DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25100871
中图分类号:R587.1
杨昊运, 刘昊天, 邵珠玉, 郭秀花
| 【作者机构】 | 首都医科大学公共卫生学院; 北京大学人民医院青岛医院 |
| 【分 类 号】 | R587.1 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目(82373683) 首都卫生发展科研专项项目(首发2024-1G-4261)。 |
糖尿病作为全球高发的慢性代谢性疾病,其危害在于并发症,如心血管疾病、视网膜病变、糖尿病足、肾病等,因此早期用药对并发症控制至关重要,主要包括口服和注射药物。口服包括降糖药物和胰岛素促泌剂,如二甲双胍、格列喹酮、磺脲类药物等。注射包括胰岛素注射笔或胰岛素泵。
单一用药集中在口服和注射药物。口服药物主要涉及二甲双胍、格列喹酮、磺脲类药物等。联合用药则更加复杂和多样化,目的是提高血糖控制效果,减少不良反应的发生[1]。常见的二甲双胍联合用药包括二甲双胍和磺脲类药物联合应用,二甲双胍联合胰岛素促泌剂和二甲双胍联合胰岛素增敏剂等。目前二甲双胍依然是2型糖尿病的一线治疗方案,因此一直保留在2型糖尿病的治疗方案中。同时,《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[2]也强调了联合治疗的重要性。
本研究通过公开数据库2型糖尿病患者数据揭示真实世界中二甲双胍及二甲双胍联合药物治疗2型糖尿病的效果,为糖尿病患者的诊断和治疗提供科学依据。
数据来自公开数据库UK Biobank中2006—2015年有2型糖尿病且进行药物治疗的患者疗效数据。
纳入标准:①2型糖尿病;②接受二甲双胍或二甲双胍联合其他药物治疗;③具有血糖控制情况与糖化血红蛋白实验室检查数据。
排除标准:无基线数据。
为探索不同用药方式的疗效,以血糖控制情况、糖化血红蛋白作为药物使用的疗效指标。
主要疗效指标为糖化血红蛋白和血糖控制情况,血糖控制情况以糖化血红蛋白检查结果分类,糖化血红蛋白正常控制的标准为<7%。7%~8%为血糖控制比较理想;>8%为血糖控制一般;>9%为血糖控制不达标。
因暴露因素分配不受人为控制,暴露组和非暴露组很难做到组间均衡可比,因此采用倾向性评分匹配调整混杂因素,使组间均衡可比[3]。
为进一步探索各类药物使用方式在不同人群中的疗效,根据人口学基本特征中年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)划分亚组对糖化血红蛋白进行分析,亚组分为年龄 ≥65岁、年龄<65岁,男性、女性,BMI ≥24 kg/m2、BMI<24 kg/m2、BMI ≥30 kg/m2、BMI<30kg/m2。
采用SAS 9.4、R统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差
表示,比较采用t检验;计数资料采用例数和百分率[例(%)]表示,比较采用χ2检验。所有缺失数据不进行填补。以P<0.05为差异有统计学意义。
基于公开数据库UK Biobank中糖尿病患者数据获取共375 553例使用药物的患者数据,依据纳入及排除标准筛选后有二甲双胍组7 500例,促胰岛素分泌剂946例,胰岛素分泌剂259例,二甲双胍联合促胰岛素分泌组3 191例,二甲双胍联合胰岛素增敏剂组746例。见表1。
表1 人口学特征
注 BMI:体质量指数。
项目二甲双胍促胰岛素分泌剂胰岛素增敏剂二甲双胍联合促胰岛素分泌剂二甲双胍联合胰岛素增敏剂(7 500例)(946例)(229例)(3 193例)(746例)性别[例(%)]男4 580(61.07)646(68.29)146(63.76)2 178(68.21)463(62.06)女2 920(38.93)300(31.71)83(36.24)1 015(31.79)283(37.94)年龄(岁,xˉ±s)59.05±7.3061.01±6.7960.60±6.7659.92±6.7659.78±6.76 BMI(kg/m2,xˉ±s)31.79±5.7930.41±5.5933.87±6.2631.53±5.6034.41±6.27
