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衰老是机体随时间推移逐渐出现的生理功能衰退过程，表现为细胞增殖能力下降、器官功能减退及对疾病的易感性增加，其机制涉及氧化应激、慢性炎症、线粒体功能障碍、DNA损伤积累及代谢稳态失衡等多个维度[1]。人体内源性代谢分子是机体生命活动过程中产生的代谢分子，广泛存在于细胞、组织与体液中，主要包括氨基酸、核苷酸、脂质、维生素和神经递质等[2]。其在能量代谢、生物合成及细胞信号传导等核心生物学过程中起重要作用，其水平和稳态直接调控细胞乃至机体的衰老进程[3]。衰老被认为人类死亡的最重要风险因素。随着全球老龄化不断加剧，衰老相关疾病如神经退行性疾病、心血管疾病、2型糖尿病和肿瘤等的发病率显著升高，不仅严重影响人类生活质量，而且给社会医疗系统带来巨大负担[4]。因此，深入解析衰老的生物学机制并开发有效的干预手段已成为现代生命科学研究的重点。

近年来，衰老被视为一种独立疾病，促衰老代谢重编程被认为是衰老进程中的核心环节[5]。人体内源性代谢分子作为机体代谢网络的关键组成部分，贯穿于能量转换、物质合成与信号传递的全过程，其代谢紊乱被认为是驱动衰老进程的核心因素之一[6]。衰老的标志性事件伴随着基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老等多个特征。因此，系统解析内源性代谢分子在衰老中的调控机制，不仅能揭示衰老的核心代谢通路，而且能为开发精准的衰老干预手段及构建衰老诊断标志物提供关键依据。本文系统阐述衰老过程中机体代谢稳态失衡的核心作用，并重点探讨内源性代谢分子在延缓衰老中的机制，以期为衰老相关疾病的防治提供理论依据和创新思路。

1 内源性代谢分子调控衰老的核心机制

内源性代谢分子在衰老过程中构成一个精细的调控网络，通过调节能量感应（如NAD+与沉默信息调节因子）、表观遗传（如α-酮戊二酸与组蛋白修饰）、氧化还原平衡（如谷胱甘肽）及细胞间通信（如神经递质与激素）等基本生物学过程，共同影响细胞和机体的衰老进程。糖类、脂质、氨基酸、核苷酸、维生素与辅酶及神经递质等关键代谢分子通过其特异性信号通路，在衰老这一系统性衰退过程中发挥重要作用。

1.1 糖类

糖类包括葡萄糖和糖原，作为机体的核心能源物质，在维持细胞正常功能与增殖中起重要作用。然而，在衰老过程中，一些代谢途径可出现显著紊乱。研究显示，衰老个体骨髓细胞中前列腺素E2信号异常增强，促使葡萄糖通过Akt/GSK3β/GYS1信号通路异常转向糖原储存，导致能量供应障碍，进而加速功能衰退[7]。阻断前列腺素受体EP2可逆转这一代谢表型，重新引导葡萄糖用于三磷酸腺苷合成，从而改善能量代谢并防止年龄相关的认知功能下降[7]。除代谢通路异常外，糖类代谢关键酶及磷酸酶在衰老调控中发挥核心作用。如蛋白磷酸酶PP1的亚型Glc7通过介导组蛋白H3T11去磷酸化，并与Sen1、Rif1-Rap1等蛋白形成调控复合物，影响衰老相关基因的转录及细胞衰老进程[8]。去乙酰化酶沉默信息调节因子6在小鼠中过表达可显著降低虚弱指数并延长健康寿命，丙酮酸激酶M2通过磷酸化H3T11调控衰老相关基因的表达，从而防止早衰表型发生。己糖激酶2则通过调节小胶质细胞的能量代谢与吞噬功能，显示出在阿尔茨海默病治疗中的潜力[9]。通过多组织单细胞RNA测序比较果糖和高脂高糖饮食诱导代谢综合征模型小鼠的下丘脑、肝脏、脂肪和小肠四类组织细胞与分子差异发现，果糖诱导后小鼠下丘脑神经元及突触重塑通路，高脂高糖诱导后则显著影响脂肪干细胞和巨噬细胞的脂代谢与炎症网络。高脂高糖诱导引发外周组织密集的细胞间通信网络，果糖诱导则通过下丘脑神经肽重塑中枢能量调控网络，单细胞差异基因与人类代谢疾病GWAS位点显著关联，提示细胞类型特异性靶向治疗潜力[10]。综上所述，这些与糖代谢密切相关的酶及磷酸酶不仅是理解衰老机制的关键分子，也为干预年龄相关疾病提供潜在靶点。

