骨关节炎（osteoarthritis，OA）与骨质疏松症（osteoporosis，OP）是老年人群高发的骨骼系统疾病，且二者常以共病形式存在，显著增加临床诊疗难度与患者健康负担。随着全球人口老龄化进程加速，OA与OP共病问题已成为公共卫生领域关注重点。研究显示，OA患者中OP患病率显著升高，该共病状态不仅提升骨关节手术并发症风险，还严重影响患者术后功能恢复与生活质量[1]。一项针对欧洲老年膝关节置换术患者的研究数据表明，70岁及以上人群中OP与骨量减少患病率分别达17.4%和45.9%，且绝大多数OP患者存在诊断与治疗缺口，提示当前临床对骨密度的评估与管理体系仍存在明显不足。此外，OP与OA共病还会引发骨组织病理性改变，加剧骨折风险并干扰骨修复再生过程，为老年患者骨科治疗带来巨大挑战[2-4]。

随着分子生物学技术的快速发展，TGF-β/Smad作为调控骨细胞增殖分化、骨基质代谢的核心通路，已被证实是连接OA与OP发病机制的关键分子桥梁[5-6]。该通路不仅主导骨重塑过程中成骨细胞与破骨细胞的功能平衡，还深度参与骨细胞机械信号传导及局部炎症反应调控[7]。本文系统检索近年来国内外相关文献，综述该通路在骨细胞功能调控中的作用机制及其在OA与OP共病发生、发展中的关联，评估其作为骨代谢疾病潜在治疗靶点的应用价值，并指出未来研究重点，以期为骨关节疾病综合治疗提供理论依据，为老年人群骨骼疾病规范化管理提供实践指导。

1 TGF-β/Smad通路的生物学基础及其在骨代谢中的作用

1.1 TGF-β/Smad信号通路的组成与激活机制

TGF-β家族包含30余种细胞因子，除TGF-β自身外，还涵盖活化素/抑制素、骨形态发生蛋白及生长分化因子，其在多种生理与病理进程中发挥关键调控作用[8]。TGF-β信号通路的激活始于家族配体与具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的特异性细胞膜受体结合：配体结合后，Ⅱ型受体激酶先磷酸化并激活Ⅰ型受体激酶，后者进一步诱导细胞内Smad2与Smad3的磷酸化。磷酸化的R-Smad蛋白随即与共Smad蛋白Smad4形成复合物，转运至细胞核内调控靶基因转录表达[9]。该通路调控网络高度复杂，一方面依赖多种辅助因子参与，另一方面通过负反馈机制（如Smad7介导的负调节）精准控制信号的时空特异性与强度；此外，Smad蛋白可与Schnurri等其他转录因子通过协同或拮抗作用调控基因表达，进而影响细胞多种功能[10]。综上，TGF-β/Smad信号通路是高度整合的信号系统，通过受体激酶活化与Smad蛋白核内转运的级联反应，实现对细胞基因表达及功能状态的调控。

1.2 TGF-β/Smad通路在骨细胞功能调控中的作用

在骨代谢中，TGF-β/Smad信号通路是调控成骨细胞、破骨细胞及骨细胞功能的核心通路。对成骨细胞而言，TGF-β可通过Smad信号介导促进成骨细胞前体细胞的增殖与分化，推动骨基质合成及矿化；调节因子omentin-1能进一步激活该通路，提升MC3T3-E1成骨细胞的活性与分化能力，增强其碱性磷酸酶活性并促进矿物质沉积，最终加速骨形成[11]。在破骨细胞调控中，TGF-β通过促进Smad3磷酸化抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，进而精准调控破骨细胞分化及骨吸收功能[12]。作为骨组织机械感受器的骨细胞，可将机械信号转化为生化信号参与骨重塑反馈调控，流体剪切应力即可增强TGF-β/Smad信号活性，促进骨细胞对机械刺激的感知与响应，调节骨质代谢[13]。此外，肌肉生长抑制素作为TGF-β超家族成员，能负向调控骨形成并促进破骨细胞分化，提示TGF-β家族在骨代谢中存在多层次复杂调控效应[14-15]。综上，TGF-β/Smad通路通过调控骨细胞功能，为骨组织代谢平衡及结构稳态提供保障。

1.3 TGF-β/Smad通路维持骨代谢平衡

骨代谢动态平衡的维持依赖成骨细胞与破骨细胞的功能协同，TGF-β/Smad信号通路是调控该平衡的核心分子机制。该通路可通过促进成骨细胞增殖分化、调控破骨细胞形成及活性，精准介导骨基质合成与吸收的动态平衡[16]。研究证实，TGF-β信号的异常激活或抑制会打破骨代谢稳态，进而诱发骨关节疾病。Smad3选择性抑制剂SIS3可通过抑制Smad3磷酸化，减少Nox4依赖性ROS生成，从而抑制破骨细胞形成并减轻骨质疏松模型小鼠的骨质流失，提示过度激活的TGF-β/Smad3信号具有促进骨吸收的作用[12]。在OP患者中，TGF-β/Smad信号失调与骨量减少密切相关，而调控该通路的药物或天然产物（如中药复方、天然多糖等）已展现出改善骨代谢失衡的潜力[17-18]。此外，在成骨细胞与破骨细胞的机械感应过程中，TGF-β/Smad信号通路还可与Wnt/β-catenin、BMP/Smads等通路协同作用，共同维持骨组织稳态[19]。综上，TGF-β/Smad通路作为骨代谢平衡的核心调控轴，对OA、OP等骨代谢疾病的发生、发展具有关键调控作用，是此类疾病潜在的治疗靶点。

