肝纤维化是肝脏疾病进展至终末期的必要病理过程，其进展取决于细胞外基质的异常累积，在持续肝损伤刺激下，肝星状细胞发生持续性增殖、活化，打破细胞外基质平衡，持续加重肝纤维化。截至2024年，约38%的成年人和7%～14%的未成年人患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病，预计到2040年，患病率将升至55%以上[1]。

肝纤维化是药物干预的核心目标。中医药具有多靶点、低不良反应等优势，可通过抑制肝脏炎症反应、缓解细胞外基质沉积等途径治疗肝纤维化。持续的炎症环境是肝纤维化进展的关键驱动力，NF-κB作为经典炎症调控通路，可通过分泌炎症因子损伤肝细胞、刺激巨噬细胞极化、促进肝星状细胞活化及调控抗凋亡表型等方式，在肝纤维化中发挥核心作用。现阶段关于NF-κB在多细胞相互作用中的调控机制研究尚显不足，本文综述中药活性成分、复方通过NF-κB信号通路治疗肝纤维化的机制及靶点，旨在为后续深入探究中医药治疗肝纤维化的协同机制及临床转化提供理论基础。

1 NF-κB信号通路概述

1.1 组成与活化

NF-κB家族转录因子在细胞环境中调控免疫应答、炎症反应、细胞凋亡等关键基因的表达。该家族由p65/RelA、RelB、c-Rel、p50、p52共5个亚基构成，与IκB家族形成复合物而存在，均含有高度保守的Rel同源结构域。Rel同源结构域是NF-κB发挥功能的核心区域：①Rel同源结构域可识别靶基因启动子的κB序列，在肝星状细胞中，转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1通过TGF-β活化激酶1激活NF-κB-p65/p50，此时Rel同源结构域可结合Ⅰ型胶原蛋白的κB位点，促进胶原合成[2]；②Rel同源结构域二聚化区域，可介导亚基间相互作用形成同源或异源二聚体，其中p65/p50异源二聚体占胞内NF-κB总量的70%以上[3]；③Rel同源结构域核定位序列负责引导NF-κB进入细胞核。

NF-κB的活化分为经典途径和非经典途径（图1），经典途径的激活始于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1、病原体相关分子模式和损伤相关分子模式等炎症介质被Toll样受体（Toll like receptor，TLR）-4、核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体等细胞模式识别受体所识别，随后结合TGF-β活化激酶1，激活由IκB激酶复合物（inhibitor of κB kinase，IKK）α、IKKβ和IKKγ亚基组成的IKK，IKK磷酸化IκB家族成员，使p65/p50入核发挥作用[4]；非经典途径主要参与持续性炎症阶段的调控，当胞膜上的TNF受体与配体结合后，NF-κB诱导激酶使IKKα诱导p100磷酸化，进而生成p52/RelB进入细胞核，结合κB位点启动靶基因转录[5]。

图1 NF-κB在肝纤维化中的作用机制（由PowerPoint软件绘制）

1.2 肝纤维化中调控NF-κB功能的上下游蛋白

1.2.1 PRR/NF-κB与炎症 TNF-α、损伤相关分子模式等炎症上游信号，与细胞表面的细胞模式识别受体家族结合，激活NF-κB经典途径表达p65/p50二聚体（图1），诱导细胞持续释放TNF-α、IL-1、损伤相关分子模式等炎症下游信号，触发“炎症瀑布”级联效应，加剧肝纤维化进展[6]。当NF-κB/NLRP3升高时，TNF-α等炎症因子表达显著上调，该现象在脂多糖激活的人单核细胞白血病细胞及TGF-β1激活的人肝星形细胞系中同样存在，经药物干预后，肝脏炎症浸润程度随之降低[7]。综上所述，NF-κB的激活可伴随大量炎症因子释放，是炎症产生的关键调控环节。

1.2.2 TNF/NF-κB/Bcl-2、Bax/Caspase与抗凋亡效应 NF-κB激活后，细胞可产生抗凋亡效应，当TNF-α等死亡信号与TNF受体1、凋亡相关因子膜受体结合后，可募集两种复合体：①TNF受体相关死亡结构域蛋白、TNF受体相关因子2、受体相互作用蛋白1共同形成的复合体Ⅰ；②凋亡相关因子相关死亡结构域、胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-8、受体相互作用蛋白1结合形成的复合体Ⅱ。上述复合体与Caspase-3、Caspase-7结合，开启Caspase级联凋亡途径[8]。当IKK磷酸化并激活NF-κB后，可上调Bcl-2等抗凋亡基因的表达，Bcl-2水平升高，可抑制肝星状细胞的线粒体氧化应激，使肝星状细胞呈现抗凋亡效应，加重肝纤维化[9]；同时NF-κB激活后，可竞争性结合Caspase-8，抑制由复合体Ⅱ介导的细胞凋亡（图1）[10]。综上所述，当TNF-α与胞上受体结合后，胞内复合体募集激活NF-κB，通过促进Bcl-2等抗凋亡基因、抑制Caspase-3/7等凋亡基因的表达，限制线粒体功能障碍等，表达抗凋亡效应，加重肝纤维化。