1.2 脂质

脂肪组织衰老是机体系统性功能衰退的关键驱动因素，通过诱发脂毒性、慢性炎症及胰岛素抵抗，显著增加年龄相关疾病的发病风险[11]。高甘油三酯水平、高胆固醇水平与心血管疾病和早逝风险密切相关，细胞衰老则通过溶酶体降解ABCA1蛋白增强胆固醇代谢，进而维持衰老相关分泌表型，形成促衰老微环境。在抗衰老脂质分子中，Prdm16阳性脂肪细胞来源的β-羟基丁酸酯可减轻老年脂肪纤维化[12]。角鲨烯及其衍生物如三甘醇角鲨烯能改善皮肤光老化和维持真皮功能，其类似物4，4’-二叶藻素表现出抗氧化和抗衰老潜力。棕榈酰乙醇酰胺和油酰乙醇酰胺分别具有延缓大脑衰老及通过抑制STING1信号通路减轻血管钙化和衰老标志物表达的作用。神经酸则可降低间充质干细胞中β-半乳糖苷酶活性[13]。某些脂质分子被用作研究衰老的工具或模型，如棕榈酸可诱导“代谢性血管衰老”，硬脂酸用于模拟代谢应激，而壬二酸通过上调FAT基因及不饱和脂肪酸水平延长寿命。此外，马尿酸的水平变化与衰老及认知功能下降相关[14]。在胆固醇衍生物中，不同代谢分子对衰老的调控作用不同。25-羟基胆固醇通过抑制CRYAB及其介导的抗凋亡通路，逆转老年小鼠血管衰老、改善主动脉硬化程度。27-羟基胆固醇作为衰老诱导剂和雌激素受体调节剂，不仅激活STAT信号通路引发神经衰老和认知缺陷，还扰乱RORγt介导的Th17/Treg平衡促进肿瘤发生。7-酮胆固醇同样是对人体有害的代谢分子，与动脉粥样硬化等心血管疾病密切相关[15]。研究显示，利用CRISPR/Cas9敲除棕色脂肪细胞中ACOX2等关键酶后，脂肪酸代谢发生变化，棕色和白色脂肪组织中单甲基支链脂肪酸水平升高，由脂肪酸合酶在过氧化物酶体中合成[16]。综上所述，脂质代谢分子在衰老进程中具有双重角色，既可能是重要的致病因素，又可作为干预衰老的关键靶点。

1.3 氨基酸

蛋白质结构异常改变是驱动多种衰老相关疾病的核心病理机制，涉及神经退行性疾病、心血管疾病及代谢综合征等。在这一过程中，蛋白质结构稳态失衡、细胞修复能力下降，显著加速机体衰老过程[17]。多种氨基酸及其衍生物参与衰老调控。如谷氨酰胺驱动血管细胞凋亡，补充干预后在心脏代谢疾病中表现出积极的保护效应。精氨酸、瓜氨酸分别通过维持肠道稳态和改善肌少症潜力影响衰老进程。相反，限制异亮氨酸含量或水平能改善糖代谢过程延长雄性小鼠寿命[18]。此外，在神经保护方面，甲硫氨酸通过表观遗传机制改善认知功能。色氨酸代谢分子3HAA通过激活Nrf2信号通路显著延长线虫寿命并延缓哺乳动物衰老。血液支链氨基酸的浓度在糖尿病、肥胖或肌少症群体中表现为升高，机体表现出浓度依赖性双面效应，过量导致代谢异常和寿命缩短，限制摄入或与丙氨酸联合补充则有助于改善肌肉萎缩和虚弱状态[19]。某些氨基酸表现出特殊的生理功能，如牛磺酸水平随年龄增长显著下降，补充牛磺酸可缓解线粒体功能障碍和DNA损伤，对人类运动恢复具有保护作用。N-乙酰半胱氨酸、甘氨酸则通过抗氧化和改善线粒体功能发挥多维度抗衰作用[20]。精氨酸可促进一氧化氮的合成，扩张血管，降低老年人血压。色氨酸可转化为血清素，调节情绪和睡眠。赖氨酸可促进钙的吸收，有助于骨骼的恢复等。综上所述，氨基酸代谢网络通过多样且复杂的机制深刻影响衰老进程，是抗衰老干预的重要靶标，但不同氨基酸在衰老中的调控作用存在差异和特异性。

