细胞治疗是指将自体或异体的细胞注入、移植或植入患者体内以达到改善疾病的目的[1]。临床上最常用的细胞治疗方式为干细胞疗法和免疫细胞疗法两种，作为最先进的疗法之一，其在癌症、自身免疫/炎症、中枢神经系统疾病、传染性疾病等治疗中起着重要的作用[2-3]。近年来，细胞治疗临床研究及其商业化进程显著加速，且细胞治疗产品呈现多样化趋势。目前，全球已有9种实体瘤产品获批，但在国内获批细胞治疗产品的范围仍然有限且相对同质化[4-5]。研究者发起的细胞治疗临床研究可为细胞产品的早期安全性和有效性评估及新适应证的拓展提供高时效的证据，这种以临床需求为导向的研究模式，能够聚焦临床需求快速验证创新疗法的潜力，有效缩短从实验室到病床的转化周期，赋能产业升级[5-6]。尤其近两年来，我国研究者发起的细胞治疗临床研究的突破性成果不断涌现。如异体通用型CAR-T治疗严重复发难治性风湿免疫病[7]；全球首个iPSC来源双靶点CAR-NK细胞治疗难治性系统性硬皮病，实现“现货型、低毒性、广谱靶向”的技术突破[8]；全球首创“纳米抗体装甲化CAR-T细胞”成功用于治疗一种难治的实体瘤等[9]。此类研究不仅在临床疗效上取得突破，还精准攻克传统细胞治疗的产业化瓶颈，为细胞产品的规模化落地提供关键证据。

然而研究者发起的细胞治疗临床研究存在高风险性，其不仅具有细胞治疗特有的风险，如细胞产品制备工艺繁复、安全性尚未得到充分验证，临床暴露可能诱发细胞因子释放综合征、神经毒性等严重不良反应，统一技术标准、独立数据监察与长期随访机制缺位[6]；还具有研究者发起临床研究的风险，如研究水平差异显著，在研究设计、实施阶段及内部质量控制方面均面临诸多挑战，且研究人员缺乏经验，导致项目进展缓慢，难以确保数据质量等[10-11]。亟须明确此类研究的管理要点和风险点，实施基于风险的质量管理，依靠基于风险的质量控制对研究者发起的细胞治疗临床研究进行有效的监督管理，开展系统性的治理以平衡风险与获益[12]。本研究拟通过文献分析和半结构式访谈，结合德尔菲法，构建风险评估指标体系，以为医疗机构管理部门开展基于关键风险指标实施质控管理提供参考，最大限度降低细胞自身特性之外的附加风险，在切实保障研究参与者权益的同时，提升研究合规性与数据质量，最终实现创新效率与研究参与者权益的协同增益。

1 资料与方法

1.1 研究者发起的细胞治疗临床研究项目风险评估指标体系的初步构建

1.1.1 文献分析法 以“细胞治疗”“干细胞”“临床研究”“研究者发起的临床研究”“风险”“风险评估”等为中文检索词，以“cell therapy”“stem cell”“clinical research”“investigator initiated trials”“risk”“risk assessment”等为英文检索词，在中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、PubMed等数据库中进行检索；并查询研究者发起的临床研究、与细胞治疗相关的各类政策文件、管理规范、工作指引等内容。提取研究者发起的细胞治疗临床研究项目风险评估要素，初步拟定科学创新性、伦理合规性、执行进度和执行质量4个一级指标和研究选题恰当、研究设计合理、风险可控、审查程序规范等16个二级指标。

1.1.2 半结构式访谈 采用目的抽样法，通过上海市2家医疗机构、细胞制备公司和合同研究组织选取研究者发起的细胞治疗临床研究开展相关的人员，包括研究者、临床研究中心管理人员、公司临床总监、项目经理和临床试验监查员作为访谈对象进行半结构式访谈。共访谈6人，访谈前向访谈对象说明访谈目的与方法，知情同意后开展。当访谈内容重复，信息饱和没有新的信息出现时停止。访谈提纲包括：①您觉得在研究者发起的细胞治疗临床研究开展的过程中主要存在哪些风险点？②您觉得作为研究者/项目管理部门应该怎么做？对访谈内容进行归纳总结，并结合前期建立的指标条目池，经过项目小组讨论后，形成项目立项阶段、实施阶段和结束阶段3个阶段，10个一级指标和41个二级指标。

