抑郁症是一种常见的精神心理疾病，其临床表现为持续情绪低落、缺乏动力、意志消沉。全球已有超2.8亿人罹患抑郁症，中国抑郁症患病率为6.8%[1-2]。线粒体自噬是选择性清除受损或多余线粒体的自噬机制，通过PINK1/Parkin、AMPK/mTOR等信号通路维持细胞稳态，抑郁状态下慢性应激等因素可抑制上述通路活性，导致受损线粒体堆积，引发氧化应激增强、能量代谢紊乱、神经炎症激活等病理改变，最终诱发或加重抑郁症状[3]。虽然临床上首选治疗方案为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等抗抑郁药物，但其存在治疗起效时间滞后、患者间效果差异显著及药物不良反应发生率较高等显著局限性[4]。

中医将抑郁症归为“郁证”不寐”等范畴。中医药治疗抑郁症具有不良反应少、整体调节、协同增效等优势，可发挥改善精神心理症状、缓解躯体症状的双重作用。研究显示，中药单体及复方能通过调控线粒体自噬治疗抑郁症，其作用通路主要涉及PINK1/Parkin、AMPK/mTOR、AMPK/FOXO3a、Bcl-2/BNIP3/NIX等[5]。本文系统探讨线粒体自噬相关信号通路在抑郁症中的作用机制，总结中药单体和复方的干预进展，旨在建立中西医病理关联，为抑郁症的临床治疗提供新策略，推动中医药在精神疾病领域的现代化发展。

1 线粒体自噬相关信号通路与抑郁症

抑郁症与线粒体功能障碍密切相关，线粒体自噬作为调控线粒体质量核心过程，其失衡是导致抑郁关键环节[6]。正常情况下，线粒体自噬通过PINK1/Parkin、AMPK/mTOR、AMPK/FOXO3a、BNIP3/NIX等信号通路清除受损线粒体，维持神经元能量代谢与细胞稳态[3]。抑郁状态下，慢性应激等因素可抑制通路活性，导致受损线粒体无法有效降解，进而引发多重病理改变，包括氧化应激增强、能量代谢紊乱、神经炎症激活等，这些病理改变共同导致情绪调节通路功能异常，最终表现为抑郁症状。

1.1 PINK1/Parkin信号通路

PINK1/Parkin信号通路是调控线粒体自噬核心机制。当线粒体受损、膜电位下降时，蛋白PINK1稳定积累于其外膜并激活，进而招募并激活细胞质中Parkin，活化Parkin对线粒体外膜进行泛素化标记，该信号被自噬体识别并包裹，最终运送至溶酶体降解[7]。PINK1/Parkin信号通路失调时，损伤线粒体无法被及时清除，在细胞内积累加剧氧化应激和炎症反应，从而增加抑郁症易感性[8]。在抑郁症合并失眠病理状态下，慢性应激通过诱导线粒体损伤，激活PINK1/Parkin信号通路。该通路上调表现为PINK1、Parkin，以及下游微管相关蛋白1轻链3、p62蛋白表达增加，Beclin1蛋白、BNIP3、脑源性神经营养因子、线粒体功能蛋白细胞色素c氧化酶亚基Ⅳ表达则被抑制。这种线粒体自噬失衡，最终导致松果体褪黑素合成与分泌显著减少，参与抑郁发病[9]。

1.2 AMPK/mTOR信号通路

AMPK/mTOR信号通路是调控线粒体自噬核心中枢。AMPK作为能量感应器，在细胞能量匮乏时被激活；mTOR在营养充足时活跃，促进细胞生长、抑制自噬[10]。AMPK直接磷酸化并激活自噬启动关键蛋白Unc-51样自噬激活激酶1，抑制mTOR活性，启动自噬体形成，当mTOR活跃时，磷酸化并抑制Unc-51样自噬激活激酶1，使自噬过程被压制[11]。在抑郁症中能量代谢异常可激活AMPK，抑制mTOR信号通路，下调脑源性神经营养因子表达，共同参与抑郁症病理进程[12]。慢性应激等因素可导致AMPK/mTOR信号通路被抑制，引发突触丢失与功能受损，酮胺等抗抑郁药物可阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体活性，逆转性地激活mTOR信号通路，促进突触重建，发挥抗抑郁作用[13]。

