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肌强直不仅是帕金森病主要神经运动系统表现，而且也是诊断标准之一[1]。帕金森病患者肌强直临床表现为被动运动时拮抗肌张力与关节阻力均增大，伴有齿轮顿挫感，且和运动快慢无关[2]。由于患者肌强直会逐步进展至全身肌肉僵硬，导致患者长期卧床，严重影响生活质量[3]。由于帕金森病肌强直缺乏特征性临床表现，因此早期诊断并予以及早干预极为关键[4]。目前临床主要通过表面肌电图（surface electromyography，sEMG）、磁共振弹性成像等方法对帕金森病肌强直程度予以评估，由于这些检测方法均存在一定局限性，因此探寻一种敏感、准确的评估方法预测患者肌强直发生概率，已成为临床研究热点[5]。为此本研究通过分析帕金森病患者sEMG、磁共振弹性成像特征与肌强直相关性，以此构建个性化评估模型，以期对帕金森患者肌强直发生进行准确评估，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选择2022年1月至2025年5月在新疆医科大学第二附属医院就诊的320例原发性帕金森病患者，其中男175例，女145例，年龄61～79岁，平均（70.6±8.7）岁，所有患者或其直系亲属均在研究前签订知情同意书，本研究由新疆医科大学第二附属医院伦理委员会审核并全程监督[2022年伦审第（01）05号]。纳入标准：①原发性帕金森病诊断符合国际运动障碍协会制订的《帕金森病临床诊断标准（2018年）》[6]；②双侧肘关节伸肘、屈肘被动运动的范围均不小于120°；③神志、思维和意识清晰；④遵医嘱，能完成sEMG及脑磁共振检查。排除标准：①罹患继发性帕金森综合征；②既往有癫痫、脑血管病及颅脑创伤史或手术史；③因骨折、肌挛缩等原因导致肘关节活动受限；④罹患四肢周围神经损伤或肌强直评分为4分。

1.2 分组方法

320例帕金森病患者均予以6个月的电话或门诊方式随访并记录肌强直的发生及其严重程度，其中315例按照医嘱随访，6个月随访率为98.4%（315/320）。

315例帕金森病患者纳入基线时无肌强直，经随访6个月，根据患者是否新发肌强直进行分组：肌强直组（160例），随访6个月发生肌强直；对照组（155例），随访6个月未发生肌强直。

1.3 入选因素

选择可能对帕金森患者发生肌强直造成影响的临床指标：①基础指标。性别、年龄、体质量指数、吸烟史、高血压史、糖尿病史、高脂血症病史和帕金森病家族史。②临床症状指标。统一帕金森病评价量表第三部分（unified Parkinson’s disease rating scale Ⅲ，UPDRS Ⅲ）评分[7]、sEMG检查指标及脑磁共振检查指标。

1.4 sEMG检查

两组受试者取坐位，检查前清洁肱二头肌和肱三头肌皮肤表面，嘱双上肢放松下垂。采用肌电图检测仪（型号：DataLITE Pioneer，购自英国Biometrics公司），传感器设定采样频率2 000 Hz，放大增益×1 000，带宽20～480 Hz，振幅±6 mV；加速度计设定采样频率1 000 Hz，测量范围-16～+16 g，显示范围±180°。在肱二头肌和肱三头肌肌腹处，在目标肌群的纵轴方向各放置1个表面电极，在示指处放置1个加速度计。以180 次/min固定节拍设定所有研究对象运动频率，持续快速地进行10次屈肘及伸肘运动，持续时间6.50 s，共重复6次，每次间隔时间需保持30 s以上。记录sEMG信号指标，主要为时域分析和频域分析指标，前者反映sEMG信号振幅变化的特征性指标，包括均方根值（root mean square，RMS）、平均肌电值（average EMG，AEMG）、积分肌电值（integrated EMG，iEMG），后者与肌肉的疲劳程度相关，包括平均功率频率（mean power frequency，MPF）和中位频率（median frequency，MF）[8]。