2 NF-κB信号通路在肝纤维化中的作用

2.1 NF-κB与肝细胞损伤

病原体相关分子模式是病原体的保守结构，也是肝脏的外源性损伤分子；损伤相关分子模式是肝细胞在炎症刺激、氧化应激等损伤后释放的内源性损伤分子如高迁移率组蛋白1等，两者通过结合TLR4、NLRP3等，启动NF-κB经典途径，进而刺激巨噬细胞极化、肝星状细胞活化，抑制肝星状细胞凋亡等，加速肝纤维化进展，使损伤进入正反馈循环。在脂多糖诱导的肝细胞中，TNF-α、IL-6等炎症因子表达显著上调，抑制NF-κB表达后，炎症因子表达下调，缓解肝细胞损伤[11]；同时高迁移率组蛋白1作为TLR4的内源性配体，与其结合后可诱导NF-κB表达，加快炎症进展[12]。综上所述，病原体相关分子模式、损伤相关分子模式等损伤分子通过激活NF-κB，可促进炎症因子释放，进一步损伤肝细胞，加重肝纤维化。

2.2 NF-κB与巨噬细胞激活

巨噬细胞是肝脏内最丰富的免疫细胞，当炎症因子侵袭肝脏时，刺激巨噬细胞如库普弗细胞，进行M1、M2型极化，M1型极化持续促进炎症反应，而M2型极化主要抑制炎症反应、修复肝损伤[13]。在病原体相关分子模式、损伤相关分子模式等刺激下，NF-κB入核启动靶基因转录，上调诱导型一氧化氮合酶、IL-6等炎症因子表达，推动M1型极化，持续激活可抑制M2型抗炎标志物IL-10等表达，进而打击肝细胞、促进细胞外基质沉积，形成“炎症瀑布”级联效应，加重肝纤维化[14]。在巨噬细胞重编程中发现，激活NF-κB依赖性糖酵解，可显著促进M1型极化，加剧炎症反应[15]；miR-1246通过靶向端粒重复结合因子2抑制NF-κB活性，可促进M2型极化，抑制M1型极化引发的炎症反应，修复受损组织[16]。提示NF-κB的激活可推动巨噬细胞M1型极化，表达炎症反应，而限制其激活可促进M2型极化，并逆转M1型极化，消除炎症，缓解肝纤维化。

2.3 NF-κB与肝星状细胞的活化和死亡

2.3.1 NF-κB与肝星状细胞的活化和促炎 肝星状细胞存活于肝细胞和肝窦内皮细胞的窦周隙，静止状态下，作为储脂细胞将维生素A储存在脂滴中；向活化转变时，消耗特异性脂滴供能，持续增殖，并向肌成纤维细胞表型分化，分泌平滑肌肌动蛋白α、细胞外基质等启动肝纤维化，直到炎症清除。肝星状细胞的活化受复杂网络调控，包括TNF-α等炎症因子的刺激、TGF-β/Smad纤维化通路的激活、过氧化物酶体增殖物激活受体γ等点位的结合，而NF-κB是该网络的核心枢纽。静息的肝星状细胞高表达过氧化物酶体增殖物激活受体γ，在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化研究中发现，激活NF-κB可显著抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达，通过调控脂质代谢促进脂滴分解，加速肝星状细胞活化[17]；同时NF-κB/p65的激活可可促进TGF-β/Smad表达，刺激肝星状细胞活化、增殖，增加细胞外基质成分分泌，并加剧炎症因子浸润和炎症反应[18]。综上所述，活化的NF-κB可刺激TNF-α、TGF-β/Smad等表达，促进肝星状细胞活化、增殖，使肝纤维化进入“炎症-活化-促纤维化”的恶性循环。