单用药物组3种用药方式中二甲双胍组占比最大(86.46%)。可见单用二甲双胍仍然为治疗2型糖尿病的主要用药方式,整体使用人数远大于其余两种治疗方式。联合用药组两种用药方式中二甲双胍联合促胰岛素分泌剂占比最大(81.06%)。可见在联合用药中,二甲双胍联合促胰岛素分泌剂组仍然为治疗2型糖尿病的主要用药方式。见图1。
图1 各类药物使用人数及组别占比
2.3.1 倾向性评分匹配 将单用二甲双胍依次与促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂进行倾向性评分匹配,使用R语言的MatchIt包进行匹配,匹配方法采用最优匹配,未设定卡钳值,匹配比例为1∶1,引入“性别”“年龄”“BMI”等协变量。经匹配,各协变量在组间的分布达到均衡(P>0.05)。见表2、图2,表3、图3。
图2 二甲双胍组与促胰岛素分泌剂组倾向性评分匹配前后协变量分布对比
图3 二甲双胍组与胰岛素增敏剂组倾向性评分匹配前后协变量分布对比图
表2 二甲双胍组与促胰岛素分泌剂组倾向性评分匹配前后患者一般情况比较
注 BMI:体质量指数。
倾向性评分匹配前倾向性评分匹配后项目二甲双胍促胰岛素分泌剂二甲双胍促胰岛素分泌剂(7 500例)(946例)χ2/t值P值(935例)(935例)χ2/t值P值性别[例(%)]18.57<0.0010.090.765男4 580(61.07)646(68.29)645(68.98)639(68.34)女2 920(38.93)300(31.71)290(31.02)296(31.66)年龄(岁,xˉ±s)59.05±7.3061.01±6.797.84 <0.00160.92±6.5261.00±6.800.240.808 BMI(kg/m2,xˉ±s)31.79±5.7930.41±5.596.88<0.00130.46±5.1730.41±5.590.220.828吸烟[例(%)]1.060.303<0.011.000是536(7.15)59(6.24)58(6.20)58(6.20)否6 964(92.85)887(93.76)877(93.80)877(93.80)饮酒[例(%)]31.82<0.0010.070.786是1 595(21.27)127(13.42)123(13.16)127(13.58)否5 905(78.73)819(86.58)812(86.84)808(86.42)诊断为糖尿病的1年内开始注射胰岛素[例(%)]0.260.6100.090.765是163(2.17)23(2.43)24(2.57)22(2.35)否7 337(97.83)923(97.57)911(97.43)913(97.65)
表3 二甲双胍组与胰岛素增敏剂组倾向性评分匹配前后患者一般情况比较
注 BMI:体质量指数。
倾向性评分匹配前倾向性评分匹配后项目二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂(7 500例)(229例)χ2/t值P值(227例)(227例)χ2/t值P值性别[例(%)]0.680.4110.240.626男4 580(61.07)146(63.76)141(62.11)146(64.32)女2 920(38.93)83(36.24)86(37.89)81(35.68)年龄(岁,xˉ±s)59.05±7.3060.60±6.763.17 0.00160.99±6.5960.69±6.710.480.631 BMI(kg/m2,xˉ±s)31.79±5.7933.87±6.265.32<0.00133.55±6.4833.87±6.260.530.594吸烟[例(%)]0.360.5490.160.686是536(7.15)14(6.11)12(5.29)14(6.17)否6 964(92.85)215(93.89)215(94.71)213(93.83)饮酒[例(%)]4.780.0290.900.342是1 595(21.27)35(15.28)28(12.33)35(15.42)否5 905(78.73)194(84.72)199(87.67)192(84.58)诊断为糖尿病的1年内开始注射胰岛素[例(%)]0.790.3750.200.653是163(2.17)3(1.31)2(0.88)3(1.32)否7 337(97.83)226(98.69)225(99.12)224(98.68)