1.5 脑磁敏感成像定量检查

两组受试者取仰卧式，检查前去除身上金属物，采用1.5T磁共振系统（型号：MAGNETOM Amira，购自德国Siemens公司）检查。设定参数：层厚1.2 mm，重复时间28 ms，间距0，矩阵20.5 cm×31.2 cm，回波时间20 ms，视野22.1 cm×17.5 cm，翻转角15°。首先予以常规扫描，主要为T1WI、T2WI横断面、液体衰减翻转恢复序列及T1WI矢状面扫描；再予以QSM序列扫描。记录患侧黑质翻转角（fractional anisotropy，FA）、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、校正相位（corrected phase，CP）及黑质和红核磁敏感值，每个指标测量3次取其均值。

1.6 随访及终点事件

按照研究方案，两组研究对象出院后均予以1年的电话或门诊方式随访。记录肌强直的发生及严重程度。

1.7 统计学方法

采用SPSS 24.0及R 4.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（

）表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验。为避免过拟合，首先采用LASSO回归从单因素分析两组间存在差异的变量中筛选预测因子，再将筛选出来的临床指标以多因素分析进行分析，并以此构建Cox比例风险预测模型。本研究预警模型的预测准确程度以Harrell’s C指数予以评估。采用Bootstrap自助抽样法自采样1 000次进行内部验证并绘制校准曲线，对该预测模型的实际符合度以列线图及校准曲线进行测评，同时应用决策曲线分析评估模型临床适用性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组帕金森病患者发生肌强直临床指标比较

两组年龄、帕金森病家族史、糖尿病、UPDRS Ⅲ评分、肱二头肌iEMG、肱三头肌iEMG、黑质FA值、黑质ADC值、黑质CP值、黑质磁敏感值、红核磁敏感值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 影响帕金森病患者肌强直的Cox模型多因素分析

对单因素分析中差异有统计学意义的11个临床指标（包括年龄、帕金森病家族史、糖尿病、UPDRS Ⅲ评分、肱二头肌iEMG、肱三头肌iEMG、黑质FA值、黑质ADC值、黑质CP值、黑质磁敏感值、红核磁敏感值）开展多重共线性检验，排除方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）＞5的变量，将筛选出的变量纳入LASSO回归，使用10倍交叉验证来选择惩罚项对变量进行重新拟合，挑选出与结局变量最相关的变量，最终证实上述11个临床指标无显著共线关系，见图1。Cox模型多因素分析，因变量发生肌强直=1、未发生=0；自变量年龄按照实际年龄赋值；糖尿病及帕金森病家族史按照有=1、无=0赋值；UPDRS Ⅲ评分按照原始评分赋值；肱二头肌/三头肌iEMG按照实测值赋值；黑质FA、ADC、CP值及黑质、红核磁敏感值按照影像定量值赋值。结果显示，帕金森病患者的年龄、帕金森病家族史、UPDRS Ⅲ评分、肱二头肌iEMG、肱三头肌iEMG、黑质CP值是影响帕金森病患者肌强直的危险因素（P＜0.05），而黑质FA值则是保护性因素（P＜0.05）。因此，构建Cox比例风险回归预警模型，筛选出上述7个独立影响因素，见表2。

2.3 建立预警模型的列线图

应用列线图对多因素分析证实的7个独立危险因素（UPDRS Ⅲ评分、黑质FA值、黑质CP值、年龄、肱二头肌iEMG、肱三头肌iEMG、帕金森病家族史）进行形象展示。进一步测算该模型的Harrell’s C指数为0.796（95%CI：0.761～0.836），反映此评估模型的准确性较高。见图2。

2.4 评估模型的验证及评价

绘制校准图，横坐标是根据模型进行评估的每个帕金森病患者发生肌强直的概率，纵坐标为每个帕金森病患者发生肌强直的实际概率。结果显示，帕金森病患者发生肌强直评估模型风险概率与实际真实情况存在较好的一致性（图3）。应用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线检验显示，该模型评估帕金森病患者发生肌强直的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.806，特异度为81.8%、灵敏度为79.3%（图4）。临床决策曲线图显示，阈值概率为15%～56%，该模型的净获益高于“全部”和“全部不”两条基准线（图5）。