1.3 AMPK/FOXO3a信号通路

AMPK/FOXO3a信号通路是指AMPK通过磷酸化FOXO3a调节细胞代谢、抗氧化应激、自噬、凋亡等多种细胞过程的信号转导途径[14]。在抑郁症中，AMPK/FOXO3a信号通路功能失调与神经元突触可塑性受损、海马神经发生减少及慢性炎症密切相关[15]。研究显示，在抑郁症伴失眠病理状态下，AMPK蛋白表达异常上调，关键转录因子FOXO3a表达下调，导致松果体线粒体自噬过程严重受损，清除功能障碍线粒体的能力下降，并伴随中枢氧化应激与神经炎症加剧，出现抑郁样行为[16]。在慢性不可预测温和应激诱导抑郁模型中，前额皮质星形胶质细胞的AMPK/FOXO3a信号通路被抑制，表现为AMPK磷酸化水平降低，上游因子肝激酶b1表达下调，且FOXO3a发生抑制性磷酸化，最终引起糖皮质激素受体表达下调[17]。

1.4 BNIP3/NIX信号通路

受体介导线粒体自噬不依赖于泛素标记，而是通过线粒体外膜上受体蛋白直接识别并绑定微管相关蛋白1A/1B-轻链3，从而将受损线粒体拖入自噬体。由BNIP3、NIX等定位在线粒体外膜上特定受体蛋白直接启动，将被标记线粒体锚定到正在形成自噬体上，实现线粒体选择性清除[18]。NIX也称为BNIP3L，与BNIP3作为Bcl-2家族蛋白成员，在响应缺氧或营养缺乏等应激信号时，其蛋白表达水平显著上升，调节线粒体自噬[19]。慢性应激下，糖皮质激素通过激活糖皮质激素受体，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α，PGC-1α）的转录与核转位，进而选择性下调BNIP3L/NIX表达，导致受损线粒体清除障碍、突触受损，参与抑郁症病理过程[20]。应激可诱导大脑前额皮质中BNIP3 mRNA表达上调，通过维持线粒体功能及突触完整性，在抗抑郁样行为中发挥保护作用[21]。

2 中药调控线粒体自噬治疗抑郁症

中医药治疗抑郁症以其不良反应少、协同作用强、整体调节等优势，临床应用中备受推崇。中药单体种类丰富，包括黄酮类、单帖苷类、皂苷类等有效活性成分可精准作用于上述通路相关靶点；中药复方包括疏肝解郁类、化痰祛湿类、活血化瘀类、扶正补虚类等经典方剂，可通过调节线粒体自噬相关信号通路，改善线粒体功能紊乱，发挥抗抑郁作用。

2.1 中药单体

2.1.1 黄酮类 黄芩苷是黄芩主要活性成分，具有抗炎、抗氧化药理作用。黄芩苷通过提高p-AMPK和PGC-1α水平，上调NIX表达，进而激活AMPK/PGC-1α信号通路，增加NIX介导的线粒体自噬，改善慢性不可预测温和应激诱导海马神经元线粒体结构与功能障碍，发挥抗抑郁作用[22]。其通过上调自噬相关蛋白表达，并下调胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1、白细胞介素（interleukin，IL）-1β等炎症组分，进而激活自噬并抑制核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体通路，在体内外模型中均能清除受损线粒体、减轻神经炎症，发挥抗抑郁作用，且该作用可被自噬抑制剂所逆转[23]。淫羊藿苷是淫羊藿主要活性成分，其通过上调PINK1、Parkin表达，降低动力相关蛋白1、Bcl-2相关X蛋白水平，激活PINK1/Parkin信号通路，改善线粒体自噬，修复线粒体动力学失衡与神经凋亡，缓解产前应激诱导的抑郁样行为，发挥抗抑郁作用[24]。槲皮素通过上调PINK1、Parkin蛋白表达，降低NLRP3、Caspase-1、线粒体活性氧及IL-1β水平，调控PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路，抑制NLRP3炎症小体过度活化，改善小鼠抑郁模型中微胶质细胞介导神经炎症及神经元损伤，发挥抗抑郁与神经保护作用[25]。综上所述，黄芩苷、淫羊藿苷、槲皮素等黄酮类可通过调节NIX介导、PINK1/Parkin等信号通路，调节线粒体自噬，进而发挥显著抗抑郁作用。