2.3.2 单用药物疗效比较 倾向性评分匹配后,对于主要疗效指标糖化血红蛋白,单用二甲双胍与单用促胰岛素分泌剂比较,差异有统计学意义(P<0.001),组间差值为-0.38,95%CI:-0.482 1~-0.274 0,单用二甲双胍显著优于单用促胰岛素分泌剂;单用二甲双胍与单用胰岛素增敏剂比较,差异无统计学意义(P>0.05),组间差值为-0.19,95%CI:-0.386 7~0.017 0,单用二甲双胍显著低于单用胰岛素增敏剂。
对于血糖控制水平,单用二甲双胍与单用促胰岛素分泌剂比较,差异有统计学意义(P<0.001),单用二甲双胍血糖正常及控制理想的比例显著高于单用促胰岛素分泌剂血糖(P<0.001),单用二甲双胍血糖正常+比较理想+控制一般的比例显著高于单用促胰岛素分泌剂(P<0.001),因进行了3次重复比较,使用Bonferroni法对显著水平进行校正,将血糖控制水平两分类比较的显著性水平设定为0.016 7;单用二甲双胍组与单用胰岛素增敏剂组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 单用药物的疗效比较
项目二甲双胍(935)促胰岛素分泌剂(935)χ2/t值P值二甲双胍(227)胰岛素增敏剂(227)χ2/t值P值糖化血红蛋白(%,xˉ±s)6.68±1.057.06±1.247.13<0.0016.80±1.066.99±1.181.800.072血糖控制情况[例(%)]7.60<0.0011.580.114正常689(73.69)538(57.54)155(68.28)139(61.23)比较理想163(17.43)230(24.60)48(21.15)57(25.11)控制一般46(4.92)93(9.95)15(6.61)20(8.81)控制不达标37(3.96)74(7.91)9(3.96)11(4.85)血糖控制情况[例(%)]54.04<0.0012.470.116正常689(73.69)538(57.54)155(68.28)139(61.23)不正常246(26.31)397(42.46)72(31.72)88(38.77)血糖控制情况[例(%)]32.58<0.0011.010.314正常及比较理想852(91.12)768(82.14)203(89.43)196(86.34)控制一般及以下83(8.88)167(17.86)24(10.57)31(13.66)血糖控制情况[例(%)]13.110.0030.210.647正常+比较理想+控制一般 898(96.04)861(92.09)218(96.04)216(95.15)控制不达标37(3.96)74(7.91)9(3.96)11(4.85)
2.3.3 亚组分析 对匹配后数据进行亚组分析,单用二甲双胍与促胰岛素分泌剂比较,所有亚组糖化血红蛋白组间比较,除BMI<24组外,其余亚组组间比较差异均有统计学意义(P<0.001)。年龄 ≥65岁组(P<0.001)组间差值为-0.29,95%CI:-0.436 7~-0.136 2;年龄<65岁组(P<0.000 1)组间差值为-0.44,95%CI:-0.579 1~-0.298 7);男性组(P<0.000 1)组间差值为-0.40,95%CI:-0.528 5~0.272 9);女性组(P<0.001)组间差值为-0.33,95%CI:-0.506 7~0.148 7);BMI ≥24组(P<0.000 1)组间差值为-0.38,95%CI:0.489 0~0.274 7); BMI ≥30组P<0.000 1)组间差值为-0.41,95%CI:-0.563 2~0.255 8);BMI<30组(P<0.000 1)组间差值为-0.35,95%CI:-0.486 7~0.205 0)。以上亚组中,二甲双胍均组显著低于促胰岛素分泌剂组。