2 TGF-β/Smad通路在OA与OP共病中的作用机制

2.1 TGF-β/Smad通路介导的软骨退变与骨质疏松的分子关联

TGF-β/Smad信号通路在OA与OP病理进程中，对软骨及骨组织发挥双重调控作用。在OA软骨中，该通路的调控失衡是软骨退变的核心驱动因素：生理状态下，TGF-β1/Smad2通路激活是维持软骨细胞基质稳态的关键保护机制；但在OA病理微环境中，此通路调控紊乱会显著上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）3、MMP13及含血小板反应蛋白模体的解聚蛋白样金属蛋白酶4的表达，加速Ⅱ型胶原、蛋白多糖等软骨基质成分的降解，导致软骨结构完整性破坏与功能丧失[20]。同时，TGF-β信号失衡还可通过诱导软骨细胞凋亡、加剧局部炎症反应，形成“退变-炎症”恶性循环，进一步推动软骨退变进程。在OP中，骨小梁数量减少及骨基质矿化异常同样与TGF-β信号通路失调密切相关。研究证实，miR-497表达上调或亮氨酸富集α2-糖蛋白1表达下调，可特异性激活TGF-β1/Smads通路，通过促进成骨细胞增殖活性及Ⅰ型胶原合成，改善骨代谢失衡状态，凸显该通路在骨形成调控中的核心地位[21]；此外，中药复方加味补骨脂丸可通过靶向调控TGF-β1与Smad4的表达水平，有效提升OP模型动物的骨密度、改善骨代谢相关指标，进一步验证该通路在OP临床治疗中的重要价值[17]。TGF-β/Smad通路并非在软骨与骨组织中独立作用，而是作为关键分子桥梁介导两者功能关联。OA与OP的共病机制研究表明，该通路可通过协同调控软骨细胞基质代谢与成骨细胞骨重塑功能，在软骨退变与骨代谢失衡的病理交叉环节发挥核心调控作用，为解析OA与OP共病的分子机制、开发跨疾病靶点药物提供了新的理论视角[22]。

2.2 炎症微环境中TGF-β/Smad信号的双重调节作用

TGF-β作为关键细胞因子，具有强效免疫调节功能，在炎症微环境中发挥复杂调控作用，通过调控炎症细胞募集与活化，深度参与OA与OP共病的炎症反应进程。其中，TGF-β/Smad信号在炎症环境中呈现“促修复-致损伤”的双重调节效应，既可为组织修复提供支持，亦可能加剧病理性骨重塑[23]。在OA病理状态下，TGF-β通过激活Smad2/3通路启动软骨细胞保护性应答，减少细胞外基质降解及炎症因子释放；然而其过度活化则会诱导软骨纤维化与异常骨增生，加剧关节结构损伤[20]。同时，TGF-β可调控肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症介质的表达，通过抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用，减轻软骨炎症反应[24]。而在OP发生中，TGF-β信号的持续活化则会促进破骨细胞分化成熟及骨吸收功能，最终诱发骨量丢失与骨微结构破坏[25-26]。此外，炎症微环境中TGF-β/Smad信号的动态调节还可影响骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）的迁移能力与分化方向，进而调控骨修复与骨重塑的平衡过程[27]。已有研究证实，加味阳和汤可通过整合素β6/TGF-β/趋化因子受体4通路，促进MSC的成骨分化与靶向归巢，从而改善OA-OP共病状态下的骨质流失及软骨损伤[22]。综上，TGF-β/Smad信号在炎症微环境中的双重调节特性，使其成为OA-OP共病治疗中兼具复杂性与重要性的核心靶点；今后通过对该信号通路的精准调控，有望为共病的有效干预提供新策略。

2.3 OA与OP共病中TGF-β/Smad通路的作用及交互

OA与OP共病时，TGF-β/Smad通路的信号强度失衡、分子调控紊乱及双向对话异常，是连接软骨下骨（subchondral bone，SCB）骨代谢紊乱与关节软骨退变的病理纽带，通过双向病理放大效应及通路交互网络驱动疾病进展。OP以骨代谢失衡中成、破骨活性失调为始动因素，破骨细胞过度活化导致SCB骨基质降解，引发潜伏态下的TGF-β早期爆发性释放、后期成骨细胞功能衰竭致其合成不足的“先高后低”浓度异常；早期高浓度TGF-β过度激活软骨细胞Smad1/5/8通路，促进COL10A1、MMP13表达，加速软骨细胞肥大分化与钙化软骨层增厚，同时诱导滑膜成纤维细胞分泌IL-6、TNF-α，旁分泌抑制Smad2/3激活；后期低浓度TGF-β则导致Smad2/3激活不足，软骨细胞增殖能力下降，COL2A1、Acan合成减少，且Smad7代偿性升高阻断TβRI磷酸化，加剧软骨细胞凋亡与软骨细胞外质基质降解，加之SCB骨密度降低、机械应力异常引发的应力集中，进一步激活MAPK通路与TGF-β/Smad通路拮抗，放大软骨退变[28-30]。