2.3.2 NF-κB/Bcl-2、Bax/Caspase与肝星状细胞的抗凋亡效应 活化的肝星状细胞可呈现抗凋亡表型，其形成与NF-κB抑制Bcl-2、Bax/Caspase家族的促凋亡效应有关。肝星状细胞活化时，NF-κB/p65入核转录，Bcl-2/Bax显著升高，使活化的肝星状细胞呈现强增殖、低凋亡率的显著特征[19]；抑制NF-κB激活时，Bcl-2表达下调，Caspase-3/7、Bax等促凋亡基因显著升高，肝星状细胞活化受限、凋亡率上升，可减轻肝纤维化[20]。综上所述，NF-κB通过调控Bcl-2/Bax和Caspase家族活性，使活化的肝星状细胞表达抗凋亡效应，持续活化促进肝纤维化。

2.4 NF-κB与细胞外基质沉积

细胞外基质由间质结缔组织基质、基底膜共同组成如透明质酸和层黏连蛋白等，为肝细胞提供机械支撑和生化信号传导的微环境[21]。细胞外基质代谢平衡受基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂协同调控，基质金属蛋白酶是介导细胞外基质降解的核心酶系，金属蛋白酶组织抑制剂则通过抑制基质金属蛋白酶活性发挥反向调控作用，基质金属蛋白酶与金属蛋白酶组织抑制剂的平衡是维持细胞外基质含量的关键，NF-κB的激活可促进肝星状细胞活化、增殖，并上调金属蛋白酶组织抑制剂-1、基质金属蛋白酶-9等细胞外基质降解抑制剂表达，使平滑肌肌动蛋白α等胶原降解受限，加剧细胞外基质沉积[22-23]。综上所述，NF-κB活化肝星状细胞时，通过破坏基质金属蛋白酶/金属蛋白酶组织抑制剂平衡，加重肝纤维化。

3 中医药通过作用于NF-κB信号通路防治肝纤维化

3.1 中药有效成分通过NF-κB信号通路调控肝纤维化

3.1.1 黄酮类 黄芪类黄酮是中药黄芪的有效成分，具有抗氧化、免疫调节、抗炎等功效，IKKβ是介导NF-κB活化的关键蛋白酶。An等[24]结合网络药理学与实验研究显示，黄芪类黄酮与IKKβ具有较强的结合亲和力，可通过阻断IKKβ磷酸化抑制NF-κB活化，缓解因炎症因子释放诱导的肝星状细胞活化，减轻细胞外基质沉积，逆转肝纤维化进程；金属蛋白酶组织抑制剂/基质金属蛋白酶失衡是细胞外基质沉积的核心机制，白杨素属于类黄酮成分，在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中证实，白杨素纳米级络合物可抑制NF-κB核转位，下调TGF-β/Smad表达，通过减轻炎症反应，抑制肝星状细胞活化、恢复金属蛋白酶组织抑制剂/基质金属蛋白酶平衡，减少胶原合成，促进细胞外基质降解，减轻肝纤维化[25]。提示黄芪类黄酮、白杨素等可通过抑制NF-κB活化，减轻炎症表达，抑制肝星状细胞活化，恢复金属蛋白酶组织抑制剂/基质金属蛋白酶平衡，减轻细胞外基质沉积，缓解肝纤维化。

3.1.2 萜类 中药白术中的白术内酯Ⅲ是倍半萜类化合物，具有抗炎、抗癌等功效，活化肝星状细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，通常伴有衰老相关分泌表型的产生。Wu等[26]在依托泊苷诱导的肝星状细胞衰老模型研究中发现，白术内酯Ⅲ可下调NF-κB表达，抑制衰老相关分泌表型的释放，提示白术内酯Ⅲ可促进活化肝星状细胞进入衰老期，通过抗炎、减少活化肝星状细胞数量，逆转肝纤维化；在肝纤维化中，炎症因子刺激巨噬细胞募集是活化肝星状细胞的第一步，柴胡皂苷D是中药柴胡的主要活性成分，可抑制IKK磷酸化，阻断NF-κB/p65核移位，通过减轻炎症因子和趋化因子1/2释放，抑制巨噬细胞募集介导的肝星状细胞活化，改善肝纤维化[27]。综上所述，萜类成分可通过抑制巨噬细胞募集，减轻炎症，促进肝星状细胞衰老和凋亡，进而缓解肝纤维化。

