DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25091403
中图分类号:R541
龚勇, 热甫开提·阿不都哈力克, 段东琴, 木亚沙尔·阿布都热西提, 艾力曼·马合木提
| 【作者机构】 | 新疆医科大学第一附属医院心力衰竭科 |
| 【分 类 号】 | R541 |
| 【基 金】 | 新疆维吾尔自治区重点研发任务专项(子课题)(2022B030234)。 |
心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和/或射血功能受损,心排血量不能满足机体代谢需要的一种综合征。作为各种心血管疾病的严重和终末阶段,其发病率和死亡率一直居高不下,严重损害了患者的生活质量,并给医疗系统带来了巨大的负担[1-2]。全球范围内成人HF患病率为1%~2%,随着人口老龄化加重,高血压、高脂血症、糖尿病及肥胖等各种心血管危险因素流行,以及基于指南的治疗药物及观念的不断改进,预计2012—2030年,HF患病率预计将增加46%[3-4]。
肥胖是HF的一个重要可调节危险因素,它不仅增加HF的发病率,同时加速疾病进程,肥胖通过增加心肌耗氧量和升高血压,促进左室肥厚,最终导致以舒张松弛功能受损和收缩射血能力下降为特征的双心室功能减退[5-6]。肥胖引发慢性低度炎症、胰岛素抵抗及脂质代谢紊乱,从而导致心肌功能障碍和心室重构[7]。目前,常以体质量指数(body mass index,BMI)达到30 kg/m2或更高被判为肥胖,然而,BMI不能全面准确反映肥胖患者的脂肪分布状况[8-9],因此也无法将其作为HF风险分层及预后指标来指导疾病管理及精准干预[10-11]。
圆锥度指数(conicity index,C-index)通过对腰围、身高和体质量3个人体测量数据计算得出,更精确反映总体脂肪百分比的新型肥胖指标,其在肥胖程度评估中被认为比BMI更具效度[12-14]。本研究利用2001—2018年美国国家健康与营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)的数据,探讨C-index与2型糖尿病人群HF之间的关系,及其预测优势和潜在的疾病风险分层的指导作用。
本研究为二次分析,使用NHANES公开数据,原始NHANES是美国国家卫生统计中心的全国代表性项目,该数据库通过复杂的分层多阶段概率抽样方法系统收集美国常住人口健康相关数据信息,包括人口统计学资料、病史信息、体格检查及由实验室检测结果,旨在评估人群的健康状况。该研究经美国国家卫生统计中心伦理审查委员会批准,所有参与者在数据收集前均已签署书面知情同意书,本研究仅使用完全去标识化的公共数据集,不涉及对受试者的直接干预或身份识别,符合《赫尔辛基宣言》原则。数据获取自NHANES官网(https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/),经注册后下载2001—2018年的问卷、体检及实验室数据文件,按研究目的提取相关变量并进行合并与清理。
本研究选取2001—2018年参与者91 351例,纳入标准:①年龄 ≥18岁;②符合2型糖尿病诊断标准;③具备完整HF诊断信息及人体测量数据。排除标准:①腰围、身高、体质量或C-index数据异常或缺失;②高血压、高脂血症等关键协变量缺失。最终纳入分析10 972例。
HF的诊断通过标准化疾病问卷中患者自我报告确立,并由专业医疗人员采用医疗状况评估方案进行交叉验证,以确保数据准确性。具体操作为询问参与者:是否医生或其他健康专业人员曾告知您患有充血性心力衰竭?若回答“是”,则该参与者归类为HF患者,若回答“否”,则被归类为非HF患者,排除“拒绝回答”“不清楚”及“缺失值”的参与者。2型糖尿病诊断符合以下任一标准:①自我报告的既往糖尿病诊断;②糖化血红蛋白 ≥6.5%;③空腹血糖 ≥7.0 mmol/L;④随机血糖 ≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖 ≥11.1 mmol/L;⑤当前使用降糖药或胰岛素。
从NHANES数据库的人体测量部分提取腰围、体重和身高的数据,采用以下公式计算C-index[15],其中,腰围和身高以米为单位,体质量以千克为单位,根据C-index的四分位数,参与者分为四组(Q1、Q2、Q3和Q4),其中Q1作为参照组。
C-index=0.109^(-1)×腰围×(体重/身高)^(-1/2)。
