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早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性40岁之前因卵巢储备功能减退而导致的临床综合征，以月经稀发甚至闭经等月经失调、生育能力下降，以及潮热、盗汗、失眠等围绝经期症状为主[1]。POI伴有卵泡刺激素水平升高，雌激素水平降低等。治疗不当可能发展为卵巢早衰[2]。研究发现，POI患病率为3.7%，临床治疗POI主要是激素替代疗法，尽管能缓解相关症状，但其伴随的不良反应显著，可能提升乳腺癌、神经系统紊乱及心血管疾病的发生率，可有激素停用后复发的困扰[3-4]。自噬可平衡细胞代谢进行损伤修复，是维持卵巢功能的核心机制。其功能异常可导致POI。中医认为女子以血为本，以气为用，POI发病与气血失调密切相关[5]。近年来，中药治疗POI取得良好效果，且不良反应远低于激素替代疗法[6]。本文基于“气血冲和”理论探讨POI自噬机制及中医药临证治法，以期更好地发挥中医药独特优势。

1 “气血冲和”与POI发病关系

1.1 溯源“气血冲和”理论探究其具体含义

《丹溪心法·六郁》[7]曰：“气血冲和，万病不生。”强调气血相互依赖、协调的关系。气血平衡有序，血海按时满盈，则月事以时下。“气血冲和”意为气血维持其正常的生理功能，气血协调，运动畅通，共同维持身体健康。《黄帝内经》曰：“血气不和，百病乃变化而生。”临床应从气血角度辨证论治，调治病理产物，以“气血冲和”为期，以达疾病治愈的目的[8]。

1.2 气血失和是POI的核心病机

中医典籍中无POI的明确病名，临床POI以月经不调症状为主，可归属于中医“月经过少”“经水早断”“月经后期”等月经病范畴[9]。《灵枢·五音五味》云：“妇人之生，有余于气，不足于血。”血为气母，血虚不能载气导致气的相对有余。气血失调，无以荣养胞宫，冲任难充，血海满溢失常，因此月经停闭。《素问·调经论》言：“血气不和，百病乃变化而生。”由此可见，“气血冲和”是月经形成的重要前提。气血失和，损伤冲任胞宫致经水失调，卵泡发育异常导致POI[10]。依据气血虚实的不同生理病理状态，本团队总结临证经验，认为POI的病因病机可从脾、肝、肾三脏协同作用角度综合理解。脾主统血，脾气运化，化生气血，主固摄血液在脉内正常运行。脾虚则气血生化无源，统摄无权，致冲任不固，月事失调。肝藏血，肾藏精，精血同源互化，共同滋养冲任。肝失疏泄则影响肾精化血，肾精不足则肝血亏虚，形成气血双亏的病理状态。

脾胃为后天之本，气血生化之源，脾主统血，血液的形成与脾主运化、升清的功能密不可分。脾气健运，化生气血，营运全身，脾气充盛，固摄推运气血，血运四末不受阻，于脉中周流不息、循环不已，顾护脾胃之气，可助生血生气、行血。脾气强弱与女性月经来潮密切相关，脾失健运，气血生化乏源，脾统血失常，气血推动无力，瘀血停滞阻塞脉道，壅滞不前，血海亏虚，则月经不至[11]。

现代女性正处于经、孕、胎、产的关键时期，易致肝气郁结而产生抑郁及焦躁情绪，此为POI致病的高危因素[12]。《临证指南医案》[13]曰：“女子以肝为先天。”肝藏血，主疏泄，主藏一身之血，调控血液的输布与运行，肝血充足，气机调达，冲任胞脉得以濡养，经脉气血运行畅通。肝木郁结，肝失疏泄，气机不畅，络脉瘀阻，肝血疏泄失常，气血无以畅达胞宫，冲任血海失于滋养，导致经量减少，甚至闭经，同时出现烦躁易怒、腰膝酸软等症[14]。

