DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25081348
中图分类号:R589
孙玥, 樊勇
| 【作者机构】 | 新疆医科大学第一附属医院内分泌科 |
| 【分 类 号】 | R589 |
| 【基 金】 | 省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室开放课题资助项目(SKL-HIDCA-2023-19)。 |
代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病、骨质疏松症发病率持续上升,成为全球公共健康问题。骨骼肌除运动功能外,还具有内分泌作用,可分泌多种肌源性激素调节能量稳态。其中,鸢尾素可促进白色脂肪棕色化、增强产热、改善胰岛素敏感性,并通过多条信号通路调节骨代谢及炎症反应,在肥胖、糖尿病、骨质疏松症及甲状腺疾病等中发挥重要作用。鸢尾素水平与体成分、血糖、血脂及骨密度等代谢指标相关,具有潜在干预价值[1-3]。然而,鸢尾素受体及信号机制尚不完全明确,检测方法缺乏标准化,不同群体差异显著,可限制临床应用。本文综述鸢尾素在多种代谢性疾病中的研究进展,探讨其作用机制与临床前景,为后续基础与临床研究提供参考。
鸢尾素是一种由骨骼肌分泌的激素样多肽,最早于2012年由Harvard大学Spiegelman团队发现[4]。运动或寒冷刺激可上调骨骼肌中转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(peroxlsome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α,PGC-1α)表达,进而促进FNDC5的转录,并在蛋白酶剪切后释放出生物活性鸢尾素(约12 kD),进入循环系统发挥远程代谢调节作用[5]。
除骨骼肌(约占72%)外,鸢尾素还可由胰岛和白色脂肪组织分泌[6]。研究显示,鸢尾素在物种间分布广泛,动物体内见于肝、心、肾、脑等组织,人体内则分布于脑脊液、小脑、甲状腺、卵巢等多种部位,提示其具有系统性生理功能[7-8]。鸢尾素主要通过αV/β5整合素受体相互作用,介导生物学效应,参与能量代谢、脂肪组织重塑、骨骼稳态、神经保护及抗炎等过程,并在抗肥胖、改善胰岛素抵抗、预防骨质疏松症等方面具有潜在临床价值[9]。
根据《2025年世界肥胖地图》[10]预测,全球成人超重与肥胖人数于2030年将超30亿,肥胖已成为2型糖尿病及心血管疾病的重要危险因素,也是能量代谢紊乱的核心表现。鸢尾素作为调节脂肪代谢的新型肌源因子,不仅由骨骼肌分泌,而且白色脂肪组织贡献其约30%的循环水平[11]。鸢尾素与体质量指数和体质量呈正相关,提示可能通过代偿性机制参与抗脂肪堆积及改善胰岛素敏感性[12]。
在啮齿类动物中,鸢尾素主要由骨骼肌和皮下脂肪组织分泌,后者的分泌水平高于内脏脂肪组织。运动或寒冷刺激可促使其分泌增加,经血液循环调节脂肪代谢与能量稳态。鸢尾素可上调解偶联蛋白1表达,促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化,增强产热和能量消耗,从而抑制脂肪积聚[13]。
此外,鸢尾素还通过改善脂肪组织免疫微环境发挥抗肥胖作用。鸢尾素干预可减少促炎性细胞因子的释放,减轻脂肪组织的炎症反应[14]。同时可抑制脂肪细胞前体间充质干细胞的分化,抑制脂肪生成[15]。综上所述,动物实验表明鸢尾素在促进产热、改善炎症及抑制脂肪生成等方面具有多重作用,为其作为抗肥胖治疗靶点提供坚实的理论基础。
