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Tay-Sachs病（OMIM：272800）是一种罕见的进行性神经退行性疾病，又称己糖胺酶A缺乏症，由GM2神经节苷脂在溶酶体内贮积引起，呈常染色体隐性遗传。Tay-Sachs病的主要症状为进行性肌无力、运动技能丧失、注意力下降和惊吓反应过度，并伴有进行性神经退行性症状如癫痫、失明、痉挛,最终完全丧失能力等[1]。眼底检查可发现视网膜中央凹出现由富含脂肪的神经节细胞构成的灰白色区域，中央留下一个“樱桃红色”斑点，病理检查可见膨胀的神经元细胞[2]。因其症状复杂多样且病例罕见，诊断过程充满挑战，使得该疾病的早期识别与确诊对临床医师而言尤为困难。本研究将就诊后诊断Tay-Sachs病1例报道如下。

1 病例资料

患儿，男，3岁4个月，布依族，因“半天内抽搐2次”于2024年10月7日入贵州医科大学附属医院。既往史：6个月时发现喉间痰响，未予特殊处理。2岁时因“①共济失调；②全面发育迟缓；③遗传代谢性疾病？”等住院治疗5 d，完善检查后出院。2岁9个月时出现反复抽搐，予左乙拉西坦口服治疗。现病史：半天前无明显诱因出现抽搐，表现为意识丧失、双眼上翻、双手握拳、四肢强直抖动、牙关紧闭、口唇青紫，抽搐持续约半小时后好转，缓解后乏力、嗜睡，间隔约4 h后再次出现抽搐，表现同前，持续约3 h后缓解，发作时伴发热，最高体温39.0 ℃，抽搐缓解后予“口服降温药”处理体温降至正常，考虑癫痫持续状态，予加温加湿高流量呼吸机辅助通气，予咪达唑仑、丙戊酸钠及左乙拉西坦抗癫痫发作，减停咪达唑仑后仍有反复抽搐，期间因治疗冲突停用丙戊酸钠，加用氯硝西泮及吡仑帕奈，后因肝损伤严重停用吡仑帕奈，加用托吡酯，予持续咪达唑仑泵入及左乙拉西坦、氯硝西泮及托吡酯口服下抽搐发作控制。出生史：系第5胎第4产，足月顺产，出生体质量3 150克，出生时无特殊。个人史：母乳喂养，5个月添加辅食，8+个月开始普食，饮食无特殊，2个月抬头，7个月坐，1岁3个月会走，9个月出牙，1岁会说话。家族史：患儿父母否认近亲婚配，父母均体健，患儿哥哥3岁时因“意外事故”去世。查体：体质量10 kg（低于同年龄、同性别正常儿童体质量平均值的2个标准差），身高88 cm（低于同年龄、同性别正常儿童身高平均值的2个标准差），头围48 cm（介于同年龄、同性别正常儿童头围平均值-2SD～-1SD），神志模糊，精神、反应差，消瘦，全身可见散在皮疹，各浅表淋巴结未扪及，前囟已闭，双侧瞳孔等圆等大，直径约2.5 mm，对光反射均灵敏，无鼻扇，口周无发绀，口腔黏膜光滑，咽不红，颈软，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹扪软，肝脾未扪及，未扪及包块，肠鸣音3次/min，肛周稍潮红，肢端暖，毛细血管再充盈时间2 s，双下肢强直，双手握拳，双上肢屈曲伴肌张力增高，左足内翻。

常规血检：2岁时血氨、乳酸、铜蓝蛋白、同型半胱氨酸、β-羟丁酸、维生素D、骨源性碱性磷酸酶、叶酸、维生素B12、体液免疫、ANA抗体谱均未见异常；本次血常规、血生化、维生素D均未见异常。影像学检查：2岁时颅脑MRI示，双侧脑室周围-分水岭区信号改变，代谢性疾病？颅脑DWI未见明显异常。2岁9+个月时头部MRI示，双侧侧脑室后角旁异常信号，脑沟、池加深增宽，脑白质发育不良？头部磁共振波谱示，双侧脑室周围-分水岭区感兴趣区Cho峰升高，Cr峰升高，NAA峰减低。双侧脑室周围-分水岭区磁共振波谱改变，提示感兴趣区细胞增殖活跃，神经元功能下降/受损（图1）。