肾藏精，主生殖，为先天之本，肾精充盛，冲任血脉旺盛，胞宫“气血冲和”，胞脉充，胞络畅，月经规律。肾气本虚，无以满盈化经水外泄，冲任二脉不充，卵巢正常排卵所需营养物质及动力不足，故出现月经后期、月经过少甚而致闭经[15]。肝肾同源，两脏经络相连，精血互化，气血相通，肾精充盛，肝血充足，两脏藏泻有得，冲任气血充盛畅达，升降协调，按时行经。肾为肝母，母病及子，肾气不足，无法涵养肝木，肝脏疏泄功能失常，冲任二脉气血不充，运行不畅，无法下达胞宫，进而出现月经量减少、月经后期，甚至闭经的症状。

2 自噬在POI发病中的作用机制

卵巢的生理性自噬通过动态清除受损细胞器及代谢废物，降低氧化应激水平，控制卵泡的激活过程，进而影响原始卵泡的发育[16]。在颗粒细胞内，激活PI3K与Akt构成的信号传导通路，可促使哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）发生磷酸化反应，对颗粒细胞的自噬过程产生抑制作用，并促进细胞分化，防止卵泡的过度闭锁，从而有助于卵泡的健康生长和发育[17]。线粒体自噬清除功能可抑制活性氧过度蓄积，保障卵母细胞能量代谢及颗粒细胞分泌功能，调节卵泡激活与闭锁平衡。卵泡细胞中线粒体自噬通过PINK1/Parkin信号通路激活，减轻氧化损伤，维持细胞内部环境平衡，保持卵巢功能，参与调控原始卵泡休眠状态，避免过早耗竭卵巢储备。线粒体功能障碍，PINK1表达下调，影响PINK1/Parkin信号通路，线粒体自噬不足，受损线粒体堆积，最终可能触发卵母细胞凋亡，导致卵泡闭锁；同时卵泡闭锁及卵巢储备功能的降低可因自噬过度、PINK1/Parkin信号通路处于失控激活状态而发生，自噬小体增多可使卵巢颗粒细胞损伤，影响卵巢组织正常生理形态及功能，从而导致POI[18-19]。

3 “气血冲和”与自噬在POI发病过程中相关性

机体中气血的平衡状态与自噬功能互为因果，相互影响。一方面，气血失衡通过影响机体营养状态，改变线粒体自噬相关通路的活性，导致自噬功能活性和平衡状态变化；另一方面，自噬导致的细胞功能障碍又进一步加重气血亏虚状态，形成恶性循环。这种双向关系体现中医整体观念与现代分子生物学的有机结合，为POI的防治提供新思路，从气血调控能量代谢与自噬平衡及自噬失衡是气血失和的微观病理表现展开论述。

3.1 气血调控能量代谢与自噬平衡

气血乃人体正常运行之枢机，气主煦之、血主濡之，两者互根互用，维持三焦气化之常。气行则血行，卫气固护肌表以御外邪，营气循脉和调五脏，元气激发脏腑气化以司代谢；血载气以濡养形骸，上奉清窍而神明清灵，内溉脏腑而功能有序。自噬是细胞通过溶酶体降解受损细胞器、异常蛋白及病原体的高度保守机制，通过动态清除代谢废物与能量重塑，在维持内环境稳态中发挥核心作用。中医的气血关系是集体能量代谢的微观体现，自噬过程涉及细胞内物质的降解和循环利用，作用特点与气血在机体的动态变化有高度相似性。因此部分医家认为气血关系是机体自噬微观层面的具体体现[20]。气在机体的推动作用与自噬通过清除受损细胞器或异常蛋白，维持细胞内环境稳定的功能相似。自噬活性高度依赖营养状态，如饥饿可激活自噬以分解自身成分供能，这一过程与血之于机体的濡养作用直接相关。气血调和，自噬适度可维持机体正常运行，气血失调，自噬失衡可致细胞凋亡。