1.2 专家函询

1.2.1 制订专家函询表 专家函询表包括3个部分：①问卷的填写说明；②专家基本情况调查表，包括专家基本信息、专家对本次函询内容的熟悉程度、判断依据；③问卷正文。采用Likert 5级评分法进行评估，邀请专家对初稿中的每个指标进行风险等级判定，从“极低风险”到“极高风险”分别记1～5分，并设置修改意见栏、增设条目栏和其他意见栏。

1.2.2 选择函询专家 专家纳入标准：①主持或参与过研究者发起的细胞治疗临床研究或具有细胞方面基础研究经历、研究者发起的细胞治疗临床研究项目管理方面的经验；②临床医学、基础医学及其他专业，需具有副高级及以上职称；③管理专业需具有5年以上项目管理经验，中级及以上职称；④自愿参加本研究。本研究共邀请20名专家参与函询。

1.2.3 实施函询 本研究于2024年12月至2025年2月采用电子邮件和微信的方式发放函询表，每轮问卷发放10个工作日后收回，共实施两轮专家函询。以“重要性赋值均数＞3.5分，变异系数（coefficient of variation，CV）＜0.3”作为筛选标准，专家提出修改或删除意见的条目，经研究小组讨论后决定删除、保留或修改[13]。

1.3 统计学方法

采用Excel 2007和SPSS 28.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示。专家积极程度可用积极系数表示，积极系数通常用函询问卷回收率表示。专家权威程度（Cr）可通过专家对研究内容的判断依据（Ca）及专家对研究内容的熟悉程度（Cs）决定，Cr=（Ca+Cs）/2；Cr ≥7时，专家的评价结果被认为是可靠的。专家意见集中程度使用重要性赋值均数表示。专家意见的协调程度使用肯德尔协调系数（Kendall’s W）表示，Kendall’s W的取值为0～1。采用综合评价法确定各级指标的权重。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 专家基本情况

共20名专家完成了两轮函询。其中男11名（55%），女9名（45%）；平均年龄为（45.00±5.46）岁；平均工作年限为（19.70±7.70）年；中级职称2名（10%），副高级职称11名（55%），正高级职称7名（35%）；学士1名（5%），硕士2名（10%），博士17名（85%）。具备临床医学、药学、护理学等医学专业11名，基础医学专业3名，流行病与卫生统计学专业3名，临床研究管理方向3名。

2.2 专家的积极程度及权威程度

本研究每轮发放20份问卷，第1轮回收有效问卷20份，有效回收率为100%；第2轮回收有效问卷19份，有效回收率为95%。专家对于本研究的内容认可度较高，积极程度高。且两轮函询中，分别有40.00%和21.05%的专家对指标条目的新增、修改、合并等提出了建设性意见。专家的Ca为0.93，Cs为0.88，Cr为0.91，评价结果具有较好的权威性和可靠性。

2.3 专家意见的协调程度

两轮函询的每级指标Kendall’s W经检验后（P＜0.05），专家意见的协调程度好。且一级指标的Kendall’s W逐渐变大，专家意见逐渐趋向一致。见表1。

表1 专家意见的肯德尔协调系数

轮次Kendall’s Wχ2值P值第1轮一级指标0.31757.078＜0.001二级指标0.206165.023＜0.001第2轮一级指标0.34471.906＜0.001二级指标0.205198.312＜0.001