1.4 核苷酸

核苷酸代谢作为维持生命活动的核心生化过程，广泛参与遗传信息传递、细胞信号传导及生物大分子合成，其稳态与衰老进程密切相关。DNA修复能力下降及表观遗传失调，均涉及核苷酸代谢的异常。近年来，RNA修饰被发现在衰老及年龄相关疾病中发挥关键调控作用[21]。如腺苷、肌苷的转录组功能障碍与神经退行性疾病、心血管病、自身免疫性疾病的发生和发展密切相关，N6-甲基腺苷和肌苷等RNA修饰的变化显著影响心脏衰老和纤维化进程。N6-甲基腺苷作为关键的表观转录调控机制，在阿尔茨海默病等神经退行性病变及皮肤老化中起重要作用。N-甲基腺苷修饰则动态调控包括衰老、应激应答及T淋巴细胞活化在内的多种生理病理过程[22]。补充胞胆碱可增强老年个体脑内胆碱摄取并改善记忆，显示出抗认知衰退的潜力。外源性肌苷补充可改善老年大鼠认知功能，并减轻氧化应激和神经炎症。在信号通路层面，腺苷二磷酸与NAD+共同介导的腺苷二磷酸核糖基化修饰，对蛋白质和核酸功能具有重要调节作用。NAD+水平随年龄增长而下降，补充NAD+前体已被证明可延长健康寿命[23]。此外，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化还原平衡对细胞衰老至关重要，胞质中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平升高和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸水平降低等失衡状态可直接驱动衰老进程[24]。表观遗传层面，甲基胞嘧啶和5-甲基胞苷等胞嘧啶衍生物参与学习记忆及衰老调控，并调节p21等衰老相关基因的表达[25]。嘌呤代谢与机体寿命密切相关，其失调可导致肌肉骨骼系统功能衰退、心血管疾病及免疫缺陷，并影响CD37和CD39的表达[26]。假尿嘧啶与RNA结构稳定性、衰老及肿瘤发生密切相关[27]。包括假尿嘧啶在内的多种RNA修饰，被发现在皮肤衰老、神经退行性疾病等过程中起核心作用[28]。在分子机制上，假尿嘧啶修饰水平在衰老过程中发生显著变化，其合成酶PUS10在衰老的造血干细胞中高表达并可诱导细胞衰老。尿苷通过上调FoxO信号通路、抑制炎症反应，使衰老的造血干细胞功能恢复。综上所述，核苷酸代谢通过多种机制在衰老调控中处于核心地位，其相关代谢分子、修饰酶已成为干预衰老和相关疾病的潜在靶标。

1.5 维生素与辅酶

维生素与辅酶类代谢分子在维持机体代谢稳态和抵抗衰老过程中发挥重要作用。其中，烟酸作为重要的NAD+前体，其水平随衰老进程逐渐下降，补充烟酸可有效抑制乙酰胆碱酯酶活性、激活沉默信息调节因子1以改善血管内皮功能，延缓血管老化，并显著减轻衰老模型中的神经炎症与认知功能障碍。同样作为NAD+增强剂，β-烟酰胺单核苷酸通过提高细胞内NAD+水平以促进健康寿命，维护肠道功能；通过抑制NF-κB、p65活性、调节血管内皮生长因子及白细胞介素-6等减轻皮肤氧化损伤与炎症反应[29]。辅酶A水平随年龄增长而降低，补充后可逆转衰老肠道干细胞的代谢异常与铁代谢紊乱，从而恢复其功能，并延长机体寿命。维生素B12在老年群体中常呈现缺乏状态，其不足可导致三羧酸循环代谢分子减少、细胞凋亡增加，加剧脑损伤后神经功能障碍[30]。肌酸补充则被证明可改善老年人肌肉质量，并在代谢应激条件下对维持认知功能具有潜在益处[31]。在抗氧化防御中，谷胱甘肽对维持细胞氧化还原平衡至关重要，调控胱氨酸/谷氨酸转运体活性或过表达谷氨酰半胱氨酸连接酶以促进谷胱甘肽合成，可有效逆转干细胞衰老表型、恢复redox稳态，并延长酵母寿命[32]。此外，生育三烯醇作为一种脂溶性维生素E衍生物，可显著预防高脂高蔗糖饮食所诱发的认知功能下降[33]。综上所述，维生素及相关辅酶类物质通过支持NAD+生物合成、改善能量代谢、增强抗氧化防御与维持细胞稳态等多重机制，在延缓衰老和防治年龄相关疾病中展现出重要潜力。