2.1.2 单萜苷类 芍药苷是从毛茛科植物芍药干燥根中提取的一组活性成分，通过下调NLRP3、Caspase-1、IL-1β等炎症因子表达，调控线粒体自噬通路，抑制NLRP3炎症小体激活，改善神经元线粒体功能障碍及炎症反应，发挥抗抑郁作用，体内外实验证实其机制与诱导自噬密切相关[26]。芍药总苷是从芍药中提取的一类成分总称，通过升高PINK1、Parkin水平，激活线粒体自噬，下调NLRP3、Caspase-1表达，抑制活性氧与细胞焦亡，调控NLRP3炎症小体，改善慢性不可预测温和应激诱导的神经炎症与线粒体损伤，缓解抑郁样行为[27]。综上所述，芍药苷、芍药总苷等单帖苷类可通过调控PINK1/Parkin等信号通路，调节线粒体自噬，进而发挥显著抗抑郁作用。

2.1.3 皂苷类 绞股蓝皂苷具有抗氧化、免疫调节和神经保护的作用，通过激活沉默信息调节因子（sirtuin，SIRT）1，上调PINK1/Parkin信号通路表达，增强线粒体自噬并降低海马区活性氧、丙二醛、8-羟基脱氧鸟苷水平，提升过氧化氢酶、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽水平，从而改善慢性不可预测温和应激诱导的氧化应激损伤与神经元丢失，发挥抗抑郁作用[28]。人参皂苷Rb1是人参的主要活性成分，通过激活PINK1/Parkin信号通路，增强线粒体自噬，减少活性氧，阻断星形胶质细胞焦亡，降低IL-1β、IL-18水平，改善突触可塑性损伤，保护海马神经元，缓解慢性不可预测温和应激大鼠抑郁样行为[29]。综上所述，绞股蓝苷、人参皂苷Rb1等皂苷类可通过调节PINK1/Parkin信号通路，调节线粒体自噬，进而发挥显著抗抑郁作用。

2.1.4 其他类 白藜芦醇是一种天然多酚类化合物，通过上调ELAV样RNA结合蛋白4表达，增强其对脑源性神经营养因子mRNA结合与稳定性，激活ELAV样RNA结合蛋白4-脑源性神经营养因子神经可塑性通路，进而改善海马突触损伤；同时可能通过调节SIRT1/PGC-1α/SIRT3等代谢通路改善线粒体功能，共同发挥抗抑郁作用[30]。研究显示，白藜芦醇通过上调SIRT1、PGC-1α、SIRT3表达，改善线粒体形态与功能，增强自噬与线粒体自噬相关蛋白表达，减少氧化应激与细胞死亡，恢复γ-氨基丁酸能中间神经元数量，调控SIRT1/PGC-1α/SIRT3信号通路，缓解慢性不可预测温和应激诱导的抑郁样行为，发挥抗应激性神经保护作用[31]。巴戟天寡糖是从茜草科植物巴戟天干燥根中提取出来，具有抗抑郁、改善认知功能等作用[32]。其通过上调线粒体融合蛋白2表达，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路活性，激活线粒体自噬，清除受损线粒体，并降低IL-6、IL-1β等炎症因子水平，减轻星形胶质细胞介导的神经炎症与神经凋亡，从而改善高血压病合并抑郁症[33]。