2.4 两轮专家函询指标变化情况

本研究风险评估指标体系初稿包含项目立项阶段、实施阶段和结束阶段3个阶段，10个一级指标和41个二级指标。第1轮专家函询后，新增3个一级指标和17个二级指标，删除1个一级指标和5个二级指标，同时修改了部分指标的名称和内涵。调整后的指标体系包含12个一级指标和53个二级指标。比如，在实施阶段，研究团队风险的二级指标中新增“团队专业性”，专家提出“团队需具有细胞治疗专业人员”，因此经研究小组讨论后增加此项；在数据管理风险的二级指标中，专家提出指标记录合规性的“合规指向不够明确建议改为记录一致性”，也有专家指出数据可追溯性的“可追溯性和准确性冲突，溯源可以体现准确性”，以及其他专家提出增加“记录及时性”“数据一致性”等，经研究小组讨论后，“数据管理风险”的二级指标整理调整为“数据一致性”“数据真实性”“数据录入时效”“记录完整性”“关键指标时间窗内记录”和“记录保存长期性”。在“专家的其他意见”部分，有专家提出“立项阶段和实施阶段都有规范性风险，建议换个表述”，研究小组讨论后将立项阶段风险中的“规范性风险”调整表述为“合规性风险”，二级指标不变。

在第2轮专家函询中，3位专家提出立项阶段一级指标合规性风险的二级指标研究经费与一级指标资源风险中的预算经费重复，建议合并至资源风险，经研究小组讨论后，将合规性风险中的研究经费调整合并至资源风险中；另有专家“提出立项阶段一级指标伦理性风险的数据监查委员会根据需要设立”，是否改为“数据监查委员会（若需要）”，且此条目放在伦理是否合适，建议核实是否放在科学性更合适，也属于方案科学设计的一部分，在研究小组讨论后，决定将此项调整至一级指标科学性风险下，为与整体指标条目名称一致，调整名称为“数据监查委员会（若有）”。

因第2轮专家函询中仅合并一项和进行条目名称更改，没有删减或增加任何指标，研究小组讨论后认为专家意见基本达到一致，形成最终版的风险评估指标体系，共包含12个一级指标和52个二级指标。见表2。

表2 风险评估指标体系及权重

47序29222222265381111111111144700229655633811号立实施标项分类准阶阶段段科合伦资细胞规一理学源性制性性级风剂指风风风险标风险险险险00000权.....00000重7999849681研研研科研研研研研合人项数制伦制制制制制制制质风知团类究究究究究究究究量情备剂剂剂剂剂剂剂理据学险队同目/储参监方有放先方遗方备性运性安机机质经管培预能团同协存训查输传行效量力进全构案案案理案案构意与费审审队二议设设设查查措性性性者管委素资资书和级签计计施保计员程程理质质源注指署会册序程序护与审的的的标科批合序可能（若/行力理学备有性性性案）00000000000000000000000000权..........................00000000000000000000000000222222222222重2111111111111177700000002929999929888111 4444444444序222555333333333344777000929922655633888111号结标分束类阶准段长疗方数规资团期效料据案范队一随依执性管归获访级从行益理档风监指风风风风风险测标险险险险险风险0000000权.......0000000重77688886538811关研研保合数数记记方方数制制盲分安跟质获资随随随团团案访访存究究作键踪得料控工全剂剂法据据案机据录录队队变公保保偏人授进结有专性一执执完化完报销指实真审录留更存存查施业样致权行告标果行入展毁执员事整离整实司临/、行期充性性性性件床报报长可时时（中违备若二告告期供效止管足意间限（背案若有级/性义理核窗终注有指）查的内止册标）疗记合等效录及作时更新00000000000000000000000000权..........................00000000000000000000000000重2222221111111111111111111177000099999998888888888811

3 讨论

3.1 构建的风险评估指标体系科学可靠

本研究通过文献分析和半结构式访谈预先界定研究者发起的细胞治疗临床研究的关键流程，系统识别潜在风险，并通过专家函询确定最终风险评估指标。构建的风险评估指标体系包含立项、实施和结束3个阶段的科学性风险、伦理性风险、合规性风险、资源风险、细胞制剂风险、团队执行风险、方案依从风险、数据管理风险、规范性风险、长期随访监测风险、疗效获益风险和资料归档风险等12个维度。本研究共20名专家完成函询，所选取的专家来自研究者发起的细胞治疗临床研究领域基础医学、临床医学、项目管理、统计学、药学、护理学等各个专业，具有丰富的细胞研究相关工作经验，其中博士学位达85%，副高级及以上职称达90%，在本研究领域具有一定的代表性。两轮专家函询的权威程度系数为0.90，可信度较高。可见，本研究结果科学可靠。