参考既往研究,为保证本研究结果真实可靠,控制潜在混杂因素,本研究中的所有协变量均基于先前证据和NHANES方案进行筛选[16-18]。协变量包括①人口统计学信息:性别(男/女)、年龄( ≤60岁或>60岁)、种族(墨西哥裔人、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人及其他种族)、教育水平(高中以下、高中、高中以上)及贫困程度(采用家庭收入与贫困线比率PIR计算, ≥1为非贫困,<1为贫困);②通过自我报告获取生活习惯数据:吸烟状态分为从不吸烟(终生吸烟<100支)、既往吸烟(终生吸烟 ≥100支但已戒烟)和当前吸烟(吸烟 ≥100支且目前仍在吸烟);饮酒状态分为饮酒者(>12杯/年)与非饮酒者( ≤12杯/年)。慢性合并症包括高血压(是/否)和高脂血症(是/否)。高血压诊断符合以下任一条件:①医师或其他医疗专业人员诊断的高血压病史;②收缩压 ≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压 ≥90 mmHg;③自我报告高血压或使用降压药物(血压值取多次测量平均值);高脂血症依据国家胆固醇教育计划成人治疗组Ⅲ(NCEP-ATPIII)指南定义:总胆固醇 ≥200 mg/dl,高密度脂蛋白胆固醇<40 mg/dl(男性)或<50 mg/dl(女性),甘油三酯 ≥150 mg/dl或低密度脂蛋白胆固醇 ≥130 mg/dl[19],此外,自我报告使用降胆固醇药物者亦被归类为高脂血症患者。对于协变量中缺失的数据,采用多重插补法进行补全。以上所有数据及其采集过程在NHANES数据库上均有详细描述。
所有分析通过R软件(4.4.3版本)完成。本研究根据NHANES数据库权重分析指南,所有分析均纳入样本权重以满足数据分析的必要条件,基于NHANES最小亚组权重使用原则,由于数据集包含空腹血糖,选择空腹子样本权重以应对复杂抽样设计。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差
表示,比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示,比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和百分率[例(%)]表示,比较采用χ2检验。此外,为最小化协变量数据缺失导致的样本量减少,使用“missForest”包通过随机森林插补法填充缺失协变量。根据是否患HF将研究人群分为两组并进行基线特征比较。为探讨C-index与HF风险的关联性,采用多因素加权logistic回归分析,通过方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)检验协变量间多重共线性,所有变量VIF均<5,表明不存在显著共线性,建立3个逐步调整协变量模型;以C-index各四分位数中位数作为连续变量进行趋势检验;为探究完全调整协变量模型中,C-index是否与HF存在潜在非线性关系,采用4个节点(位于10、30、70和90百分位数)的限制性立方条样(restricted cubic spline,RCS)分析,通过似然比检验进行非线性检验。采用受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线进行诊断性能分析,记录曲线下面积(area under the curve,AUC)值,应用De-Long检验比较诊断性能差异。为评估不同亚组中是否有潜在交互作用,按协变量进行亚组分析,似然比检验评估亚组间交互作用;为减少C-index极端值对分析结果的影响,排除超出
的参与者。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入10 972名参与者,根据是否患HF将参与者分为两组,与非HF组比较,HF组的参与者年龄更大,受教育程度更低,已婚者占比低,贫困率更高,以前吸烟比例更高,高血压及高脂血症占比更高,BMI:更高,C-index水平更高(P<0.05);两组性别与饮酒史比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。四分位分组显示,较高C-index水平参与者表现出更高的HF患病率(P<0.001)。见图1。
图1 C-index与HF患病率的关系
表1 两组一般资料比较
注 HF:心力衰竭;BMI:体质量指数;C-index:圆锥度指数。