二甲双胍与胰岛素增敏剂比较,年龄<65岁组与男性组组间差异有统计学意义(P<0.001),年龄<65岁组(P<0.05)组间差值为-0.30,95%CI:-0.566 7~-0.030 6);男性组(P<0.05)组间差值为-0.29,95%CI:-0.547 4~-0.040 9)。两亚组中,二甲双胍组显著低于胰岛素增敏剂组。见表5。
表5 各亚组中二甲双胍与其他药物对糖化血红蛋白的疗效比较![]()
注 BMI:体质量指数。
亚组二甲双胍(935例)促胰岛素分泌剂(935例)t值P值二甲双胍(227例)胰岛素增敏剂(227例)t值P值年龄(岁)≥656.68±0.866.97±1.133.740.0026.92±1.146.91±0.930.040.969<656.68±1.147.12±1.306.14<0.0016.74±1.017.04±1.302.190.029性别男6.66±1.027.06±1.306.15<0.0016.76±1.027.05±1.152.290.023女6.73±1.107.06±1.103.600.0046.87±1.126.88±1.230.050.960 BMI(kg/m2)≥246.69±1.047.07±1.226.99<0.0016.81±1.076.98±1.191.570.118<246.60±1.126.96±1.411.680.0946.50±0.807.46±0.712.180.052≥306.76±1.047.17±1.265.23<0.0016.85±1.137.02±1.261.240.215<306.62±1.056.96±1.214.82<0.0016.71±0.916.91±0.881.280.202
2.4.1 倾向性评分匹配 将二甲双胍联合促胰岛素分泌剂与二甲双胍联合胰岛素增敏剂进行倾向性评分匹配,使用R语言的MatchIt包进行匹配,匹配方法采用最优匹配(Optimal),未设定卡钳值,匹配比例为1:1,引入“性别”“年龄”“BMI”等协变量,见表6、图4。匹配后各协变量在组间的分布达到均衡(P>0.05)。
图4 二甲双胍组与胰岛素增敏剂组倾向性评分匹配前后协变量分布对比图
表6 二甲双胍联合用药倾向性评分匹配前后患者一般情况比较
注 BMI:体质量指数。
倾向性评分匹配前倾向性评分匹配后项目二甲双胍联合促胰岛素二甲双胍联合胰岛素二甲双胍联合促胰岛素二甲双胍联合胰岛素分泌剂(3 193例)增敏剂(746)χ2/t值P值分泌剂(740例)增敏剂(740例)χ2/t值P值性别[例(%)]10.340.0010.410.522男2 178(68.21)463(62.06)446(60.27)458(61.89)女1 015(31.79)283(37.94)294(39.73)282(38.11)年龄(岁,xˉ±s)59.92±6.7659.78±6.760.490.62459.86±6.4959.81±6.780.160.875 BMI(kg/m2,xˉ±s)31.53±5.6034.41±6.2712.31<0.00134.35±6.1934.41±6.270.180.853吸烟[例(%)]0.680.4090.180.673是233(7.30)48(6.43)50(6.76)46(6.22)否2 960(92.70)698(93.57)690(93.24)694(93.78)饮酒[例(%)]1.790.1811.550.213是571(17.88)118(15.82)101(13.65)118(15.95)否2 622(82.12)628(84.18)639(86.35)622(84.05)诊断为糖尿病的1年内开始注射0.270.6050.820.364胰岛素[例(%)]是65(2.04)13(1.74)18(2.43)13(1.76)否3128(97.96)733(98.26)722(97.57)727(98.24)
2.4.2 联合用药疗效比较结果 组间比较显示,对于主要疗效指标糖化血红蛋白,二甲双胍联合促胰岛素分泌剂与二甲双胍联合胰岛素增敏剂比较,差异有统计学意义(P<0.001),组间差值为0.35,95%CI:0.224 9~0.465 4,二甲双胍联合胰岛素增敏剂显著优于二甲双胍联合促胰岛素分泌剂。