3.2 风险评估指标体系的权重分析

从本研究构建的风险评估指标体系看，不同于干预性研究者发起的临床研究中，风险权重最高的为研究方案设计[14]。在研究者发起的细胞治疗临床研究中，权重最高的一级指标为实施阶段的细胞制剂风险（0.099），显著高于其他风险权重，且其二级指标制剂质量（0.022）、制剂运输（0.021）和制剂储存（0.021）、制剂放行（0.020）和制剂留样（0.020）的权重均较高，提示在研究者发起的细胞治疗临床研究中，细胞制剂的风险管理尤其是制剂的质量、运输、储存、放行和留样管理尤为关键。目前，医疗机构开展的研究者发起的细胞治疗临床研究多由合作机构生产细胞制剂，医疗机构和研究者应重点关注合作机构的生产资质及全程细胞质量保证流程并持续评估，严格控制细胞制剂的运输、接收、院内放行、储存、留样和销毁等环节[15-16]。

其次，一级指标中权重较高的为立项阶段的伦理性风险（0.094）。在研究的前期应重点关注伦理性风险，伦理性风险除考虑研究对象的权益保护、知情同意及研究的合法性等方面，当前细胞治疗有作为一线治疗方法的趋势，如何平衡伦理原则与先进疗法，使研究对象最大化获益值得探讨[17-18]。在立项阶段的科学性风险（0.091）中，制剂安全性（0.022）和研究方案设计的科学性（0.022）也尤为重要。细胞制剂具有活细胞的特殊性，如增殖能力、分化潜能、免疫原性等，其安全性问题如致瘤性、免疫排斥、病原体污染等直接关系到临床应用的可行性和有效性，是细胞制剂从实验室走向临床的关键前提[19-21]。而研究方案设计的科学性则是确保研究成功的重要因素，科学性不足的研究设计可能导致研究失败，甚至对研究对象造成潜在危害[22]。

此外，二级指标中的制备机构资质、安全性事件管理和数据真实性的权重均为0.021，提示这些因素在研究者发起的细胞治疗临床研究中也具有重要的风险贡献。制备机构的资质直接影响到细胞制剂的质量，医疗机构需依据相应的管理办法和标准定期对制备机构的质量管理体系进行系统化评估与动态更新，将制备机构资质评估结果纳入科学性审查及研究进度考核。安全性事件管理是细胞治疗临床研究的“生命线”，在研究过程中安全性事件的及时处理、记录和上报非常重要。研究者需在研究启动前完成风险评估与急救药品储备，及时救治并于24 h内向伦理委员会及时上报，以确保研究参与者安全与研究可信。在研究者发起的细胞治疗临床研究中，数据真实性既是伦理底线，也是科研诚信的基石，直接关系到研究结果的可靠性和细胞制剂的有效性，亟须构建以真实数据为基础、以预防为核心，以风险-证据-治理闭环为路径的研究者发起的细胞治疗临床研究新范式，进而保障研究参与者安全、提升科学可信度并推动我国细胞治疗产业的高质量发展。

3.3 风险评估指标体系的实践意义

本研究针对目前研究者发起的细胞治疗临床研究的高风险性，构建风险评估指标体系，能够通过建立“全流程风险筛查-分级预警-动态干预”机制，实现对研究参与者安全的精准守护。在项目立项阶段，管理部门可依据该体系，由细胞治疗临床研究方面的学术委员会专家和伦理委员会专家对项目的科学性、伦理性、合规性和资源方面的风险进行评估，避免高风险研究方案。在研究实施阶段，项目组和管理部门可通过持续对细胞制剂、团队执行、方案依从、数据管理和规范性方面进行风险评估，有效保护研究参与者安全，提升数据质量，为技术有效性评价提供可靠支撑，缩短技术转化周期，提高转化成功率。在项目结束阶段，也可通过长期随访监控，评估细胞治疗的远期安全性，降低细胞治疗相关的潜在危害[23]。2025年9月28日，国务院总理李强签署国务院令，公布《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，以“规范有序、风险可控”为核心，为研究者发起的细胞治疗临床研究划定清晰的发展边界，在此背景下，构建科学的风险评估体系，是落实条例要求与护航技术创新的重要措施。未来，需进一步结合新条例及细胞治疗技术的发展特点，不断优化风险评估指标体系，推动风险管控与信息化技术深度融合，实现风险评估的精准化、动态化与智能化，为我国细胞治疗领域的创新发展提供坚实保障。