1.6 神经递质与激素

神经内分泌激素与炎症介质在机体衰老过程中起重要调控作用。褪黑素作为一种具有抗炎、抗氧化、铁螯合、抑制铁死亡和调节生物节律的多功能分子，通过抑制线粒体DNA介导的炎症信号，显著改善线粒体功能，减轻神经炎症，还可通过调控miRNA表达，抑制ROS、MAPK、NF-κB信号通路，从而延缓神经元、胰腺β细胞及卵巢细胞衰老，改善相关功能紊乱[34]。在神经递质系统中，去甲肾上腺素表现出“双刃剑”效应。蓝斑-去甲肾上腺素系统退化与神经炎症和小胶质细胞激活密切相关，而前额叶皮质中α2A肾上腺素受体及转运体表达下调伴随去甲肾上腺素异常升高，导致认知与运动功能衰退[35]。血清素在老年人中合成增加，其水平上升与颞叶皮质萎缩、认知能力下降及情绪障碍相关[36]。相反，催产素通过激活自噬促进老年肝组织修复和干细胞功能，显示出抗衰老潜力[37]。综上所述，神经递质、激素及炎症介质通过多靶点参与衰老调控，其平衡状态对维持机体生理功能与健康寿命具有重要意义。

1.7 其他

除前述代谢分子外，还有一些代谢分子在细胞衰老及相关病理过程中发挥作用。如N6-羧甲基赖氨酸作为一种晚期糖基化终产物，在衰老大脑的小胶质细胞中异常积累，通过介导ROS暴发、损害线粒体功能并降低三磷酸腺苷水平，加剧神经炎症与细胞功能障碍；其浓度随年龄增长在人类血清及脑组织中显著上升，提示其作为衰老生物标志物和致病因子双重角色[38]。α-酮戊二酸作为三羧酸循环的关键中间代谢分子，其血液浓度随衰老进程逐渐降低。外源性补充α-酮戊二酸被证实可有效减少ROS生成与炎症反应、改善整体代谢状态、延长动物模型寿命，并延缓多器官功能衰退[39-40]。在骨骼系统中，α-酮戊二酸对老年小鼠表现出显著的骨保护作用：增加骨量、减缓骨质丢失，并促进骨再生；在分子机制上，α-酮戊二酸通过降低抑制性组蛋白修饰如H3K9me3和H3K27me3的积累、上调BMP信号通路和多能性因子的表达，改善衰老骨髓间充质干细胞的功能，为防治骨质疏松症等年龄相关性骨骼疾病提供新思路[41]。综上所述，这些内源性代谢分子从不同层面参与调控细胞衰老，既可能是衰老的驱动因素，又为开发衰老干预措施提供重要靶点。