项目非HF组HF组(10 307例)(665例)χ2/t值P值性别[例(%)]18.2020.070男5 297(51.31)399(55.75)女5 010(48.69)266(44.25)年龄[例(%)]255.609<0.001≤60岁5 580(64.90)147(24.53)>60岁4 727(35.10)518(75.47)受教育程度[例(%)]37.523<0.001高中以下3 155(19.63)266(31.36)高中2 390(23.97)169(27.99)大学及以上4 762(56.40)230(40.65)婚姻状态[例(%)]23.081<0.001已婚6 293(64.58)343(55.62)其他4 014(35.42)322(44.38)贫困程度[例(%)]2.4280.021贫困2 000(13.54)146(16.43)非贫困8 307(86.46)519(83.57)种族[例(%)]54.5040.002墨西哥裔1 910(8.78)75(5.08)非西班牙裔白种4 064(65.01)323(69.82)非西班牙裔黑种2 323(12.32)184(15.60)其他2 009(13.89)83(9.50)饮酒史[例(%)]0.0170.385有7 385(28.67)478(26.68)无2 922(71.33)187(73.32)吸烟史[例(%)]64.809<0.001从不吸烟5 408(52.66)267(39.80)以前吸烟2 988(28.16)290(44.69)目前吸烟1 911(19.18)108(15.51)高血压史[例(%)]240.131<0.001有5 972(52.32)588(87.72)无4 335(47.68)77(12.28)高脂血症[例(%)]16.647<0.001有7 747(74.71)547(83.88)无2 560(25.29)118(16.12)BMI(kg/m2,xˉ±s)30.66±7.2833.53±7.937.174<0.001 C-index(xˉ±s) 1.34±0.091.40±0.0814.587<0.001
采用3个逐步调整混杂因素的模型对C-index和HF进行了logistic回归分析,结果显示C-index与HF具有相关性。当C-index为连续变量时,在未进行任何协变量调整时,C-index每增加1个标准差,HF的患病风险增加96%,即使在完全调整协变量模型3中,C-index与HF的关联依然保持显著。当C-index为分类变量时,在完全调整协变量的模型3中,Q4组HF风险比Q1组增加了144%(OR=2.44,95%CI:1.57~3.80)。趋势性检验显示,随着C-index等级升高,HF风险逐渐增加(P趋势<0.001)。见表2。提示C-index升高是2型糖尿病人群发生HF的潜在危险因素。
表2 C-index与心力衰竭关系的多因素加权logistic回归分析
注 模型1:未调整;模型2:调整了年龄、性别、种族、受教育程度、婚姻状况、贫困程度、吸烟史;模型3:调整了年龄、性别、种族、受教育程度、婚姻状况、贫困程度、吸烟史、高脂血症、高血压史。
项目模型1模型2模型3OR值(95%CI)P值OR值(95%CI)P值OR值(95%CI)P值C-index 1个标准差1.96(1.76~2.18)<0.0011.55(1.36~1.77)<0.0011.41(1.23~1.62)<0.001 C-index四分位数Q1(<1.24)1.001.001.00 Q2(1.24~<1.30)2.87(1.88~4.37)<0.0011.99(1.30~3.05)<0.0011.60(1.03~2.50)<0.001 Q3(1.30~<1.36)3.63(2.40~5.50)<0.0012.06(1.32~3.21)<0.0011.54(1.12~2.44)<0.001 Q4( ≥1.36) 7.25(4.89~10.70)<0.0013.41(2.23~5.21)<0.0012.44(1.57~3.80)<0.001 P趋势性检验<0.001<0.001<0.001
采用RCS模型评估C-index与HF风险之间的剂量反应曲线(图2),纳入模型3中的全部协变量构建RCS模型。结果显示,在全剂量范围内,随着C-index水平的升高,HF患病风险逐渐升高,总体呈现正相关。
图2 RCS分析
ROC曲线分析结果显示,C-index预测HF的AUC为0.708,大于BMI的AUC,提示C-index在2型糖尿病人群中具有更好的HF风险预测能力。见图3。
图3 ROC分析
亚组分析结果显示,C-index与HF的关联在多数亚组中表现一致,未受教育、婚姻、贫困、种族、吸烟史、高血压及高脂血症等因素影响(P交互>0.001),但在年龄 ≤60岁和男性人群中该关联尤为显著(P交互<0.001)。见图4。
图4 C-index与心力衰竭风险的亚组分析