3 讨论

帕金森病患者肌强直起病隐匿，发病机制仍未完全明确，也缺乏特征性临床表现，因此早期确诊及评估程度极为重要[9-10]。然而目前临床主要通过量表和sEMG、脑磁共振检查来评估，实践发现这些检测方法评估帕金森病患者发生肌强直均存在不同缺点[11]。本研究结果显示，UPDRS Ⅲ量表、sEMG、脑磁共振等检查的部分指标能可靠提示帕金森病患者发生肌强直。因此通过分析这些患者临床资料筛选出与肌强直相关程度高的指标，以此构建评估模型对帕金森病患者发生肌强直进行早期评估，并对高危患者及早予以相关干预措施，能有效延缓患者病情进展，改善疗效[12-13]。

本研究结果发现，UPDRS Ⅲ评分、黑质FA值、黑质CP值、年龄、肱二头肌iEMG、肱三头肌iEMG、帕金森病家族史是帕金森病患者发生肌强直的危险因素，在此基础上构建评估模型，以期在早期识别发生肌强直的高危患者。其中年龄及帕金森病家族史已被公认是帕金森病患者发生肌强直的高危因素，主要是帕金森病本身即为退化性疾病，肌强直严重程度从轻微症状到全身僵硬、长期卧床也存在渐进性，且其症状贯穿整个病程并呈渐进性加重，因此帕金森病患者年龄越大，发生肌强直可能性越大[14]。既往研究也证实，帕金森病患者具有家族聚集性，因此有帕金森病家族史患者发生肌强直更早且进展更快[15]。UPDRS Ⅲ评分不仅能有效评估帕金森病患者运动症状及疗效改善程度，而且可以有效反映肌张力程度。临床研究发现，治疗前后评分差距越大，说明疗效越好，发生肌强直可能性越低[16]。肱二头肌和肱三头肌iEMG都是sEMG检测重要指标，本研究显示帕金森病患者患侧肱二头肌和肱三头肌iEMG显著较高，且增加程度不具有正态分布，提示不仅与肌强直程度有关，更可能说明iEMG增加程度与肌强直不是直线相关[17]。既往研究证实随着帕金森病患者病程，肱二头肌和肱三头肌iEMG也逐渐增加，且均与肌强直程度呈正相关，这表明肱二头肌和肱三头肌在收缩时需要募集更多的运动单元或肌肉暴发放电频率更高、振幅增高，这可能反映早期代偿机制或神经控制异常，也被认为可以作为肌强直量化评估指标[18]。本研究结果提示帕金森病患者的肌强直病理生理演变过程可能也与肌肉收缩电活动紊乱存在相关性，这也是后续深入研究方向之一。黑质FA值反映患者脑组织中水分子扩散的方向及速度，由于帕金森病患者多巴胺神经元髓鞘和轴突完整性被破坏，而水分子扩散异性降低，因此黑质FA值能有效反映帕金森病患者神经细胞完整性和白质结构排列齐整性[19]。黑质CP值是磁敏感加权成像技术中反映黑质部位的铁沉积区域及量的指标，其数值变化对病理性铁沉积分析具有重要意义，这一点也得到国外临床研究证实[20]。

既往研究探讨帕金森病患者肌强直发生的危险因素，极少通过构建模型来预测肌强直发生概率及严重程度[21]。本研究重点分析帕金森病患者发生肌强直风险，构建评估模型，能更精准评估帕金森病患者肌强直发生情况。在临床实际应用中，肱二头肌iEMG、肱三头肌iEMG均能准确从sEMG中记录中获取，而黑质FA值、黑质CP值则是脑磁共振检测指标，因此该模型纳入的7个指标均方便、易获取，为更加直观表现，本研究通过绘制列线图予以可视化展示，使得该预警模型能简单、直观地判断帕金森病患者的肌强直是否会发生，可帮助临床医师及早识别高危患者，提前进行相应干预措施，为改善患者预后提供循证依据。然而本研究是回顾性单中心研究，样本量也有限，从而导致该模型的回归系数的计算变得不稳定，所得到的结论可能存在偏倚，并且本研究的预测模型仅通过内部验证，尚未进行外部验证，因此本预测模型还需要通过前瞻性、多中心、大样本量队列进行外部验证，以进一步评估模型的泛化性能。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	新疆医科大学第二附属医院神经电生理中心
【分类号】	R445.2
【基金】	新疆神经系统疾病研究重点实验室开放课题（XJDX1711-2241）。

表面肌电图联合脑磁共振对帕金森病患者发生肌强直的个性化预测模型及评价

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