2 内源性代谢分子的临床转化潜力

2.1 作为衰老及相关疾病的生物标志物

内源性代谢分子在临床转化中可作为评估生物学年龄及预测年龄相关疾病风险的灵敏生物标志物。基于代谢组学的大规模群体研究已识别出多个具有诊断和预后价值的代谢特征谱。如犬尿氨酸、吲哚-3-甲醛、酰基肉碱等被鉴定为潜在的衰老生物标志物，其中犬尿氨酸代谢异常与慢性炎症及神经退行性疾病密切相关[42-43]。血液中犬尿氨酸/色氨酸升高已被确凿证实与系统性炎症水平、虚弱指数增高及全因死亡率显著相关，成为评估机体“炎症衰老”状态的核心指标[44-45]。同时，特定的氨基酸谱如支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例失衡、酰基肉碱谱的异常及某些胆汁酸如27-羟基胆固醇的累积，不仅能构建比实际年龄更精准的“代谢年龄”模型，还能有效预测阿尔茨海默病、心血管疾病及2型糖尿病等重大慢性疾病的发病风险[46-47]。相较于传统单一指标，这种多分子、通路化的代谢谱能更早、更全面地捕捉衰老及相关疾病的早期病理变化，为疾病的早期筛查、风险分层和预后判断提供有力支撑。内源性代谢分子为筛选确定疾病生物标志物和疾病的分层治疗提供参考。

2.2 作为抗衰老干预的靶点与策略

许多内源性代谢分子是极具潜力的抗衰老干预靶点，催生“代谢干预”这一新兴策略。其核心在于通过外源性补充或药理调节，逆转其与衰老相关的失衡状态，从而重建代谢稳态并延缓衰老进程。目前，最具代表性的策略有补充NAD+的前体物质，如烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核糖，通过提升细胞内NAD+水平以激活沉默信息调节因子蛋白家族，进而改善线粒体功能、减轻氧化应激与炎症反应，多项临床研究已证实其在改善血管弹性、肌肉功能及神经认知方面的潜力[48-49]。此外，针对促衰老代谢分子的清除或抑制策略也正在探索中，例如开发药物以抑制犬尿氨酸的产生或中和晚期糖基化终末产物。这些干预措施正从概念走向实践，通过严谨的临床试验验证其安全性与有效性，最终目标是发展出基于个体独特代谢谱的个性化抗衰老疗法，实现对年龄相关功能衰退的精准预防与治疗。

3 小结与展望

衰老作为一种与机体系统性功能衰退密切相关的复杂生理病理过程，其本质与代谢稳态的失衡息息相关。在该过程中，内源代谢分子展现出其作为衰老监测与干预靶点的独特优势：其不仅是代谢网络的直接参与者，而且是连接不同衰老标志的核心“桥梁分子”，能动态、综合地反映机体的功能状态，为早期预警和精准干预提供可能。

本文系统综述近年来人体内源代谢分子调控衰老的机制研究，提示衰老并非由单一通路驱动，而是由代谢网络稳态失衡所引发的系统性功能衰退。这些分子通过调控能量代谢、表观遗传、氧化还原等核心环节，在衰老进程中起双向调控的重要作用。然而，该领域的研究仍存在一定局限性，主要面临三大挑战：①开发基于内源代谢分子谱的能精准反映生物学年龄的衰老生物标志物体系；②探索针对代谢网络复杂性的协同联合干预策略，而非单一的“补充”或“抑制”；③实现基于个体多维组学的个性化抗衰老方案，以提升干预的有效性和安全性。因此，未来可通过聚焦于以下几个关键方向，以深化对内源性代谢分子调控衰老机制的理解并推动其临床转化。①结合时间序列的代谢组、转录组、蛋白组等多组学数据，系统揭示衰老过程中代谢网络的动态演变规律，识别关键节点分子及其在不同组织、细胞类型中的特异性变化，为精准干预提供理论基础；②不同组织在衰老过程中代谢重编程存在差异，深入探讨代谢分子在脑、肝、肌肉、脂肪等关键器官中的特异性作用机制，并为个性化干预提供依据；③探索在不同年龄阶段实施代谢干预的效果差异，评估“时间窗口”对干预效果的影响；④随着基因编辑、高通量筛选等技术的成熟，未来可通过对特定代谢酶或转运蛋白进行靶向敲除或过表达，在细胞与动物模型中筛选并精准解析代谢分子在衰老中的机制。综上所述，以内源性代谢分子为靶点重塑机体代谢稳态，为干预衰老及相关疾病开辟新视角。抗衰老的核心目标不再仅仅是延长寿命，而是延长个体的健康生存期，实现健康衰老。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	广西中医药大学研究生院；中国中医科学院西苑医院心血管病实验室
【分类号】	R339.3
【基金】

内源性代谢分子调控衰老的机制与干预前景

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