3.1.3 其他 铁皮石斛多糖是典型的多糖类活性成分，具有免疫调节、抗纤维化等作用，细胞外基质是肝窦及汇管区基膜的主要组成物质[18]。铁皮石斛多糖可抑制四氯化碳诱导的肝纤维化模型大鼠肝脏中IκB、NF-κB/p65表达，阻断TGF-β/Smad活化，从而减轻炎症反应，还可通过抑制肝星状细胞活化、增殖，下调透明质酸、层黏连蛋白等表达，抑制细胞外基质的沉积，缓解肝组织硬度和门静脉血流动力，促进肝脏结构恢复，逆转肝纤维化；黄芩苷是黄芩中主要的黄酮类成分，TLR4/NF-κB是肝细胞损伤的关键途径，黄芩苷可抑制TLR4、NF-κB表达，减少炎症因子浸润，改善损伤的肝细胞结构，并通过抑制肝星状细胞活化，促进纤维组织降解，减少纤维间隔形成，改善肝纤维化[28]。综上所述，NF-κB可通过抑制TGF-β/Smad表达，进一步抑制炎症和肝星状细胞活化，减轻肝细胞损伤、细胞外基质沉积等，恢复肝脏结构从而拮抗肝纤维化。见表1。

表1 中药单体通过作用于NF-κB信号通路防治肝纤维化

注 NF-κB：核因子κB；TNF：肿瘤坏死因子；FXR：法尼酯X受体。

芍药苷单萜苷四氯化碳诱导的抑制PI3K/Akt/NF-κB信号[29]肝纤维化小鼠通路表达，减轻炎症、肝细肝纤维化小鼠、号通路表达，限制巨噬细胞人单核细胞白血浸润、募集，减轻炎症，恢复人参皂苷萜类TGF-β1激活的抑制NF-κB/p65、TNF-α表[31]Rh2人肝星形细胞系达，减轻炎症反应，降低肝星状细胞活力，降解细胞外胆汁淤积小鼠调节沉默信息调节因子1、FXR活性，减缓炎症、胆汁淤积，避免肝细胞受损药物名称类别动物/细胞模型作用机制引文胞自噬、坏死和细胞外基质沉积熊果苷糖苷四氯化碳诱导的抑制Akt/NF-κB/Smad3信[30]病细胞、人肝星金属蛋白酶组织抑制剂平形细胞系衡，降解细胞外基质基质溪黄草萜类胆管结扎诱导的抑制NF-κB/p65/p50表达，[32]

3.2 中药复方通过NF-κB信号通路调控肝纤维化

3.2.1 鳖甲煎丸 鳖甲煎丸是《金匮要略》中记载的经典中药复方，具有软坚散结、活血化瘀等作用。徐薇等[33]研究显示，鳖甲煎丸可显著抑制肝纤维化模型大鼠肝脏中TLR4、p-NF-κB/p65表达，减轻汇管区炎症细胞浸润，从而阻断肝细胞损伤，并可下调平滑肌肌动蛋白α等胶原表达，提示肝星状细胞活化受到抑制。鳖甲煎丸通过抑制TLR4/NF-κB信号通路，减少肝细胞损伤和肝星状细胞活化，缓解门静脉纤维增生，恢复肝脏结构，进而缓解肝纤维化的发展。

3.2.2 大黄灵仙方 大黄灵仙方是唐乾利教授基于多年临床经验总结的经验方，以疏肝利胆为治则，辅以通腑泄热[34]。免疫失衡是诱发肝脏炎症的关键，大黄灵仙方可抑制胆汁淤积型肝纤维化大鼠肝脏中NF-κB/p65表达，使辅助性T细胞1/2升高，通过纠正免疫失衡，减轻炎症反应，还可抑制TGF-β/Smad表达，限制肝星状细胞活化，下调Ⅰ型胶原蛋白等胶原表达，缓解细胞外基质沉积，恢复肝细胞、肝索排列，发挥抗肝纤维化作用。

3.2.3 其他 葛阳等[35]研究显示，柔肝化纤颗粒可下调NF-κB、信号转导及转录激活因子3表达，通过恢复肝脏免疫平衡，下调炎症因子表达，保护肝细胞受损，同时可限制肝星状细胞活化，减少胶原物质分泌，减缓肝纤维化；同时舒肝和络醒脾方可抑制NF-κB/p65的表达，减少炎症因子释放，减轻肝细胞损伤、肝星状细胞活化和细胞外基质沉积，缓解肝纤维化[36]。