本研究利用美国NHANES数据库中2001—2018年的参与者作为研究对象,探讨了2型糖尿病人群中C-index与HF的关联性,研究结果显示,2型糖尿病人群中,在调整多种混杂因素后,C-index均与HF风险的增加正相关,呈现明显剂量-反应关系,C-index对HF发生风险有较强预测性能,亚组分析显示,在年龄<60岁和男性中C-index与HF风险的关系更为显著。
HF患者大多数存在不同程度的超重或肥胖[20-21]。肥胖是导致HF发病率和死亡率增高的重要危险因素,研究表明,针对体重实施干预措施可减轻充血症状、提升生活质量,并可能改善临床结局[22]。2型糖尿病是最常见的代谢性疾病之一,其会显著增高罹患HF的风险,且独立于冠心病、高血压和心脏瓣膜疾病等传统危险因素[23]。研究发现,在糖尿病初期,积极通过饮食和生活方式干预减重,近半数患者可实现糖尿病的临床缓解,明显延缓HF发生[24]。
肥胖显著增加血流动力学负荷,交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统持续激活,从而刺激心脏发生代偿性结构适应[25-26]。在心肌细胞水平,肥胖导致胰岛素介导的葡萄糖转运蛋白4从细胞内向细胞膜转运受损,最终发生胰岛素抵抗[27]。同时,肥胖引发机体慢性低度炎症反应,大量沉积的内脏脂肪分泌促炎性细胞因子。证据表明,肥胖可进一步促进心肌细胞免疫代谢重编程,包括心肌细胞碎片、内皮功能障碍和组织缺氧,从而加剧HF进程[28]。
目前传统肥胖测量指标如BMI和腰围,但不能准确反映体脂分布特征,限制了其在HF风险分层中的应用,并且在HF患者中观察到肥胖悖论的存在[29]。作为新兴的肥胖衡量指标,C-index通过简单、无创的体测参数来估测肥胖程度,与BMI和腰围相比,C-index能更精确地评估全身肥胖状况。一项纳入7 694例糖尿病患者的横断面研究显示,C-index与全因死亡风险之间存在非线性的正相关,当C-index超过1.40时更为明显,亚组分析表明,C-index与全因死亡率之间的关系在男性中更为显著[14]。巴西一项基于6 111例成年人群的研究显示,当C-index女性超过1.285,男性超过1.344时,未来10年心血管事件风险显著增高[30]。然而,有关C-index与HF关联性的研究尚未得到探究,本研究针对美国成年人2型糖尿病人群研究中,发现C-index与HF发病风险呈正相关,C-index升高作为HF风险的独立危险因素,因此C-index有望成为2型糖尿病心力衰竭风险的早期预警指标。此外,亚组分析显示在 ≤60岁和男性中更为显著,这可能与年轻男性更容易内脏脂肪堆积,而女性绝经前,由于雌激素保护作用,更多表现为皮下脂肪堆积;另外,年轻人群基础代谢旺盛,更容易产生代谢应激反应,而老年人群代谢相对缓慢,导致HF的基础疾病众多,因此稀释了肥胖的独立效应。
本研究存在以下几个优势,首先,在2型糖尿病人群中探讨和建立 C-index与HF关系的研究,突显了新颖性;其次,C-index为简单易获取的体测指标,具有广泛的实用性;最后,本研究分析的样本量较大,同时调整潜在混杂因素,从而增强了统计效能,结果更稳健。但本研究也存在一定局限性,首先,本研究的数据主要反映的是美国人群的特征,由于种族遗传背景差异,本研究中C-index与HF的关联性可能无法直接外推至其他种族,这在一定程度上限制了本研究结论的普适性,未来有必要在不同种族、地区开展前瞻性队列研究;其次,尽管已调整多个协变量,但未知协变量可能导致残余混杂仍然存在且无法完全排除,有必要对潜在的隐性混杂进行深入探究;最后,HF状态是通过自我报告,缺乏客观衡量指标,这种方法易受潜在错误分类的影响,可能限制对所观察到关联的解读。此外,由于缺乏HF病因、严重程度及药物使用信息等数据,无法全面分析C-index与特定HF亚型之间的关联。同时,受限于数据发布与更新周期,随着人群生活方式、疾病管理策略的演变,二者关联的强度可能存在动态变化,未来需在数据更新后进行验证。
综上所述,本研究发现C-index是2型糖尿患者HF的独立危险因素,其水平与HF风险呈正相关,且预测价值优于BMI。该关联在 ≤60岁及男性人群中更为显著。C-index可作为识别2型糖尿病高危个体的潜在生物标志物,有助于早期预警和个性化干预。
作者贡献声明:龚勇负责文章撰写;木亚沙尔·阿布都热西提负责数据整理;热甫开提·阿不都哈力克、段东琴负责数据统计分析、作图;艾力曼·马合木提负责研究指导、论文审阅、经费支持。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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