乳腺癌是位居全球女性发病率第2位的恶性肿瘤，2022年全球新发乳腺癌病例约230万例，占所有癌症新发病例的11.6%[1]。在中国，乳腺癌新发病例约35.7万例，发病率居女性癌症首位，且发病年龄呈年轻化趋势，严重影响女性的身心健康[2-3]。目前治疗乳腺癌的手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗及免疫治疗等，效果确切但可引起皮肤毒性、消化道反应、免疫功能紊乱等不良反应[4]。表观遗传调控是指在不改变DNA序列的前提下通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等方式对基因表达进行可逆性调控，异常的表观遗传变化驱动肿瘤发生、发展、转移和治疗耐药[5-6]。

中医常将乳腺癌归属于“乳岩”“乳石痈”等范畴[7]。《妇人大全良方》描述其症状为“内结小核，或如鳖棋子，不赤不痛，积之岁月渐大，岩崩破如熟石榴”[8]。其病因多是情志内伤、饮食失节、正气亏虚等导致气血痰瘀互结于乳络，最终形成积聚。中医药具有多靶点、低毒性等独特优势，不仅能抑制肿瘤生长，还能改善临床症状，提高患者生活质量。目前表观遗传调控在乳腺癌中的作用逐渐明确，但中药单体基于表观遗传调控乳腺癌的相关作用机制仍处于起步阶段，基础与临床证据并不完善。本文系统综述表观遗传调控在乳腺癌中的分子机制，并归纳中药单体通过表观遗传途径抗治疗乳腺癌的最新实验研究成果，以期为乳腺癌的表观遗传机制研究及中药临床应用提供理论参考。

1 表观遗传调控在乳腺癌发病机制中的作用

1.1 DNA甲基化

DNA甲基化是一种表观遗传装置，主要发生在CpG岛屿上，这些岛屿富含胞嘧啶和鸟嘌呤二核苷酸[9]。这一过程中，DNA甲基转移酶催化DNA甲基化，将一个甲基地添加到胞嘧啶的第5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶[10]。乳腺癌细胞异常表现为全局低甲基化与局部高甲基化共存。低甲基化激活原癌基因如Myc并增强染色体不稳定，极大增加基因组的不稳定性，加速肿瘤进化，而雌激素受体基因启动高甲基化沉默抑癌基因如BRCA1、RUNX3导致肿瘤抑制功能丧失[11]。异常DNA甲基化显著影响乳腺癌细胞行为，导致基因组不稳定、基因表达异常和转移形成。

1.2 组蛋白修饰

组蛋白修饰（主要包括乙酰化、甲基化）通过动态调控基因表达和染色质结构影响乳腺癌的发生、发展及治疗反应[12]。乙酰化由组蛋白乙酰转移酶催化，通过中和赖氨酸正电荷松弛染色质（常染色质），促进转录。组蛋白乙酰转移酶如p300/CBP的异常招募或过表达可驱动肿瘤发生。脱乙酰酶如脱乙酰酶3在乳腺癌中过表达可导致染色质（异染色质）结构更紧缩无活性，沉默抑癌基因如p21、p53、BRCA1并抑制雌激素受体靶基因，促进肿瘤细胞增殖和转移、内分泌治疗耐药[13]。乙酰化的平衡受组蛋白乙酰转移酶调节，不平衡可导致修饰障碍和肿瘤发生[14]。其中，H3和H4组蛋白尾部是乙酰化/去乙酰化循环的主要靶点。组蛋白甲基化是指由组蛋白甲基转移酶如EZH2催化，将甲基添加到赖氨酸和精氨酸的组蛋白尾部，组蛋白甲基转移酶的过表达或过度活跃可导致抑癌基因启动子区域沉积抑制性甲基化标记如H3K27me3，从而沉默凋亡相关基因，促进侵袭性[15]。