综上所述，中药复方可通过抑制TLR4/NF-κB等表达，减少炎症因子释放，恢复肝脏免疫平衡，进一步减轻肝星状细胞活化和胶原合成，缓解肝纤维化。见表2。

表2 中药复方通过作用于NF-κB信号通路防治肝纤维化

复方名称作用通路动物/细胞模型作用机制引文芪参汤FXR/树突状细胞-T抑制通路表达和树突状[37]LKB1/淋巴细胞联合诱细胞的成熟分化，促进T NF-κB导肝星状细胞淋巴细胞分化，抑制肝星状细胞活化，促进凋亡和血柔肝方PI3K/Akt/四氯化碳诱导的抑制通路表达，减轻细胞[38]NF-κB肝纤维化大鼠自噬和炎症水平，抑制肝星状细胞活化，抑制细胞外基质合成七味清肝散TLR4/四氯化碳诱导的抑制IKKα磷酸化，限制[39]IKKα/肝纤维化大鼠TLR4/NF-κB表达，减轻NF-κB炎症、肝细胞损伤，抑制肝星状细胞活化当归芍药散NF-κB/四氯化碳诱导的抑制通路表达，减轻炎[40]NLRP3肝纤维化大鼠症、肝细胞氧化应激损伤

4 小结与展望

肝纤维化是肝脏疾病的核心病理环节，针对抗炎、抗纤维化关键靶点的精准干预仍是目前治疗肝纤维化的核心策略，中医药治疗肝纤维化不仅有多靶点调控特性，还可降低药物所致的肝毒性风险，其核心机制在于通过抑制NF-κB表达，减轻肝脏炎症反应与肝细胞损伤，调控肝星状细胞、巨噬细胞等多细胞间串扰，进而缓解肝纤维化。但中医药对肝纤维化的治疗仍有不足之处：①部分临床中药的作用机制尚未完全阐明，缺乏药物安全性评价的支持；②中医药虽可多靶点调控肝纤维化，但由于中药炮制的特殊性，许多药物成分并不能精准地直达作用位点，低吸收效率可增加肝脏代谢负担，应提炼有效成分，提高作用效率。综上所述，NF-κB是肝纤维化复杂网络中的节点性靶位，未来需进一步深入研究其上下游相关蛋白的调控机制，结合中医药治疗特色，发挥治疗优势，为肝纤维化研究和临床治疗提供新方向。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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[39] 张春艳，赵晓璐，高晓阳，等. 基于NF-κB信号通路探讨蒙药七味清肝散抗肝纤维化作用的研究[J]. 中国新药与临床杂志，2024，43（4）：296-303.

[40] 王雯，胡传国，梁伟林. 当归芍药散联合TLR4抑制剂对大鼠肝纤维化的抑制作用及NF-κB/NLRP3通路的调节作用研究[J]. 世界科学技术-中医药现代化，2023，25（3）：1147-1154.

Research progress on exploration of traditional Chinese medicine and pharmacy in the treatment of liver fibrosis based on NF-κB signaling pathway

WANG Xinwei ZHAO Jingyi LI Baolong

Drug Safety Evaluation Center, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150006,China

[Abstract] Liver fibrosis is the core pathological process of liver diseases, characterized by chronic, persistent inflammation, and extracellular matrix deposition, and is the main target of drug intervention. Traditional Chinese medicine and pharmacy in the treatment of liver fibrosis has the advantages of multi-target, and low adverse reactions,and has made significant breakthroughs in the study of liver fibrosis mechanisms and clinical applications. NF-κB signaling pathway is one of the common and efficient cross sites in liver fibrosis, which can stimulate macrophage polarization, amplify inflammatory reaction, and inhibit hepatic stellate cell apoptosis, and other effects. In depth exploration of complex mechanisms involved in the treatment of liver fibrosis with active constituent and compound prescription of Chinese materia medica through NF-κB signaling pathway, providing clear theoretical support and inspiration for the development of liver fibrosis drugs.

[Key words] NF-κB; Liver fibrosis; Macrophages; Hepatic stellate cell; Inflammation; Hepatocytes; Apoptosis;Traditional Chinese medicine and pharmacy

[中图分类号] R575

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）03（c）-0156-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25081377

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81573135）；黑龙江省自然科学基金项目（LH2023H056）；黑龙江省博士后科研启动金资助项目（LBH-Q21042）。

[作者简介]

王鑫炜（2000.2-），男，黑龙江中医药大学基础医学院2023级中西医结合基础专业在读硕士研究生，主要从事中药及植物提取物对肝纤维化的防治作用及机制研究工作。

[通讯作者] 李宝龙（1973.11-），男，博士，教授，硕士生导师，黑龙江中医药大学药物安全性评价中心副主任，黑龙江中医药大学医学实验动物学教研室主任，主要从事中药及植物化学物抗衰老及脂代谢调控作用机制研究工作。

（收稿日期：2025-08-21）

（修回日期：2025-11-01）