“气血冲和”，精血充盈，天癸得源，能按时滋养冲任二脉及胞宫，气血濡养卵细胞，确保正常的卵巢功能。机体mTOR是细胞感知营养状态的核心调控因子，调节自噬功能[21]。气血充足时细胞营养供给充分，激活mTOR复合物，抑制自噬；气血亏虚时，PI3K/Akt信号通路活性降低，mTOR磷酸化不全，自噬持续激活导致细胞萎缩。同时“气血冲和”，可为女子经、带、胎、产提供物质与能量，线粒体具有供给细胞能量的作用，气血失调与其作用机制功能的改变相对应[22]。线粒体在颗粒细胞及卵母细胞的生长中发挥重要的作用[23]。线粒体自噬是维持细胞正常生理活动的调控机制，与气血濡养机体的功能有高度相似性。

3.2 自噬失衡是气血失和的微观病理表现

气为血之帅，气虚致气化不利、气机不畅，血行瘀滞，需要通过细胞自噬及时清除瘀血病理产物，以维持细胞稳态，而自噬的激活过度可致细胞分解亢进，加速细胞凋亡，加速卵泡闭锁[21]。气血亏虚，体内物质能量供养不足，PI3K/Akt信号通路被抑制，难以正常调控卵巢颗粒细胞的自噬进程，颗粒细胞过度自噬，分化受到阻碍，继发卵泡发育功能障碍及排卵缺陷，引发POI[24]。PI3K/Akt/mTOR信号通路对原始卵泡的激活具有重要作用，且对卵母细胞卵泡活化具有阶段特异性，能唤醒休眠的原始卵泡，推动其进入生长期，并最终发展成成熟的卵母细胞，在原始卵泡发育中起决定性作用，对改善POI具有重要意义[25]。研究显示，白藜芦醇对POI大鼠卵巢功能的积极影响是通过PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活实现，该通路有助于降低大鼠颗粒细胞的氧化应激水平，并防止颗粒细胞发生凋亡[26]。气血失和则气血的生成、运行与濡养等功能异常，线粒体的正常生理功能可发生相应障碍，气血亏虚，致线粒体能量不足，难以维持正常功能[27]。线粒体功能障碍可导致细胞衰老及代谢改变。线粒体自噬的基本通路是PINK1/Parkin信号通路，该通路是泛素介导，其抗增殖蛋白表达量反映线粒体的自噬水平。在发生线粒体去极化损伤的情况下，Pink1蛋白在内部不能通过泛素-蛋白酶体途径被降解，而是在线粒体外膜上聚集，可导致Parkin的磷酸化，从而触发线粒体自噬过程[28]。微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein light chain 3，LC3）蛋白是自噬体的关键标志物，于自噬体表面，p62是自噬的相关蛋白，被视为自噬通量的预测因子，自噬功能受阻，p62不能被有效降解，其水平上升[29]。在一定条件下，其相互结合，将泛素化蛋白在自噬体中聚集，之后与溶酶体结合形成自噬溶酶体，使自噬小体吞噬受损的线粒体，在其中进行降解[30]。自噬功能正常被激活，未被脂化的胞质型LC3-Ⅰ可转化为脂化后与自噬体膜结合的LC3-Ⅱ的模式，在一定意义上LC3-Ⅱ的增加显示自噬活动的增加[31]。