1.3 非编码RNA

非编码RNA包括miRNA、lncRNA和circRNA，是无蛋白质编码潜力的功能性转录本。其在染色质重塑、转录、转录后修饰和信号转导的发育及病理过程中起重要作用[16-17]。miRNA与乳腺癌的病因有关，起肿瘤抑制或促进作用，既可作为肿瘤抑制因子如miR-335-5p、miR-21，又可作为促癌因子如miR-27a，通过调控雌激素受体表达影响肿瘤进展；同时调控细胞增殖、上皮-间质转化与转移、抗凋亡等关键过程，影响乳腺癌进展和恶性表型[18]。lncRNA如H19、XIST通过作为分子支架、诱饵或信号分子，调控染色质状态、转录因子活性及miRNA功能，lncRNA的失调可破坏正常转录，使基因表达异常，并通过各种机制导致肿瘤进展[19]。circRNA可充当miRNA海绵并控制癌细胞的增殖、转移和迁移[20]。在癌症中，非编码RNA的异常表达水平与各种恶性生物学过程有关，包括肿瘤发生、增殖、血管生成、上皮-间质转化和远处转移。

2 中药单体调控表观遗传机制治疗乳腺癌

中药单体通过调控DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA的基因表达，对治疗乳腺癌发挥重要作用。

2.1 调控DNA甲基化对乳腺癌的作用

落地生根水提取物是从植物落地生根中获得，经该提取物处理后的MCF-7和HCC1937细胞甲基转移酶METTL3下调，肥胖相关基因去甲基化酶在两种细胞系中均过表达，并通过调控下游信号通路阻断PI3K/Akt/mTOR等致癌通路，实现表观遗传层面的肿瘤抑制效应[21]。姜黄素及其衍生物如ST08、ST09通过多维度DNA甲基化调控在乳腺癌中发挥去甲基化作用。姜黄素通过降低HCC-38和UACC-3199细胞中的DNA启动子甲基化水平恢复抑癌基因BRCA1基因表达，并通过诱导T47D细胞中的DNA启动子甲基化抑制原癌基因γ突触核蛋白的表达[22]。同时，姜黄素可降低DNA甲基化酶水平，逆转BRCA1高甲基化，降低癌症相关miRNA-155-5p水平[23]。ST08和ST09可抑制DNA甲基转移酶1，引起乳腺癌细胞基因组广泛低甲基化，通过DNA甲基化修饰表观基因组调节基因表达，并发挥抗增殖、迁移活性[24]。染料木黄酮是一种在豆制品中发现的天然异黄酮，被认为是乳腺癌的有效化学预防剂。Chen等[25]使用SV40和Her2/neu转基因小鼠模型，在母体摄入的大豆染料木黄酮研究其对晚年乳腺肿瘤发生的影响，染料木黄酮诱导后代乳腺肿瘤抑制基因Trp63启动子区域的位点特异性DNA去甲基化，导致Trp63的转录激活和下游靶基因的诱导，从而预防后代乳腺肿瘤发生。二苯乙烯类化合物能改变乳腺癌细胞中的DNA甲基化模式，具有显著抗氧化、抗炎、抗癌的生物活性[26]。白藜芦醇是一种天然多酚类化合物属于二苯乙烯家族。Kurzava Kendall等[27]研究显示，白藜芦醇通过增强Hedgehog信号转录激活因子GLI2-和Wnt信号配体Wnt4-子区域DNA甲基化，并协同该区域组蛋白修饰，沉默GLI2-和Wnt4-基因表达，抑制Hedgehog和Wnt促癌通路，从而促进乳腺癌细胞凋亡和周期阻滞。此外，MAML2是Notch靶标的共激活因子，白藜芦醇促进MAML2增强子区域的DNA超甲基化，并进行转录沉默，从而下调致癌信号Notch传导[28]。中药对乳腺癌细胞DNA甲基化调控的影响见表1。

表1 中药对乳腺癌细胞DNA甲基化调控的影响

落地落地生根MCF-7、甲基转移酶METTL3↓，肥胖[21]生根水提物HCC1937细胞相关基因去甲基化酶↑，乳腺UACC-3199启动子甲基化，BRCA1↑，γ细胞突触核蛋白↓大豆染料木黄酮SV40、Her2/neuTrp63启动子区域的位点特异[25]性DNA去甲基化、预防乳腺肿乳腺细胞细胞凋亡和周期阻滞↑来源中药单体动物/细胞模型主要作用机制引文癌细胞的增殖、迁移↓，PI3K/Akt/mTOR等致癌通路↓姜黄姜黄素HCC-38、调节乳腺癌细胞系中的DNA[22]MDA-MB-231DNA甲基化酶↓，BRCA1高[23]细胞甲基化↓ST08、ST09MDA-MB-231DNA甲基转移酶1↓，乳腺癌[24]细胞细胞增殖、迁移活性↓转基因小鼠瘤发生虎杖白藜芦醇MCF10CA1aGLI2-和Wnt4-基因表达↓，[27]细胞Hedgehog和Wnt促癌通路↓，MCF10A细胞致癌信号Notch↓，乳腺癌细[28]胞生长↓

