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慢性失眠症是一种常见的睡眠障碍，以入睡困难、睡眠维持障碍、早醒，并导致日间功能受损为主要特征[1]。中医学认为“心肾不交”是慢性失眠症的重要病机之一，肾水不足不能上济心火，致心神不宁、夜不能寐[2]。滋肾宁心汤具有滋阴降火、交通心肾之功效[3]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可通过调节大脑皮质兴奋性改善睡眠结构[4]。现代研究表明，失眠发生与神经内分泌免疫网络紊乱密切相关，涉及下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活致5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统功能异常，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高，辅助性T17（T helper 17，Th17）细胞介导的炎症反应[5]。目前单一疗法效果常不尽如人意。本研究采用滋肾宁心汤联合rTMS治疗心肾不交型慢性失眠，观察其对患者睡眠质量、心理状态及血清CRP、5-HT、Th17细胞因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年6月至2024年6月石家庄市中医院收治的150例失眠患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为rTMS组（75例）与联合治疗组（75例）。rTMS组中男27例，女48例；年龄27～65岁，平均（48.13±12.34）岁；平均病程（14.96±6.73）个月。联合治疗组中男30例，女45例；年龄29～68岁，平均（47.76±10.25）岁；平均病程（15.33±7.10）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①依据相关标准[6]诊断为慢性失眠症；②依据相关中医标准[7]诊断为心肾不交证；③年龄＞18岁；④患者及家属知晓并同意参加本研究。排除标准：①因其他疾病引起的继发性失眠；②妊娠或哺乳期妇女；③合并认知功能障碍；④合并严重脏器功能障碍。本研究经石家庄市中医院伦理委员会批准（2021071216）。

设定显著性水平α=0.05（双侧），检验效能1-β=0.9。通过G Power 3.1软件进行两独立样本均数比较的样本量计算，公式为n=2×SD2×（Z1-α/2+Z1-β）2/（M1-M2）2，SD=1.9，M1=9.5分，M2=7.1分。计算得出每组所需样本量约为58例。考虑到约20%的脱落率，最终计划纳入每组75例，共150例患者。

1.2 随机化与盲法

随机化与隐藏：采用中央随机化系统。由不参与研究招募与评估的独立统计学生成随机数字序列及分配方案，并将方案装入按顺序编号、不透光、密封的信封中。当合格患者完成入组签署知情同意书后，研究者按入组顺序开启下一个对应编号的信封，获知其分组信息。

盲法实施：鉴于治疗方法的差异，对患者和治疗操作者实施盲法较为困难，故本研究为评估者盲设计。所有结局指标的评估人员在整个研究期间均不知晓患者的具体分组情况。实验室检测人员在进行血清水平检测时，同样对分组信息不知情。

1.3 治疗方法

两组均接受基础心理治疗，通过卫生教育、不良行为及观念矫正、刺激控制、放松治疗等方式进行。

rTMS组在心理治疗的同时，采用rTMS治疗。刺激右前额叶背外侧区，频率1 Hz，80%运动阈值，每序列刺激10 s，共100次。单次治疗时长20 min，每周5次。

联合治疗组在心理治疗及rTMS治疗的同时采用滋肾宁心汤治疗。药物组成：浮小麦15 g、熟地黄15 g、早莲草15 g、女贞子15 g、酸枣仁10 g、茯神10 g、百合10 g、知母10 g、青蒿10 g、五味子6 g、莲子心6 g、合欢皮6 g。加水煎煮至250 ml，每日分2剂服用。两组均持续治疗1个月。

1.4 观察指标

比较两组匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分，从6个维度进行评价，每个维度0～3分，分数越高代表该方面越差[8]。本研究中该量表Cronbach’s α系数为0.87。

比较两组中医证候评分，包括耳鸣、头晕、健忘、心烦、盗汗、大便干结、手足心热、口舌生疮，按0～4分计分，分数越低代表症状越轻。本研究中该量表Cronbach’s α系数为0.87。

比较两组汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）和汉密尔抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分[9]。HAMA包含14个条目，每个条目0～4分，满分56分，分数越高表示越焦虑。HAMD包含17个条目，满分52分，分数越高表示抑郁越严重。本研究中HAMA、HAMD量表Cronbach’s α系数分别为0.86、0.82。

比较两组血清CRP、5-HT、白细胞介素（interleukin，IL）-17、IL-23水平，检测采用酶联免疫吸附试验法，检测试剂盒购自艾博抗（上海）贸易有限公司，货号分别为ab260058、ab132419、ab119535、ab221837。

评价两组临床疗效，睡眠时间在6 h以上、睡眠效率在80%以上判定为痊愈；睡眠时间增加3 h以上、睡眠效率在＞65%～80%判定为显效；睡眠时间增加1～3 h、睡眠效率在50%～65%，判定为有效；睡眠时间、睡眠效率均无改善或加重判定为无效[6]。在判定时，若患者的睡眠指标同时满足不同等级的标准，则遵循就高原则，以其所能达到的最高疗效等级为准。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（

）表示，比较采用t检验；计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后PSQI评分比较

治疗后，两组PSQI各项评分低于治疗前，且联合治疗组低于rTMS组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后中医证候评分比较

治疗后，两组中医证候评分低于治疗前，且联合治疗组低于rTMS组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后HAMA、HAMD评分比较

治疗后，两组HAMA及HAMD评分均低于治疗前，且联合治疗组低于rTMS组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后血清CRP、5-HT、IL-17、IL-23水平比较