在人类脂肪组织中,鸢尾素可促进白色脂肪向棕色脂肪转化,并通过调控能量代谢相关信号通路改善脂质稳态[1,16]。鸢尾素作用机制包括上调解偶联蛋白1、PRDM16等产热基因表达,增强脂肪甘油三酯脂肪酶活性、抑制脂肪酸合酶合成,并通过Wnt信号抑制过氧化物酶体增殖物激活受体、CCAAT增强子结合蛋白α等转录因子活化,从而减少脂质沉积,并阻断脂肪细胞分化[17]。
在临床研究中,鸢尾素血清水平与体质量指数、体脂率及腰臀比呈正相关,提示其可能作为肥胖早期的内源性保护因子[18]。减重干预中,基线鸢尾素水平较高者在体成分及代谢指标改善方面更显著,提示鸢尾素可通过促进产热、抑制脂肪积累等途径对抗肥胖[19]。综上所述,鸢尾素在肥胖防治中发挥“代谢守护者”的作用。
从临床转化角度看,鸢尾素作为运动诱导分泌的肌源性激素,可增强产热和能量消耗以调节体质量,为肥胖防治提供新思路。未来开发鸢尾素受体激动剂、稳定类似物或基因表达调控策略,可能拓展其在临床中的治疗应用。
2025年国际糖尿病联盟数据显示,全球糖尿病患者已达5.89亿,预计2050年将攀升至8.53亿[20]。中国是糖尿病患病率最高的国家,其日益严峻的流行态势使其成为重大公共卫生挑战,其中2型糖尿病占绝大多数。由骨骼肌分泌的运动激素鸢尾素,在2型糖尿病中可通过多通路调节葡萄糖代谢。
外源性鸢尾素在糖代谢调控中具有显著作用,其核心机制是通过激活AMPK信号通路改善胰岛素敏感性,并促进葡萄糖摄取[21]。作为能量感受器,AMPK被激活后可调节糖脂代谢,鸢尾素不仅上调AMPK磷酸化,还促进葡萄糖转运蛋白4向质膜易位,增强细胞对葡萄糖的利用[2]。同时,AMPK激活反过来可促进PGC-1α及其下游FNDC5的表达,形成正反馈环路以维持代谢稳态。
此外,鸢尾素通过改善线粒体功能与缓解氧化应激进一步优化能量代谢,为其在糖尿病及相关代谢紊乱中的干预提供理论依据[4]。综上所述,鸢尾素兼具能量感知与代谢整合功能,可在多层面实现糖代谢的自我强化调控。其作为代谢激素,未来可与AMPK激动剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等联合应用,为2型糖尿病的治疗提供新策略。
动物实验显示,鸢尾素在胰岛素抵抗状态下可通过Akt/Bcl-2信号通路降低胰岛素抵抗、减轻脂毒性损伤,并保护β细胞凋亡,从而维持其分泌功能,表现出典型的“肌源性生存因子”特征[2]。这一机制为机体应对代谢应激的代偿性反应,为糖尿病早期干预提供潜在靶点。在群体研究中,鸢尾素水平与β细胞功能呈正相关,且在校正体质量指数及脂代谢后差异有统计学意义,提示其在维持胰岛功能中具有积极作用[22]。然而,口服葡萄糖耐量试验未发现其对急性血糖或胰岛素波动的明显响应,显示其在急性代谢应激下反应性有限[23]。
此外,鸢尾素可通过鸢尾素/p38 MAPK/PGC-1α/Betatrophin信号轴,参与β细胞增殖及功能修复过程,进而在糖尿病早期提供内源性保护。这为未来利用鸢尾素调控胰岛功能、延缓糖尿病进展提供新的理论基础与干预方向。
随着对鸢尾素代谢调节作用的深入研究,其与糖代谢指标的关系逐渐受到重视。鸢尾素水平与空腹血糖、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗指数呈负相关[24]。其升高可能反映肌肉或脂肪组织对胰岛素抵抗的代偿性“鸢尾素抵抗”,类似高胰岛素血症的适应性反应。