2.2 调控组蛋白修饰对乳腺癌的作用

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯是绿茶中含量最丰富、生物活性最强的儿茶素类多酚化合物，不仅可通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，以及抑制肿瘤转移和血管生成等多种机制赋予其抗癌作用，还能抑制高甲基化重新激活肿瘤抑制基因[29-30]。表没食子儿茶素没食子酸酯通过靶向抑制精氨酸甲基转移酶PRMT5和EZH2，干扰乳腺癌细胞中的组蛋白甲基化修饰，从而诱导自噬和细胞凋亡发挥抗癌作用，其中EZH2、PRMT5分别催化K27处H3的三甲基化和R3处H4的对称二甲基化[31]。此外，表没食子儿茶素没食子酸酯与组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他能通过下调细胞凋亡抑制蛋白cIAP2，诱导细胞凋亡[32]。姜黄素通过降低转录因子Sp1和NF-YA水平，抑制PRMT5-MEP50精氨酸甲基转移酶复合体的表达，从而调控组蛋白修饰，诱导G1/S期细胞周期阻滞和细胞凋亡[33]。同时，姜黄素联合组蛋白脱乙酰酶抑制剂导致G0/G1细胞周期停滞，诱导胱天蛋白酶-3和聚ADP核糖聚合酶-1的裂解，促进细胞的凋亡，增强H3、H4乙酰化水平[34]。白藜芦醇与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂奥拉帕尼协同，能抑制TIP60活性，降低组蛋白H4乙酰化，使染色质紧缩并抑制同源重组修复，从而促进癌细胞凋亡[35]；其双向重塑组蛋白修饰，既下调PRMT5和EZH2的表达抑制甲基化，又下调KDAC、上调KAT促进乙酰化，从而恢复抑癌基因功能[36]；针对BRCA1突变乳腺癌，其能激活乙酰化酶沉默信息调节因子1以沉默Survivin表达，有效抑制肿瘤发展[37]。

原花青素是指一大类称为黄烷醇的多酚，存在于许多植物中，如苹果、肉桂、野樱莓果实和可可豆。原花青素能通过降低组蛋白脱乙酰酶的活性，从而提高组蛋白修饰发挥抗癌作用[38]。紫檀芪是一种天然存在的多羟基二苯乙烯化合物，其能抑制组蛋白脱乙酰酶活性，上升组蛋白H3/H4乙酰化水平，增加组蛋白乙酰转移酶活性，改变组蛋白乙酰化状态发挥抑癌作用[39]。紫檀芪通过下调组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1和DNA甲基转移酶，促进沉默信息调节因子1依赖性DNA损伤修复，有效抑制乳腺癌细胞的增殖[40]。小檗碱衍生物作为p300组蛋白乙酰转移酶抑制剂的化学型，可下调MCF-7细胞中H3K27Ac的表达，并干扰肿瘤相关蛋白的表达，抑制乳腺肿瘤的生长和侵袭[41]。染料木黄酮能通过降低赖氨酸9处的组蛋白H3组蛋白甲基化水平等表观遗传修饰抑制肿瘤生长和转移[42]；染料木黄酮还通过组蛋白修饰促进关键的肿瘤抑制基因p21和p16的表达，下调促癌基因BMI1和c-Myc的表达，进而抑制乳腺肿瘤发生[43]。萝卜硫素是一种异硫氰酸酯，常见于西兰花芽和卷心菜等十字花科蔬菜中，可通过多种机制降低患常见癌症的风险，包括诱导细胞周期停滞、细胞凋亡[44-45]。醉茄素A是一种甾体内酯化合物，主要从药用植物南非醉茄中提取分离[46]。醉茄素A和萝卜硫素联合处理可有效降低组蛋白脱乙酰酶2/3和组蛋白甲基转移酶活性，并在三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞中显著抑制组蛋白甲基转移酶活性，下调细胞周期关键蛋白D1、周期蛋白依赖性激酶4和pRB表达，最终导致乳腺癌细胞周期阻滞[47]。中药对乳腺癌细胞组蛋白修饰调控的影响见表2。