4 从气血论治POI

4.1 健脾益肾，补气养血

脾为后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，藏精化血。肾精赖于脾化生之气血充养，脾之气血又赖于肾阳温煦[32]。脾之化源不足，气血亏虚，冲任二脉无所养，肾气亏虚，精无所生，天癸失养，经水不调，生育难以如常[33]。《景岳全书·妇人规》[34]曰：“调经之要，贵在补脾胃以滋血之源，养肾气以安血之室，之斯二者，则尽善矣。”调经助孕当以健脾益肾。有研究借助环磷酰胺建立卵巢早衰大鼠模型，显示补肾健脾方可通过增强PI3K/Akt/mTOR信号通路中下游基因表达，调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，调节血清雌二醇、卵泡刺激素、抗米勒管激素水平，进而改善卵巢功能[35]。何秋等[36]研究显示，健脾补肾汤可通过调控自噬通路，改善细胞增殖，延缓卵母细胞衰老，降低卵泡刺激素水平，增加窦卵泡数，改善卵巢储备功能，促进月经复潮。本团队基于健脾益肾的治法，临床上常用山萸肉、熟地黄、菟丝子等健脾益肾中药，下调卵泡刺激素、黄体生成素的表达，减缓卵泡过度耗损，缓解卵巢萎缩样改变，提高雌二醇水平，助力子宫内膜发育，改善卵巢功能状态，缓解病情。

4.2 疏肝解郁，活血化瘀

肝血充，肝气调对女性正常天癸来潮有重要意义，肝的疏泄功能良好，气机调畅，气血调和，经络畅通，脏腑组织功能协调有序，月经按期而至。肝郁不疏，血行不畅，瘀血阻于脉内，胞宫满溢不及，子宫内膜的周期性变化受到影响[37]。王方圆等[38]研究显示，疏肝法对患者血清指标改善明显，提示可通过抑制细胞过度自噬，防止卵泡的过度闭锁，促进卵泡的生长发育，缓解症状，从而改善卵巢功能。本团队发现临床常应用疏肝理气之品，如以开郁种玉汤为主联合川楝子、栀子、郁金等。

4.3 补肾疏肝，益气活血

“虚”和“瘀”是POI发病的重要病机[39]。肾虚影响血瘀所致气滞血瘀是POI的主要病机之一，治宜补肾疏肝，益气活血。丁丽仙教授临床上灵活运用补肾解郁调经汤，可有效改善卵巢功能[40]。周紫琼等[41]利用具有补肾活血效果的中药且结合调经促孕针刺治疗卵巢早衰取得显著效果，治疗组患者卵泡刺激素、黄体生成素水平显著改善。研究显示，补肾疏肝法可减少多种信号通路的激活，调节患者细胞因子水平，从而改善卵巢功能[42]。毕静等[43]以补肾疏肝法治疗POI患者，通过调控卵巢颗粒细胞的氧化应激反应缓解其凋亡，改善患者卵巢功能，显示患者月经有不同程度的改善，患者抗米勒管激素水平升高，窦卵泡计数增加。研究显示，补肾活血法可通过维持线粒体动力学稳定和平衡线粒体自噬功能，维持卵巢颗粒细胞活性，减少细胞凋亡，从而改善患者症状[44]。本团队临床上在治疗POI气虚血瘀证时常加枸杞子、淫羊藿、杜仲、郁金、牛膝等补气活血，调节内分泌功能，改善卵泡发育。

5 小结

POI是以多种围绝经期表现为主的妇科内分泌疾病，发病与自噬的平衡状态及“气血冲和”理论有密切关联，诸多医家医案表明以调和气血为指导从调节自噬状态治疗POI取得显著效果，临床上应重视机体气血调和及自噬平衡。从“气血冲和”角度探讨POI自噬机制及中医药临证治法，以独特角度审视中医药治疗POI，法理精明，效果显著。但各医家目前对POI复杂的发病机制和证候诊治的经验性、主观性较强，无统一标准，缺乏多中心、大样本量的临床试验，且探讨“气血冲和”理论的典籍时间跨度大，基于自噬方向研究广度缺乏，与现代概念衔接不足。今后应进一步整理相关典籍，做到理论创新与多维度探究POI的中医药证候分类及诊治方向，推动其在临床和基础研究中进一步发展。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	山东中医药大学第一临床医学院；山东省中医院中医妇科
【分类号】	R711.75
【基金】	国家中医药管理局第五批全国中医临床优秀人才研修项目（国中医药人教函〔2022〕1号）。

基于“气血冲和”理论探讨早发性卵巢功能不全自噬机制及中医药临证治法

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