在肝脏中,鸢尾素可经PI3K/Akt/GSK3信号通路促进糖原合成、抑制糖异生,并通过LKB1/AMPK/ACC信号通路减轻代谢负荷[25];同时上调解偶联蛋白2表达、降低活性氧水平、缓解内质网应激[26]。在骨骼肌中,鸢尾素能激活MAPK信号并促进葡萄糖转运蛋白4转运,提高葡萄糖摄取和线粒体功能,从而改善外周胰岛素敏感性[3]。
综上所述,鸢尾素通过整合肝脏与骨骼肌的糖代谢通路,在维持胰岛素敏感性和代谢稳态中发挥核心作用。其血清水平在糖尿病早期具有潜在预测与干预价值,未来多中心纵向研究有望阐明其动态变化及在糖尿病精准治疗中的转化潜力。
近年来,以骨矿物质稳态紊乱为特征的骨代谢疾病发病率不断攀升,其中以骨质疏松症最常见,且常与肌少症伴发[3]。随着“肌骨相互作用”理论的深入,骨骼与肌肉被视为一个功能整体,通过力学作用及分泌因子相互调控骨代谢。作为运动诱导的肌源性因子,鸢尾素在能量代谢、脂肪棕色化及骨重塑中具有重要作用,其在骨代谢疾病中的功能与干预潜力已成为研究热点[2]。
骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的代谢性骨病,显著增高骨折风险,已成为全球公共健康挑战[27]。鸢尾素在骨代谢中兼具促成骨与抑制骨吸收的双重作用。其可通过p38 MAPK、ERK、Wnt/β-catenin、AMPK及BMP/Smad等信号通路促进成骨细胞分化与矿化,并上调Runx2、骨钙素等成骨相关基因表达[3];同时调节骨保护素-NF-κB受体活化因子配体平衡,以及Akt/NFATc1、NF-κB信号,抑制破骨细胞形成与活性,从而减少骨吸收[28]。
动物实验显示,鸢尾素可改善骨量与强度、逆转骨丢失,并促进骨折愈合,流行病学研究证实其水平与骨密度呈正相关、与骨质疏松症风险呈负相关[2]。作为运动诱导分子,鸢尾素被视为维持肌骨健康和防治骨质疏松症的重要靶点,尤其对活动受限老年群体可能具有“运动模拟”效应。综上所述,鸢尾素在骨质疏松症防治中展现出多维调控潜力,未来需更多临床研究验证其作为新型代谢性骨病干预靶点的可行性。
肌少症是一种以骨骼肌质量和功能下降为特征的进行性疾病,目前缺乏有效的早期分子标志物[29]。鸢尾素由骨骼肌在运动或寒冷刺激下分泌,是维持肌肉稳态的重要肌源激素,其水平与肌肉质量密切相关,在肌少症患者中普遍降低[30]。
鸢尾素可促进成肌细胞增殖和分化、抑制凋亡,并通过激活IL-6/STAT3信号上调Myomaker与小窝蛋白-3表达,增强成肌能力;同时调节Mst1/2-Yap轴维持肌肉再生[31]。在能量代谢方面,鸢尾素可增加活性氧生成、激活AMPK/PGC-1α信号通路,提高线粒体功能和有氧代谢,从而延缓肌肉衰老[32]。
在“骨-肌-脂”代谢网络中,鸢尾素作为关键调节因子协调多组织代谢,对“肌骨共病”状态具有潜在干预价值。其通过改善肌肉功能、调节能量代谢,有望成为肌少症及相关代谢性疾病防治的新靶点。
多囊卵巢综合征是育龄女性常见的内分泌代谢疾病,除高雄激素血症、排卵障碍等典型特征外,还伴有肥胖与胰岛素抵抗。鸢尾素可参与多囊卵巢综合征的发生和发展。临床研究显示,多囊卵巢综合征患者鸢尾素血清水平显著升高,为胰岛素抵抗的代偿反应;动物实验显示,鸢尾素可激活PI3K/Akt信号并抑制MAPK/ERK信号通路,改善卵巢胰岛素抵抗和功能障碍[32]。
卵巢颗粒细胞在卵泡发育与性激素合成中起重要作用,其凋亡与多囊卵巢综合征密切相关。多囊卵巢综合征小鼠中卵巢颗粒细胞的鸢尾素前体蛋白FNDC5表达下调,而上游PGC1-α未见显著变化,提示鸢尾素生成途径受损可能导致卵巢代谢异常[33]。体外研究显示,鸢尾素可促进卵巢颗粒细胞合成雌二醇,效果优于单用胰岛素,并可通过改善胰岛素抵抗间接抑制雄激素合成,从而改善卵泡发育障碍与高雄激素血症[34]。