表2 中药对乳腺癌细胞组蛋白修饰调控的影响

绿茶表没食子MCF-7、MDA-PRMT5和EZH2↓，乳腺癌细[31]儿茶素-3-MB-231细胞胞自噬和凋亡↑MCF-7、MDA-cIAP2↓，乳腺癌细胞凋亡↑[32]MB-157、MDA-姜黄姜黄素MCF-7细胞PRMT5-MEP50精氨酸甲基[33]转移酶表达↓，细胞周期停滞、细胞凋亡↑细胞虎杖白藜芦醇MCF-7细胞组蛋白乙酰转移酶↓，染色[35]功能↓，乳腺细胞凋亡↑MCF-7和MDA-PRMT5、EZH2的表达↓，[36]BRCA1突变沉默信息调节因子1活性↑，[37]小鼠抑癌基因BRCA1表达↓MCF-7细胞腺癌细胞凋亡↑紫檀紫檀芪MDA-MB-157组蛋白脱乙酰酶活性↓，组蛋[39]组蛋白乙酰转移酶活性↑HCC1806、MDA-沉默信息调节因子1依赖性[40]MB-157细胞DNA损伤修复↑，乳腺癌细胞黄连小檗碱衍MCF-7细胞H3K27Ac的表达↓，乳腺肿[41]生物瘤的生长和侵袭↓酮转移↓SH、SHR细胞抑癌基因p21、p16的表达↑，[43]醉茄醉茄素AMCF-7、MDA-组蛋白脱乙酰酶2、组蛋白脱[47]MB-231细胞乙酰酶3↓，组蛋白甲基转移西蓝花萝卜硫素MCF-7、MDA-组蛋白脱乙酰酶2、组蛋白脱[47]MB-231细胞乙酰酶3↓，组蛋白甲基转移来源中药单体动物/细胞模型主要作用机制引文没食子酸酯MB-231细胞SkBr3、435eB细胞周期停滞、细胞凋亡↑[34]质结构紧缩，HR信号通路MB-231细胞KDAC↓、KAT↑，抑癌基因功能↑苹果原花青素MDA-MB-231、组蛋白脱乙酰酶活性↓，乳[38]细胞白H3/H4乙酰化水平↑，增加的增殖↓大豆染料木黄NSG小鼠H3K9甲基化↓，肿瘤生长和[42]促癌基因BMI1、c-Myc的表达↓酶酶活性↓，细胞周期阻滞↑酶酶活性↓，细胞周期阻滞↑

2.3 调控非编码RNA对乳腺癌的作用

染料木黄酮通过影响miRNA的表达抑制乳腺癌的进展，其上调miR-23b，并通过调节PAK2介导的细胞骨架重组减少细胞迁移和侵袭；同时上调促凋亡miR-155，靶向FOXO3、PTEN、p27等基因，从而抑制乳腺癌血管生成和转移[48]。姜黄素通过下调促癌基因miR-221和miR-222的表达，以及抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制乳腺细胞的增殖和迁移[49]。在三阴性乳腺癌癌症干细胞中，miR-181a的上调导致其靶基因ATG5和ATG2B下调，导致肿瘤抑制性减弱，从而稳定维持癌症干性；姜黄素可促进自噬，增加靶基因miR-181a表达，抑制癌干性[50]。经姜黄素处理还能通过提高miR-142-3p的表达降低其靶基因PSMB5水平，从而抑制20S蛋白酶体的CT-1活性，最终抑制乳腺癌细胞的增殖[51]。白藜芦醇通过非编码RNA介导的表观遗传调控，同时激活上皮标志物E-钙黏蛋白和细胞周期抑制剂p21，抑制乳腺癌的增殖、迁移及上皮-间质转化[52]。中药对乳腺癌细胞非编码RNA调控的影响见表3。