综上所述，本研究构建的研究者发起的细胞治疗临床研究风险评估指标体系，为该类研究的风险评估及实施基于风险的质量控制提供依据。但存在以下不足：首先，多中心研究因涉及多个独立的研究中心，风险评估需覆盖中心间差异带来的额外风险，如各中心的资质、研究者操作的一致性、中心间管理协同、数据录入与核查难度、受试者人群地域不同等，本指标体系暂未涉及多中心研究，多中心的风险评估指标体系构建可在本版指标体系基础上进行进一步的研究。其次，对由合作机构提供细胞制剂，在细胞制剂到达医疗机构后还需再培养的研究者发起的细胞治疗临床研究未进行讨论，可在现有指标体系的基础上引入再操作相关的风险，如培养污染、流程衔接等节点；最后，本指标体系暂未进行实证验证，研究小组将在下一阶段把本指标体系用于研究者发起的细胞治疗临床研究的实际管理中，以考察指标在实际操作过程中的稳定性和可操作性，并不断完善和更新，进而达到更好地提升研究质量，加快转化应用的目的。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] EL-KADIRY A E，RAFEI M，SHAMMAA R. Cell therapy：types，regulation，and clinical benefits [J]. Front Med （Lausanne），2021，8：756029.

[2] 刘敏，陈艳，唐文雅，等. 113例含靶向B细胞受体相关蛋白CD19的嵌合抗原受体T细胞治疗产品的临床试验个例安全性快速报告分析及风险管理[J]. 中国临床药理学杂志，2024，40（18）：2757-2760.

[3] CHANCELLOR D，BARRETT D，NGUYEN-JATKOE L，et al. The state of cell and gene therapy in 2023 [J]. Molecular Therapy，2023，31（12）：3376-3388.

[4] CHEN Z，ZHONG H，HU H X，et al. Chinese innovative drug R&D trends in 2024 [J]. Nat Rev Drug Discov，2024，23：810-811.

[5] DU X，LUO X，LIU L，et al. Mapping the cell therapy landscape：insights into clinical trials and regulatory advances in China [J]. J Hematol Oncol，2024，17（1）：96.

[6] YANG Y，BIAN L，CHENG Y，et al. The role and challenges of investigator-initiated trials in the cell and gene therapy products boom in Mainland China [J]. Clin Transl Sci，2025，18（2）：e70148.

[7] WANG X，WU X，TAN B，et al. Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis [J]. Cell，2024，187（18）：4890-4904.

[8] WANG X，ZHANG Y，JIN Y，et al. An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis [J]. Cell，2025，188（16）：4225-4238.

[9] SUN Y，YANG H，XU Q，et al. Anti-PD-1 nanobodyarmored MSLN CAR-T therapy for malignant mesothelioma：preclinical and clinical studies [J]. Adv Sci（Weinh），2025，e08754.

[10] MINGHUANG H，ZHAO Y. The development and challenges of investigator-initiated trials （IITs）in China [J].Holist Integ Oncol，2024，3（1）：1-4.

[11] 向橦，曹烨. “十四五”期间医院研究者发起的体细胞临床研究建设发展的若干思考[J]. 中国医药导报，2024，21（14）：179-181，189.

[12] FDA. Oversight of clinical investigations-a risk-based approach to monitoring [EB/OL].（2013-08）[2025-07-10]. https：//www.fda.gov/media/116754/download.

[13] 史文涛，吴思成，崔东琦，等. 研究者发起的干预性临床研究质量评价体系的构建[J]. 上海交通大学学报（医学版），2020，40（10）：1430-1436.