现有证据提示,鸢尾素可能通过调节卵巢细胞功能、胰岛素信号和激素平衡,成为多囊卵巢综合征干预的新靶点。但目前研究多基于动物和体外模型,缺乏大样本量、前瞻性的临床研究。未来需针对不同多囊卵巢综合征表型,系统评估鸢尾素水平变化及其与胰岛素、性激素的相互作用机制。
甲状腺激素与鸢尾素在能量代谢调控中相互影响。两者均能上调解偶联蛋白1表达,促进白色脂肪棕色化,从而增强产热与能量消耗,提示其在脂肪代谢中具有协同效应[35]。在动物研究中,鸢尾素可通过中枢调节下丘脑-垂体-甲状腺轴,影响促甲状腺激素,促甲状腺激素释放激素及游离甲状腺激素水平,兼具外周代谢与中枢调控功能[36]。在甲状腺功能减退状态下,PGC-1α与FNDC5表达及血清鸢尾素水平下降,但早期可能短暂升高,治疗恢复后可回升,反映其在代谢适应与能量平衡中的动态调节作用[37]。此外,在自身免疫性甲状腺炎中,局部炎症可能促进FNDC5释放并升高鸢尾素水平,而鸢尾素具有抑制白介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的潜能,提示其在免疫-代谢调控中的双向作用[36]。
综上所述,鸢尾素是连接能量代谢与甲状腺功能的关键因子,有望成为评估甲状腺疾病及其治疗反应的辅助标志物。鸢尾素在甲状腺功能减退症中促进产热与脂肪棕色化的能力,以及在自身免疫性甲状腺炎中的抗炎潜力,分别提供代谢与免疫干预的新思路。尽管目前尚无直接靶向药物,鸢尾素仍展现出作为新型内分泌治疗靶点的良好前景。
鸢尾素在代谢性疾病早期即出现动态变化,具备风险预测、分层管理及干预指导的潜力。外源性鸢尾素可改善糖脂代谢、促进脂肪棕色化,并增强肌骨功能,提示其具有临床转化价值。然而,受体及信号通路尚未完全阐明,作用机制和组织特异性缺乏系统研究,限制靶向药物的开发。同时,临床证据多基于小样本量或横断面研究,检测方法的敏感性与一致性不足,个体差异和“鸢尾素抵抗”等现象可增加应用难度。
未来研究应聚焦3个方向:①系统解析鸢尾素在不同组织中的信号机制与代谢通路,明确其组织特异性作用模式;②建立标准化检测体系,提高结果的准确性与可比性;③开展多中心、前瞻性临床研究,明确其剂量、安全性及干预时机。通过基础与临床研究的融合,鸢尾素有望从实验发现转化为代谢性疾病早期诊断及治疗的新型靶点,为精准代谢干预提供新的理论与实践支撑。
鸢尾素是一种由骨骼肌分泌的激素样多肽,参与胰岛素敏感性、脂质代谢、脂肪棕色化及骨骼和肌肉功能调控,在2型糖尿病、肥胖、代谢综合征及骨质疏松症等疾病中具有重要作用。尽管其部分作用机制已被揭示,但受体、关键信号通路及组织特异性功能仍不明确。临床研究尚不足,缺乏大样本量、长期随访的高质量证据,限制其在诊断与干预中的应用。未来应聚焦作用靶点与信号通路研究,建立标准化检测体系,并开发高稳定性受体激动剂或类似物,推动其在代谢性疾病中的临床转化。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Research progress on irisin in metabolic diseases
孙玥(1999.8-),女,新疆医科大学第一临床医学院2023级内科学专业在读硕士研究生,主要从事内分泌与代谢病学研究工作。
[通讯作者] 樊勇(1970.11-),女,博士,主任医师,硕士生导师,主要从事内分泌相关疾病的研究工作。
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