表3 中药对乳腺癌细胞非编码RNA调控的影响

来源中药单体动物/细胞模型主要作用机制引文大豆染料木黄酮MCF-7细胞miR-23b↑，乳腺癌细胞迁移[48]和侵袭↓姜黄姜黄素MCF-7、MDA-促癌基因miR-221和miR-[49]MB-231、222的表达↓，Wnt/β-catenin SKBR3细胞信号通路↓，乳腺细胞的增殖和迁移↓MIR181A-KO靶基因miR-181a表达↑，乳[50]细胞腺细胞自噬↑，乳腺癌干性↓MDA-MB-231miR-142-3p的表达↑，[51]细胞PSMB5水平↓，乳腺细胞的增殖↓虎杖白藜芦醇MDA-MB-调控miRNA、lncRNA，细胞周[52]231、Hs578T期阻滞↑细胞

3 小结与展望

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其发病机制与表观遗传调控密切相关，如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA的异常能驱动乳腺癌增殖、侵袭、转移及治疗耐药。中医药将乳腺癌常归属于“乳岩”“乳石痈”等范畴，其低毒性、多靶点干预及整体调节的独特优势，有效改善患者临床症状和提高患者生活质量。目前中药单体通过调控表观遗传途径影响基因表达和关键信号通路，抑制乳腺癌细胞的恶性生物学行为。然而，中药单体基于表观遗传调控乳腺癌的作用机制尚不清晰，多局限于细胞与动物模型，临床转化证据链尚不完整，未来应进一步深化和加强。①深化中药单体调控乳腺癌表观遗传的研究，多聚焦于关键因子如甲基化酶、去乙酰化酶等的作用机制，结合多组学技术解析其作用靶点与网络；②深入探索中药单体在逆转乳腺癌耐药及抑制转移中的表观遗传机制，探索中药单体与表观遗传药物和靶向药的协同作用，为联合用药策略提供新依据；③验证中药单体调控表观遗传治疗乳腺癌的安全性和有效性，推动其向临床应用转化；④应用现代科学的方法重新解读中医理论，将其与表观遗传学的异常变化紧密结合，推动中西医结合在乳腺癌防治中的应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on action mechanism of Chinese materia medica monomer in the regulation of breast cancer based on epigenetic inheritance

GUO Zhengli1 LI Ziqiang2 XU Hejuan3 CAO Xuewei1 LIU Xiaoge1

1.The Second Clinical Medical College, Henan University of Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046,China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine, Luoyang Fifth People’s Hospital, Henan Province, Luoyang 471000, China; 3.Ward Two, Department of Oncology and Hematology, Luoyang Hospital of Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine, Henan Province, Luoyang 471000, China

[Abstract] Breast cancer is a malignant tumor that seriously endangers women’s health, and its incidence rate and mortality rate remain high. Although early screening and comprehensive treatment of breast cancer can significantly improve survival rate of patients, long-term prognosis of some patients remains not optimistic. Therefore, in-depth exploration of molecular mechanisms of occurrence and development of breast cancer, exploration of valuable key targets are of great significance for improving level of diagnosis and treatment. Epigenetic regulation mainly involves reversible regulation of gene expression through DNA methylation,histone modification, and non coding RNA regulation,abnormal epigenetic changes drive progression of breast tumor cells. Traditional Chinese medicine of breast cancer belongs to the category of “breast cancer”, and “breast stone abscess”, its unique advantages of multi targets and low toxicity can not only inhibit tumor growth, but also improve clinical symptoms of patients, and improve their quality of life. Chinese materia medica monomer is a single component of active ingredients of Chinese materia medica, can regulate DNA methylation, histone modification, non coding RNA expression and other links through epigenetic mechanism to inhibit proliferation, invasion and treatment resistance of breast cancer cells. This article systematically reviews molecular mechanism of epigenetic regulation in breast cancer, summarizes Chinese materia medica monomer in the regulation of breast cancer based on epigenetic inheritance, in order to provide theoretical reference for research of epigenetic mechanism of breast cancer and clinical application of Chinese materia medica.

[Key words] Chinese materia medica monomer; Breast cancer; Epigenetic regulation; DNA methylation; Histone modification; Non-coding RNA

[中图分类号] R737.9

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）03（c）-0169-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090289

[基金项目] 河南省中医药传承与创新人才工程（仲景工程）中医药拔尖人才项目（豫卫中医函〔2021〕15号）。

[作者简介]

郭政丽（1999-），女，河南中医药大学第二临床医学院2023级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药防治恶性肿瘤研究工作。

[通讯作者] 李自强（1972-），男，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事中医药防治恶性肿瘤研究工作。

（收稿日期：2025-09-04）

（修回日期：2025-10-28）