对于血糖控制水平,二甲双胍联合促胰岛素分泌剂与二甲双胍联合胰岛素增敏剂比较,差异有统计学意义(P<0.001),二甲双胍联合胰岛素增敏剂正常及控制理想的比例显著高于二甲双胍联合促胰岛素分泌剂(P<0.001),二甲双胍联合胰岛素增敏剂组正常+比较理想+控制一般的比例显著高于二甲双胍联合促胰岛素分泌剂组(P<0.001),因进行了3次重复比较,使用Bonferroni法对显著水平进行校正,将血糖控制水平两分类比较的显著性水平设定为0.016 7。见表7。
表7 二甲双胍联合促胰岛素分泌剂与二甲双胍联合胰岛素增敏剂疗效比较
项目二甲双胍联合促胰岛素分泌剂(740例)二甲双胍联合胰岛素增敏剂(740例)t/χ2值P值糖化血红蛋白(%,xˉ±s)7.41±1.277.00±1.036.79<0.001血糖控制情况[例(%)]6.43<0.001正常325(43.92)432(58.38)比较理想229(30.95)210(28.38)控制一般107(14.46)62(8.38)控制不达标79(10.68)36(4.86)血糖控制情况[例(%)]30.96<0.001正常325(43.92)432(58.38)不正常415(56.08)308(41.62)血糖控制情况[例(%)]33.74<0.001正常及比较理想554(74.86)642(86.76)控制一般及以下186(25.14)98(13.24)血糖控制情况[例(%)]17.43<0.001正常+比较理想+控制一般661(89.32)704(95.14)控制不达标79(10.68)36(4.86)
2.4.3 亚组分析 对匹配后数据进行亚组分析,在二甲双胍联合促胰岛素分泌剂与二甲双胍联合胰岛素增敏剂比较中,除年龄 ≥65岁组与BMI<24组外,其余亚组的组间比较差异均有统计学意义,年龄<65岁组(P<0.001)组间差值为0.14,95%CI:(0.044 3~0.323 0);男性组(P<0.001)组间差值为0.27,95%CI:(0.117 5~0.418 4);女性组(P<0.001)组间差值为0.62,95%CI:0.436 5~0.812 1;BMI ≥24组(P<0.001)组间差值为0.40,95%CI:0.285 6~0.524 4);BMI ≥30组(P<0.001)组间差值为0.44,95%CI:0.3012~0.5791;BMI<30组(P<0.05)组间差值为0.31,95%CI:0.087 5~0.525 1。以上亚组中,二甲双胍联合胰岛素增敏剂显著低于二甲双胍联合促胰岛素分泌剂。见表8。
表8 二甲双胍联合促胰岛素分泌剂与二甲双胍联合胰岛素增敏剂的糖化血红蛋白疗效比较![]()
注 BMI:体质量指数。
亚组二甲双胍联合促胰岛素分泌剂(740例)二甲双胍联合胰岛素增敏剂(740例)t值P值年龄(岁)≥657.12±0.986.98±0.951.490.136<657.52±1.357.01±1.066.88<0.001性别男7.33±1.237.06±1.073.500.000女7.52±1.306.90±0.966.53<0.001 BMI(kg/m2)≥247.41±1.277.00±1.046.65<0.001<247.33±1.196.81±0.531.570.125≥307.44±1.317.00±1.036.21<0.001<307.32±1.127.01±1.032.750.006
本研究结果显示,二甲双胍在2型糖尿病患者中的使用人数远超其他患者,这一现象不仅反映了临床实践的用药偏好,更与二甲双胍独特的药理特性及疗效优势密切相关。倾向性评分匹配后的差异性检验显示,单用二甲双胍患者的血糖控制效果显著优于其他单用药物组,且平均糖化血红蛋白数值更低[4]。作为2型糖尿病治疗的经典药物,二甲双胍在改善胰岛素敏感性方面的作用已得到广泛验证,其核心机制在于通过激活AMPK信号通路,加速外周组织对葡萄糖的摄取与利用,并抑制肝脏糖异生及脂肪组织分解,源头上减轻机体糖脂代谢紊乱[5]。临床数据进一步发现,无论是单药治疗还是与其他降糖药联合使用,二甲双胍可稳定且有效地降低患者糖化血红蛋白水平,这一疗效特征是其临床应用广泛的核心基础[6]。