[14] 李创维. 研究者发起的临床研究风险评估量表的研制及实证研究[D]. 广州：南方医科大学，2021.

[15] 许卫卫，吉萍，王涛. 首例TCR-T细胞治疗晚期胰腺癌的伦理审查实践[J]. 中国医学伦理学，2022，35（8）：865-869.

[16] 中国医药生物技术协会. 北京市卫健委印发《医疗机构合作开展干细胞临床研究干细胞制剂院内质量管理指南》[EB/OL].（2020-12-27）[2025-07-10]. http：//www.cmba.org.cn/admin/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=26&id=5391.

[17] CARGILL S S，EIDSVIK A，LAMM M. Updating the ethical guidance for gene and cell therapy research participation [J]. Mol Ther，2021，29（8）：2394-2395.

[18] PADOVANO M，SCOPETTI M，MANETTI F，et al. Pancreatic transplant surgery and stem cell therapy：Finding the balance between therapeutic advances and ethical principles [J]. World J Stem Cells，2022，14（8）：577-586.

[19] MELNIK S，WERTH N，BOEUF S，et al. Impact of c-MYC expression on proliferation，differentiation，and risk of neoplastic transformation of human mesenchymal stromal cells [J]. Stem Cell Res Ther，2019，10（1）：73.

[20] ALFAR H R，CHEN C，LACHACZ E，et al. Clinical evidence of immunogenicity of CAR-T cell therapies and its implication in the clinical development of CAR-T drug products [J]. Front Immunol，2025，16：1512494.

[21] MOUSAVINEJAD M，ANDREWS P W，SHORAKI E K.Current biosafety considerations in stem cell therapy [J].Cell J，2016，18（2）：281-287.

[22] 谢丽，路茂杰，沈力，等. 我国干细胞临床试验方案设计常见问题及其优化措施[J]. 中国医药生物技术，2019，14（3）：280-285，272.

[23] JADLOWSKY J K，HEXNER E O，MARSHALL A，et al.Long-term safety of lentiviral or gammaretroviral genemodified T cell therapies [J]. Nat Med，2025，31（4）：1134-1144.

Construction of risk assessment index system for investigator-initiated trials of cell therapy in medical establishment

LI Mengshi1 WANG Yue2 GAO Jinyuan1 YOU Aijun3 ZHU Qi1 XUE Qian1

1.Clinical Research Center, the First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, China;2.Research Center of Translational Medicine, Naval Medical University, Shanghai 200433, China; 3.Clinical Research Center, Shanghai Tongji Hospital, Shanghai 200065, China

[Abstract] Objective To construct a scientific and feasible risk assessment index system for investigator-initiated trials of cell therapy. Methods Initial risk assessment indexes were drafted through literature analysis and semi-structured interviews. From December 2024 to February 2025, two rounds of expert consultations involving 20 experts were conducted using the Delphi method to finalize the indexes and construct the risk assessment index system. Results The effective recovery rates of the two rounds of questionnaires were 100% and 95%, respectively, with the expert authority coefficient being 0.91. A final risk assessment index system was established, which includes 12 first-level indicators and 52 second-level indicators across 3 phases. Conclusion The risk assessment index system constructed in this study is scientific and reliable. It can provide tools and practical references for hospital to implement risk-based quality management, thereby systematically ensuring and promoting the high-quality and standardized conduct of such clinical research projects.

[Key words] Cell therapy; Investigator-initiated trials; Risk assessment; Index system

[中图分类号] R194

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（a）-0085-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090330

[基金项目] 上海市细胞工程重点实验室项目（14DZ2272300）；上海申康医院发展中心研究型医师创新转化能力培训项目（SHDC2023CRS035）；海军军医大学校级课题社科培育基金项目（2022SK032）。

[作者简介] 李梦诗（1988.3-），女，硕士，主要从事临床研究项目管理、质量管理工作。

[通讯作者] 薛芊（1978.9-），女，硕士，海军军医大学第一附属医院科研科主任、临床研究中心副主任，主要从事科研管理工作。

（收稿日期：2025-09-24）

（修回日期：2026-01-16）