治疗后，两组CRP、IL-17、IL-23水平低于治疗前，5-HT水平高于治疗前，且联合治疗组CRP、IL-17、IL-23水平低于rTMS组，5-HT水平高于rTMS组（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组临床疗效比较

联合治疗组临床疗效优于rTMS组（P＜0.05）。见表5。

3 讨论

慢性失眠症是临床常见的睡眠障碍性疾病，全球患病率为10%～15%，表现为持续性的入睡困难、睡眠维持障碍或早醒，并导致日间功能受损[10]。《伤寒论》中载：“少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧”即指心肾不交慢性失眠症。近年来，rTMS技术已在临床广泛应用于改善患者改善睡眠，但其单一使用疗效有限[11]。中医药通过多靶点、整体调节的特点在失眠治疗中展现出独特优势。

本研究结果显示，两组治疗后PSQI各维度评分及中医证候评分均降低，联合治疗组PSQI各项评分低于rTMS组，显示rTMS治疗和联合治疗均能有效改善失眠症状，联合治疗改善效果更好。滋肾宁心汤中的酸枣仁、茯神具有养心安神作用，而百合、合欢皮解郁安神，可改善睡眠深度和连续性，提高患者睡眠质量。五味子中的五味子甲素具有镇静催眠作用，缩短入睡时间，莲子心清心除烦，消除入睡前的焦虑情绪，rTMS通过调节γ氨基丁酸能系统，降低皮质兴奋性，缩短患者入睡潜伏期。熟地黄、女贞子改善睡眠维持能力，早莲草养阴安神并减少夜间觉醒次数，可延长患者睡眠时间。浮小麦减少因盗汗导致的觉醒，知母改善睡眠连续性，可提高患者睡眠效率。青蒿清虚热，改善躯体不适，且各类成分可全面协调减少夜尿、盗汗、燥热等睡眠干扰因素，rTMS调节自主神经功能，减少交感神经夜间过度兴奋，使患者睡眠障碍减少[12]。睡眠质量改善直接带来日间精力提升，滋肾宁心汤可在一定程度上改善脑力活动能力，rTMS改善前额叶功能、提高注意力和执行力，使患者日间功能增强[13]。rTMS可调节大脑皮质兴奋性，滋肾宁心汤内服调理，二者可形成外调内养的协同效应。中药的持续药理作用可能延长和巩固rTMS的即时治疗效果，形成长效改善机制。肾开窍于耳，肾精不足则耳窍失养；脑为髓海，肾精亏虚则髓海不足。熟地黄、早莲草、女贞子滋补肾阴、填精益髓，可有效改善耳鸣、头晕之证。心主神明，肾主藏精生髓，心肾不交则神失所养。酸枣仁养心安神、益智，茯神宁心安神，五味子补肾宁心、改善记忆，可缓解患者健忘之证；莲子心清心除烦，知母清热泻火，百合清心安神，可解心烦、口舌生疮之证；浮小麦敛汗除热，青蒿清虚热、除骨蒸，对盗汗、手足心热之证有改善作用；熟地黄滋阴润燥，知母润肠通便，使大便干结之证有所缓解。

本研究结果显示，联合治疗组HAMA、HAMD评分的改善均优于rTMS治疗组。HAMA评分反映患者的紧张、害怕、失眠等精神性焦虑和肌肉紧张、心血管症状等躯体性焦虑情况，HAMD评分反映患者的情绪低落、兴趣减退、睡眠障碍、食欲改变、注意力下降等认知、躯体及抑郁情况[14]。滋肾宁心汤可涵养心神、滋阴降火、宁心定志，使患者阴平阳秘、神志安定，焦虑和抑郁状况得到一定缓解。rTMS则可在短期内快速调节前额叶-边缘系统环路，恢复神经递质平衡，改善患者焦虑及抑郁情况[15]。本研究结果显示，联合治疗组在改善CRP、IL-17、IL-23和5-HT水平方面优于rTMS治疗组。CRP是急性时相反应蛋白，其水平降低提示全身性低度炎症状态得到有效控制。Th17细胞因子水平也可反映患者机体的免疫状态。青蒿素及其衍生物可通过抑制NF-κB信号通路活性，减少肝脏CRP合成[16]；知母皂苷具有抗炎作用，可降低RORγt表达，使Th17细胞因子水平降低[17]；熟地黄中的熟地黄多糖可促进Treg细胞分化，间接调节抑制Th17细胞因子[18]。rTMS通过迷走神经-脾脏轴调节免疫反应，抑制炎症因子产生[19]。滋肾宁心汤中酸枣仁、知母等多种成分含有皂苷类物质，可增强γ氨基丁酸功能和调节5-HT水平[20]。五味子中的木脂素类物质具有神经保护作用[21]。rTMS可调节小胶质细胞活化和极化状态，并增强迷走神经活性，改善交感-副交感平衡，提升5-HT水平[22]。本研究结果提示，滋肾宁心汤联合rTMS治疗能够通过调节神经免疫内分泌网络，改善炎症状态和神经递质功能，为解决慢性失眠的治疗提供新的思路。

本研究样本量相对较小，且观察时间较短，缺乏长期随访数据。后续研究可纳入更多样本，并对患者进行长期随访，观察患者复发情况。

综上所述，滋肾宁心汤联合rTMS可有效改善患者睡眠质量及心理状态，其作用机制可能与调节5-HT能系统功能、抑制炎症反应、调节Th17细胞分化等多靶点作用有关。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	石家庄市中医院脑病一科
【分类号】	R256.23
【基金】	河北省中医药管理局中医药类科研计划课题（2022478）。

滋肾宁心汤联合重复经颅磁刺激治疗心肾不交型慢性失眠症的效果

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