值得关注的是,在联合用药方案选择中,二甲双胍联合胰岛素增敏剂的疗效优于联合促胰岛素分泌剂,核心机制差异体现在与二甲双胍作用的协同性及对胰岛功能的保护效应上。从作用机制来看,二者的协同作用并非简单的效果叠加,而是通过互补且独立的分子机制,从不同层面改善胰岛素抵抗、调节糖脂代谢,最终实现更优的血糖控制,并减少单一药物的剂量依赖性不良反应。胰岛素增敏剂与二甲双胍的协同作用,本质是以两种独立且互补的核心分子通路为基础,实现多器官、多维度的代谢调控整合效应:前者通过激活PPARγ通路重塑脂肪组织表型、调节脂肪因子分泌并直接上调胰岛素敏感性相关基因表达,从根源上改善全身胰岛素抵抗,后者则通过激活AMPK通路强效抑制肝脏糖异生、促进骨骼肌葡萄糖摄取,同时调节肠道微生态与GLP-1分泌;二者在肝脏、骨骼肌、脂肪组织三大核心代谢器官中形成功能互补,在脂代谢改善、胰岛β细胞负荷减轻、肠道屏障功能调节等方面产生叠加效应,不仅能通过“双通路正反馈循环”显著增强胰岛素增敏效果,实现空腹与餐后血糖的双重优化,还能协同改善血脂谱、减少大血管并发症风险,且可在更低剂量下达到治疗目标,从而降低单一药物的剂量依赖性不良反应,最终实现更优的血糖控制与代谢改善,延缓2型糖尿病的疾病进展。与之相对,促胰岛素分泌剂(如磺脲类、格列奈类)的核心机制是直接刺激胰岛β细胞分泌更多胰岛素,虽能快速降糖,但本质上是“代偿性”提升胰岛素水平以对抗抵抗,会进一步增加胰岛β细胞的分泌负担;同时,此类药物与二甲双胍的协同效应仅体现为“降糖效应叠加”,无法根本上改善胰岛素抵抗,长期使用可能加速胰岛β细胞功能衰退。因此,对于存在明显胰岛素抵抗、胰岛功能轻度至中度受损的患者,优先推荐二甲双胍联合胰岛素增敏剂方案;而促胰岛素分泌剂更适用于胰岛素抵抗较轻、胰岛功能尚可但血糖波动较大的短期血糖控制场景。
结合现有文献体系来看,本研究关于二甲双胍单药疗效优势的结论与多数经典研究结论一致[5-6],进一步验证了二甲双胍在2型糖尿病治疗中的基础地位,且与《中国2型糖尿病防治指南(2025年版)》中“二甲双胍为一线基础用药”的推荐意见形成佐证。但本研究的创新点在于,基于大样本UK Biobank数据的倾向性评分匹配分析,更精准地排除年龄、性别、BMI等混杂因素对疗效评价的干扰,使“单用二甲双胍对胰岛功能相对完好患者的优势”这一结论更具可靠性。
值得一提的是,二甲双胍在临床上治疗2型糖尿病仍是较为常见的治疗方式,其不仅可促进葡萄糖进入细胞,更可改善胰岛素抵抗、减轻视网膜病变[7]。因此,在早期2型糖尿病治疗时,仍可考虑以二甲双胍作为治疗的基础药物,并且对于患者自身情况判别尤为重要。根据分析结果,单用二甲双胍虽然治疗效果显著优于其余单用药物组,但是其仍然会造成如胃肠道[8]等不良反应,因此尤其需要对孕妇[9]等特殊人群进行联合用药的方式,在联合用药中,可根据用药年份对患者进行药物调整,以保证患者在减轻不良反应的同时,获得较长的生存时间。
亚组分析结果显示,单用二甲双胍与单用促胰岛素分泌剂的疗效差异较大,与胰岛素增敏剂的疗效差异较小,因此在单用药的情况下,对于二甲双胍产生不良反应的患者可考虑使用胰岛素增敏剂作为二甲双胍的替代药物;联合用药的情况下,应尽量采用二甲双胍联合胰岛素增敏剂的治疗方案,在减少二甲双胍的不良反应的同时维持一定的疗效。
综上所述,明确病程早期、胰岛β细胞功能相对完好(胰岛素原水平正常)的2型糖尿病患者,应考虑以二甲双胍作为治疗的基础药物,当存在明显胰岛素抵抗、胰岛功能轻中度受损的患者,可使用二甲双胍联合胰岛素增敏剂如西格列汀等药物进行联合治疗[10]。未来研究可进一步扩大样本量,结合患者基因多态性、生活方式等因素,开展更精细化的分层分析,为2型糖尿病的精准治疗提供更全面的证据支撑。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Study on the efficacy evaluation of Metformin monotherapy and combination therapy in patients with type 2 diabetes
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