遗传代谢性检查：2岁4个月时完善全外显子测序发现HEXA基因有1纯合突变，染色体位置位于chr15：72668241，c.73C＞T（p.Pro25Ser），其父母均为杂合突变（图2），与患儿主要临床表型相符。血、尿串联质谱阴性。己糖胺酶A活性检测19.74 nmol/（1h mg）[参考区间：150 nmol/（1h mg），约为正常活性的13%]。

余辅助检查：2岁时肌电图提示神经源性损害；2岁4个月时脑电图示异常幼儿脑电图提示背景枕区节律慢化，枕区优势节律不明显，双侧前头部为主混合慢波发放，右侧额区尖波、尖慢波发放，左侧额区偶见，清醒期显著。3岁4个月时脑电图示异常儿童脑电图，背景枕区节律慢化，睡眠生理波减少，未见睡眠纺锤。

本例患儿治疗期间家属自请出院，出院时仍需无创呼吸机辅助通气，呼吸稍快，呼吸道分泌物多，持续咪达唑仑泵入下肌张力仍有增高，出院约4个月后（约3岁10个月）于家中死亡。

2 讨论

本病例是一名3岁4个月的男童，因反复抽搐入院，病初以共济失调起病，通过临床表现、影像学检查及遗传学检测，最终诊断为Tay-Sachs病。本病例的诊断过程体现基因检测在儿童神经退行性疾病中的重要作用，以及Tay-Sachs病典型临床表现的多样性。Tay-Sachs病是由于己糖胺酶A的缺乏导致溶酶体中GM2神经节苷脂积累引起的神经退行性疾病[3]。根据起病年龄及临床表现，通常分为婴儿型（经典）、青少年型、成年型。婴儿型最为常见，常于婴儿期内起病，病情极为严重，病情变化快，多于4～5岁前夭折。青少年型多于2～10岁起病，病情进行性加重，仍有致死性。迟发型非常罕见，典型症状始于青春期或成年早期，大都可活至成年[4]。以婴儿型常见，并表现为进行性肌无力、运动技能丧失、注意力下降、惊吓反应过度等。常伴有癫痫、视力丧失和肌肉痉挛，最终导致完全丧失功能，且逐步恶化[5]。有文献提出晚发婴儿型这种介于婴儿型及青少年型之间的特殊类型，其约在婴儿型常见发病年龄的末期起病，典型表现为进行性精神运动发育迟缓，表现为抬头、翻身等大运动发育落后，对环境刺激反应迟钝等[6]。本例患儿发病年龄在幼儿期，早期主要表现为共济失调，随着病情发展，症状逐渐加重，出现反复癫痫发作。文献中提到婴儿型患者酶活性为0%～5%，青少年型则为10%～15%[7]。该患儿己糖胺酶A活性约为正常活性的13%，综合上述考虑为青少年型。

该疾病为罕见病，据估计美国每10万活产婴儿中约有1例，携带者比例为1/250人[8-9]。该疾病在阿什肯纳兹犹太裔和法裔加拿大人后裔群体中更为普遍，患病率更高。例如，在未接受筛查的阿什肯纳兹犹太人群中，发病率攀升至约1/3 900活产婴儿[8]。美国犹太社区携带者比例为1/29，发病率为1/3 500活产婴儿[10]。该疾病在亚洲人群中呈零星分布，估计每36万例活产婴儿中仅有1例。目前中国无明确发病率统计，近5年报道病例约有8例。

本例患儿基因检测结果显示，患儿存在HEXA基因的纯合突变（c.73C＞T，p.Pro25Ser），该突变位于人类第15号染色体（参考基因组版本GRCh37/hg19）的72668241位点，在HEXA基因的编码DNA（以转录本NM_000520.6为参考）序列中，第73个核苷酸由胞嘧啶（C）突变为胸腺嘧啶（T），从而导致蛋白质第25位的脯氨酸（Proline，Pro）被替换为丝氨酸（Serine，Ser），影响α亚基信号肽区域功能，导致前体蛋白的跨膜转运及加工失败，影响最终成熟HEXA酶的形成。参考基因组版本GRCh37/hg19，该基因在大规模人群频率数据库（gnomAD）、千人基因组项目（1000 Genomes Project）中未见该变异[chr15：72668241，GRCh37/hg19，NM 000520.6：c.73C＞T（p.Pro25Ser）]及其人群频率信息，目前仅国外文献报道在Tay-Sachs病患者中检测到该变异，在国内鲜见报道[6]。父母均为杂合突变携带者，符合Tay-Sachs病的常染色体隐性遗传模式。

