著下降，卵泡成熟率提升[40]。

GPX4是防御铁死亡的核心酶。小分子GPX4激动剂在体外卵巢颗粒细胞模型中恢复谷胱甘肽水平，降低细胞膜磷脂过氧化物，提升卵母细胞的活力。临床前数据显示，GPX4激活与Nrf2同步调控可实现双重保护[41]。

2.3 基因靶向与分子治疗：基于差异表达基因的策略

基因水平干预针对PCOS中的特异性差异表达基因，提供精准治疗潜力。生物信息学分析显示，ATF3、SLC2A1和SLC7A11等铁死亡相关基因在PCOS卵巢颗粒细胞中显著上调，与卵细胞质量下降直接相关；针对这些基因的RNA干扰或CRISPR-Cas9编辑在小鼠模型中已实现卵巢颗粒细胞焦亡的抑制，如下调SLC2A6表达可减少多不饱和脂肪酸积累，并改善卵泡发育[42]。同时，利用纳米载体过表达保护性基因如GPX4在卵巢组织递送系统处于早期研究阶段，初试结果显示可缓解铁死亡诱导的炎症反应。分子网络预测显示，靶向枢纽基因如TP53可能具有广谱效果，但需解决靶向特异性和脱靶风险[43]。这一策略的优势在于个体化医疗潜力，基于患者基因谱定制方案，但转化应用仍需大规模临床试验验证安全性。

2.4 天然化合物与复合疗法

多不饱和脂肪酸通过激活Hippo/YAP信号通路提升卵巢颗粒细胞对铁死亡的敏感性，适量补充可逆转卵泡凋亡，并改善代谢表型[39]。姜黄素、槲皮素等多酚类天然产物能抑制ACSL4表达，减轻脂质过氧化；在PCOS小鼠模型中显示出改善胰岛素抵抗和卵巢结构的双重效应[41]。金属纳米颗粒如AgNP联合齐留通通过协同抑制铁死亡和炎症通路，显著降低卵巢组织的活性氧水平和促炎性细胞因子表达水平，为多靶点治疗提供新思路[44]。见表1。

表1 各类靶向细胞焦亡治疗策略的比较与总结

策略类型代表方法/药物研究阶段潜在优势主要挑战/局限药理干预Ferrostatin-1、去铁胺、维生素E动物模型/部分临床作用直接、机制相对明确脱靶效应、长期安全性未知氧化还原调控Nrf2/GPX4激活剂主要为细胞/动物实验生理性调控、整体获益组织特异性、最佳干预时机不明基因治疗RNA干扰、CRISPR-Cas9早期动物/概念验证高度精准、个体化潜力递送系统、安全性、伦理问题天然化合物/复合疗法姜黄素、槲皮素、ω-3多不饱和脂肪酸动物模型/小规模临床多靶点、安全性较高效力有限、成分复杂、标准化难

3 小结与展望

本文系统综述细胞焦亡在PCOS发病机制中的重要作用。大量证据表明，由高雄激素、胰岛素抵抗及代谢异常等因素触发的细胞焦亡，是导致卵巢颗粒细胞功能障碍、卵泡发育停滞及慢性低度炎症状态的核心环节。靶向该通路的不同层面在临床前研究中展现出巨大的治疗潜力，为PCOS的精准抗感染治疗提供新范式。

尽管研究取得进展，但该领域的研究仍处于起步阶段，仍有许多问题需要解决：①细胞焦亡在PCOS不同亚型中的激活模式是否存在差异；②除颗粒细胞外，卵母细胞、卵泡膜细胞等能否发生细胞焦亡；③非经典细胞焦亡通路及其他GSDM成员在PCOS中的作用尚不明确；④目前多数治疗策略基于动物模型，亟须设计严谨的临床研究验证NLRP3抑制剂等药物在PCOS患者中的效果和安全性。

细胞焦亡不仅是PCOS炎症的放大器，而且是连接代谢紊乱与卵巢功能障碍的关键节点。未来研究应聚焦以下方向：①深入探索细胞焦亡的PCOS特异性调控网络。目前研究多集中于NLRP3，未来需利用单细胞测序、空间转录组等技术，进一步阐明其他炎症小体如AIM2、NLRC4及非经典焦亡通路在PCOS不同细胞类型中的特异性作用，重点解析高雄激素如何精确调控GSDMD及其他GSDM家族成员的表达与活化。②加强转化医学研究，推动特异性抑制剂的临床评估。鉴于MCC950、双硫仑等化合物在动物模型中的显著效果，未来研究的优先方向是设计严谨的临床前毒理学和药代动力学研究，特别关注其卵巢靶向性和生殖安全性。探索利用纳米载体等技术实现药物在卵巢组织的特异性富集，是提高效果、降低全身不良反应的关键策略。③挖掘临床可用的生物标志物。寻找能实时、无创反映体内细胞焦亡活性的生物标志物至关重要。未来研究应重点评估外周血中GSDMD-N片段、IL-18/IL-1β前体比例或焦亡细胞释放的特异性内容物如高迁移率组蛋白B1、氧化磷脂等，探讨其作为PCOS炎症亚型分型、疾病活动度监测及效果评估标志物的可行性。④构建靶向焦亡的综合治疗新体系。细胞焦亡抑制剂并非要取代现有治疗，而是与之形成协同。未来需探索其与二甲双胍、口服避孕药或生活方式干预联合应用的协同效应，明确最佳干预时机如青春期早期干预以预防疾病进展和适用群体如以重度炎症和排卵障碍为主的患者，从而制订多层次、个体化的PCOS治疗新方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on molecular mechanisms of pyroptosis in polycystic ovary syndrome and potential therapeutic targets

LIU Sicong1 KUANG Hongying2

1.Graduate School, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040, China; 2.the Second Department of Gynecology, the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province, Harbin 150040, China

[Abstract] Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine and metabolic disorders among women of reproductive age, its pathophysiological mechanisms are complex, involving multiple factors such as insulin resistance, hyperandrogenism, and chronic low-grade inflammation. In recent years, pyroptosis as a novel form of programmed cell death, has garnered significant attention due to its potent pro-inflammatory properties. Pyroptosis is closely associated with ovarian dysfunction, insulin resistance, and chronic inflammation in PCOS. This article reviews molecular mechanisms of pyroptosis in PCOS, including NLRP3 inflammasome activation, oxidative stress, YAP signaling pathway, and ferroptosis, and explores potential therapeutic targets to provide theoretical basis for precise treatment of PCOS.

[Key words] Polycysti covary syndrome; Pyroptosis; NLRP3 inflammasome; Molecular mechanism; Therapeutic target

[中图分类号] R711.75

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）03（b）-0178-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25091682

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82174422、82374509）；黑龙江省自然科学基金项目（LH2023H062）；龙江科技英才春雁支持计划项目（2022CYCX0026）。

[作者简介]

刘思聪（1999-），女，黑龙江中医药大学研究生院2023级中医妇科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治月经病、不孕症、妇科杂病。

[通讯作者] 匡洪影（1981-），女，博士，教授，主任医师；研究方向：中医药防治月经病、不孕症、妇科杂病。

（收稿日期：2025-09-22）

（修回日期：2025-10-26）