2.2 中药复方

2.2.1 疏肝解郁类 抑郁症肝气郁结、气机不畅，临床常以疏肝解郁为治法。《素问·六元正纪大论》云：“木郁达之。”阐明郁证以疏通气机为核心治则，疏肝解郁是破解气机郁滞的关键。临床中改良逍遥散、复方柴金解郁方是该治法的常用方剂。改良逍遥散以柴胡为君药疏肝解郁，合当归、白芍养血柔肝，契合“肝主疏泄”之理；其通过升高PINK1、Parkin蛋白水平，激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬通路，促进小胶质细胞向M2表型极化，改善线粒体膜电位与海马神经炎症，恢复气血输布[34]。复方柴金解郁方兼具疏肝理气、解郁通络之功，通过降低活性氧、IL-1等氧化应激与炎症因子水平，提升5-羟色胺及突触相关蛋白水平，调控AMPK/FOXO3a信号通路，改善海马突触可塑性损伤，发挥抗抑郁与改善睡眠作用[35]。综上所述，疏肝解郁类方剂通过疏肝解郁调控线粒体自噬相关通路，实现气机畅达的抗抑郁功效。

2.2.2 化痰祛湿类 针对抑郁症痰湿阻络之病机，临床常以祛湿化痰为治法。脾失健运则湿聚成痰，阻滞络脉，故治法当以健脾祛湿为要。《金匮要略》言：“病痰饮者，当以温药和之。”温阳化气、祛湿化痰是痰湿阻络的关键治则。临床中五苓散是该治法的代表方剂，其以泽泻、茯苓、猪苓利水渗湿，白术健脾燥湿，桂枝温阳化气，共奏祛湿通络、开窍醒神之效。研究显示，五苓散通过上调Beclin1蛋白表达，调节PINK1/Parkin信号通路，增强线粒体自噬活性，减少受损线粒体堆积，改善线粒体自噬功能障碍，减轻习得性无助模型小鼠抑郁样行为[36]。综上所述，化痰祛湿类方剂通过祛除痰湿调控线粒体自噬通路，发挥抗抑郁作用。

2.2.3 活血化瘀类 针对络脉瘀阻之病机，临床以活血化瘀为主要治法。瘀血阻滞则气血精微无法濡养元神，故治法核心为通瘀通络。《临证指南医案》曰：“初病在经，久病入络，以络主血。”强调久病必致瘀，需以化瘀通络为要。临床中丹蒌片、金香血藤饮、左归降糖解郁方是该治法的常用方剂。丹蒌片具有活血化瘀化痰之效，针对瘀阻兼痰湿内阻证尤为适宜。研究显示，丹蒌片可改善慢性不可预测温和应激模型大鼠抑郁样行为，其通过抑制线粒体自噬异常活化，抑制NLRP3信号通路，减少神经炎症反应[37]。金香血藤饮可化瘀通络，显著提高抑郁大鼠糖水偏好率、缩短强迫游泳不动时间；激活NIX/Parkin介导的线粒体自噬通路，促进线粒体自噬体与溶酶体融合，抑制NLRP3活化，发挥显著抗抑郁作用[38]。左归降糖解郁方兼具化瘀通络、滋阴补肾之功，该方通过上调海马调控突触膜胞吐蛋白3、突触后密度蛋白95表达，下调Parkin蛋白表达，精准调控PINK1/Parkin信号通路[39]。综上所述，活血化瘀类方剂通过破除脑络瘀滞、调控线粒体自噬相关信号通路，恢复脑窍濡养，发挥抗糖尿病并发抑郁症的作用。

2.2.4 扶正补虚类 针对气血阴阳亏虚之病机，临床以扶正补虚为核心治法。《素问·调经论》云：“血气者，人之神，不可不谨养。”气血阴阳亏虚则络脉失荣，元神失养，故治法当以扶正补虚为要。虚者补之，损者益之，需补而不滞、通而不伤。临床中小建中汤与温阳填精解郁方是该治法的代表性方剂，分别针对气血亏虚与阳虚精亏两类络虚证型。小建中汤以桂枝、饴糖温中补虚，芍药、甘草缓急止痛，合大枣、生姜健脾益气，共奏温中补虚、益气扶正之效。研究显示，小建中汤通过上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，下调NLRP3、Caspase-1表达，抑制NLRP3活化，减少IL-1、IL-18释放[40]。温阳填精解郁方则针对阳虚精亏型抑郁症，方中熟地黄、枸杞子填精益髓，淫羊藿、巴戟天温补肾阳，当归、川芎活血通络，合欢皮、酸枣仁安神解郁，共成温阳填精、扶正补虚之剂。罗招亮[41]研究显示，该方干预后，阳虚抑郁大鼠糖水偏好率提升，强迫游泳不动时间缩短，神经元排列紊乱，尼氏体减少，Parkin蛋白表达上调，线粒体自噬活性平衡，受损线粒体堆积减少。综上所述，扶正补虚类方剂紧扣“虚则补之、滞则通之”的原则，通过通补结合调控线粒体自噬通路，实现荣养气血、元神得安的抗抑郁功效。