目前，Tay-Sachs病仍无有效的治愈方法，底物减少疗法、酶替代疗法、骨髓移植、造血干细胞移植、基因治疗和药理学伴侣尚处在研究阶段[11-16]。目前，酶替代疗法、骨髓移植和底物减少疗法在预防Tay-Sachs病神经退行性病变方面效果有限。这些疗法既无法阻止疾病进展，也无法逆转神经症状。目前国外研究表明，口服吉非罗齐可有效减轻Tay-Sachs病小鼠运动皮层中的神经胶质炎症反应及糖缀合物沉积，但目前尚未在人体中验证[17]。基因疗法，采用AAVrh8-HEXA与AAVrh8-HEXB载体组合的AAV基因疗法，在婴儿型Tay-Sachs病患者中具有可行性且耐受性良好。结果显示，脑脊液中HEXA活性持续稳定提升，并出现部分疾病稳定化的迹象[18]。未来治疗的突破点在于基因治疗和新型酶递送技术，而早期诊断、联合治疗被认为是实现疗效最大化的关键。目前所有疗法均处于研究阶段，尚未有获批上市的根本性治疗方法，故Tay-Sachs病的管理主要是支持性的，重点是气道保护、感染并发症的处理、癫痫控制、充足的营养、早期康复治疗[7]。

对于本病例，反复的癫痫发作需要及时的抗癫痫发作治疗，根据情况调整抗癫痫发作药物使用，最后多种抗癫痫发作药物联合使用，故其癫痫为难治性，患儿存在神经退行性疾病，符合内在严重程度假说[19]。针对该患儿，气道护理、抗感染、营养补充等需齐头并进。同时，由于患者存在运动障碍和神经退行性症状，物理治疗和语言治疗等康复治疗也可以作为辅助治疗手段，以提高患儿的生活质量。最后该患儿在自请出院后死亡，直接原因在于GM2神经节苷脂在神经元内持续异常堆积，导致中枢神经系统功能全面衰竭，包括呼吸中枢、循环中枢等关键生命中枢功能丧失，最终引发呼吸、心跳停止。并且随病程进展，患儿因机体免疫力下降，无法有效抵御感染，导致严重感染性并发症，最终加速死亡。并且患儿发病年龄越早则病情进展速度越快，该患儿起病年龄相对早，因此最终奠定其早夭结局[7]。

由于Tay-Sachs病是常染色体隐性遗传病，家系成员中的杂合突变携带者应进行基因检测，以评估遗传风险。在本病例中，父母均为HEXA基因突变的杂合携带者，建议在未来妊娠时进行产前筛查，以评估是否为该病的携带者或患者。此外，家族成员的遗传咨询也有助于明确家族遗传病史，进行相应的预防和管理。

Tay-Sachs病是一种进行性神经退行性疾病，早期临床症状包括发育迟缓、运动障碍和癫痫等，随着病程的进展，患儿会出现神经系统衰退甚至死亡。酶活性检测及基因检测是确诊该病的主要依据。由于该病为常染色体隐性遗传，父母为携带者的情况较为常见，且目前主要以对症支持治疗为主，尚无根治方法，因此，遗传咨询、产前筛查对患儿家庭具有重要意义。本病例的研究为Tay-Sachs病的临床诊断和遗传咨询提供了重要的理论依据，并进一步强调了存在神经退行性症状患儿需早期完善基因检测。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	贵州医科大学儿科学教研室；贵州医科大学附属医院新生儿科
【分类号】	R725
【基金】	贵州省卫生健康高质量发展医学科研联合基金项目（2024GZYXKYJJXM0064）。

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