3 小结与展望

抑郁症的发生和发展是多因素、多通路共同作用的结果，线粒体自噬失衡作为核心病理环节，通过PINK1/Parkin、AMPK/mTOR、AMPK/FOXO3a、BNIP3/NIX等信号通路介导神经元损伤、氧化应激增强、神经炎症激活等一系列病理改变，最终导致抑郁症状。黄酮类、单萜苷类、皂苷类等中药单体成分，可精准作用于线粒体自噬相关信号通路，通过激活PINK1/Parkin信号通路促进受损线粒体清除、调控AMPK/mTOR信号通路改善能量代谢、增强BNIP3/NIX信号通路介导的选择性自噬等，实现抗炎、抗氧化、保护神经元的作用；现有中药复方多以疏肝解郁类、化痰祛湿类、活血化瘀类、扶正补虚类为主，通过综合调控线粒体自噬通路，恢复机体气血阴阳平衡，发挥稳定持久的抗抑郁功效。

尽管中药调控线粒体自噬治疗抑郁症的基础研究取得一定进展，但仍有诸多问题亟待解决。①现有研究多以机制探索为主，缺乏大样本量、多中心临床研究，临床证据支撑不足；②作用机制研究缺乏系统性，目前多聚焦于单一信号通路，对中药多靶点的协同调控机制阐释不足；③研究方法未能充分融合现代前沿技术，对中药复方与线粒体自噬关联的分子机制探索不够深入。未来研究可开展大样本量临床研究、运用现代技术筛选中药单体及复方中的核心药效物质，系统解析其调控线粒体自噬通路的作用机制。总之，未来需融合中医药传统智慧与现代生命科学技术，进一步明确中药调控线粒体自噬的核心机制，为抑郁症患者提供更安全有效的治疗方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on Chinese materia medica in the treatment of depression by regulating mitophagy related signaling pathway

ZHU Shuwei1 LI Jiahua1 LIU Yuna1 HAO Zhicheng1 TIAN Xusheng2

1.Graduate School, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040, China; 2.the First Clinical Medical College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040,China

[Abstract] Depression is a common mental disorder with high incidence rate, and complicated pathogenesis, which is closely related to many pathological processes such as neurotransmitter imbalance, inflammatory reaction, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction. Mitophagy as a key mechanism for maintaining neuronal energy homeostasis, and cytoplasmic quality, plays an important role in occurrence and development of depression due to abnormal pathway.Chinese materia medica has advantage of multi-level and multi-target overall regulation, its monomer active ingredients and compound prescription can improve neuronal function, alleviate oxidative stress and neuroinflammation, repair brain network function, and thus exert antidepressant effects by regulating mitophagy related signaling pathway. This article systematically reviews the role of mitophagy related signaling pathways in depression, and research progress on Chinese materia medica intervention, providing innovative ideas for clinical treatment and new drug development of depression.

[Key words] Depression; Mitophagy; Signaling pathways; Chinese materia medica

[中图分类号] R277.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（a）-0163-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25120964

[基金项目] 黑龙江省自然科学基金面上项目（H2018057）；黑龙江省中医药科研项目（ZHY2023-143）。

[作者简介]

朱淑伟（1993-），女，黑龙江中医药大学研究生院2023级中医心理学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药与心理疾病。

[通讯作者] 田旭升（1976-），男，博士，副教授，主要从事中医药干预精神心理疾病的基础研究工作。

（收稿日期：2025-12-12）

（修回日期：2025-12-26）