OA以软骨细胞外质基质降解与软骨细胞凋亡为核心病理，软骨细胞凋亡及MMP13、ADAMTS-5介导的软骨细胞外基质降解，导致软骨来源TGF-β分泌及潜伏态释放不足，SCB区域营养缺失。一方面TGF-β/Smad2/3激活不足抑制成骨细胞增殖分化，Runx2、Osx下调；另一方面炎症因子IL-1β、TNF-α与低浓度TGF-β协同下调OPG、上调RANKL，促进破骨细胞活化，TRAP、Cathepsin K上调，加剧SCB骨量流失。OA晚期软骨磨损后，SCB暴露于机械应力下激活成骨细胞Smad1/5/8通路，引发SCB硬化与骨赘形成，进一步阻碍TGF-β传导，形成骨-软骨损伤恶性循环，加重OP[31-32]。此外，TGF-β/Smad通路与Wnt/β-catenin、MAPK、NF-κB通路形成交互网络：生理状态下协同调控骨-软骨修复，病理状态下Wnt通路抑制剂（DKK1、Sclerostin）上调或过度激活、MAPK通路被力学信号/炎症因子激活、NF-κB通路介导的Smad7上调，均与TGF-β/Smad通路形成拮抗或协同效应，通过抑制Smad核转运、促进MMPs表达、阻断通路激活等方式，打破调控平衡，进一步放大骨-软骨损伤[33]。

2.4 TGF-β/Smad通路与骨重塑失衡的机制探讨

在骨重塑过程中，TGF-β/Smad信号通路作为核心调控轴，通过精准调控破骨细胞骨吸收活性与成骨细胞骨形成功能，维系骨代谢动态平衡，其功能失调是OP与OA发病的关键分子机制，具体体现为对RANKL/OPG信号系统的调控及靶细胞功能的定向影响。首先，该通路可调节RANKL/OPG因子信号轴的表达平衡，正向驱动破骨细胞分化成熟并增强其骨吸收能力，导致骨吸收过度而打破骨代谢稳态，构成OP的核心病理基础；同时，其异常激活可通过下调Runx2等成骨相关转录因子表达，抑制成骨细胞增殖及基质矿化功能，进一步加剧骨量流失[28]。在OA病理进程中，该通路展现出更复杂的调控特性——既可通过促进MMPs等软骨降解酶表达加速软骨退变，又可诱导骨膜下成骨异常活跃，导致骨赘形成及骨小梁微结构紊乱，形成与OP中单纯骨质流失截然不同的病理表型[22]。此外，骨髓MSC在该信号调控下的定向迁移能力及成骨分化潜能失衡，进一步加剧骨重塑网络的紊乱。综上，TGF-β/Smad通路通过多维度协调破骨细胞-成骨细胞功能偶联，维持骨吸收与骨形成的动态稳态，其功能异常是OA与OP共病状态下骨重塑紊乱的核心分子事件，为开发骨代谢疾病靶向干预策略提供了关键理论支撑及潜在分子靶点[22,34]。

3 TGF-β/Smad通路相关的最新研究进展及治疗潜力

3.1 新型调控因子及其在TGF-β/Smad信号中的作用

近年来，微RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）及环状RNA（circRNA）等非编码RNA分子，TGF-β/Smad信号通路调控中的作用逐步明晰。此类分子作为关键调控节点，可通过与Smad蛋白及通路相关靶基因的相互作用，精准调控通路活性，进而参与OA与OP的发病进程调控。具体而言，miR-145可通过靶向Smad3负向调控TGF-β/Smad介导的纤维化进程，在肺部纤维化抑制中已证实其效应[35]；miR-497表达上调则能激活TGF-β1/Smads信号通路，促进OP中骨细胞增殖与胶原蛋白合成，凸显其抗骨质疏松潜力[21]。在circRNA领域，circZBTB46可通过介导Smad2与PDLIM5的相互作用抑制Smad信号传导，减少血管平滑肌细胞中Ⅰ型胶原表达，提示circRNA在骨骼组织纤维化及骨代谢调控中具有关键功能[36]。上述非编码RNA作为新型调控因子，不仅深化了对TGF-β/Smad信号通路复杂调控网络的认知，更为OA与OP的早期诊断及精准治疗提供了潜在新型标志物与治疗靶点。

3.2 靶向TGF-β/Smad通路的药物研发进展

针对TGF-β/Smad通路的小分子抑制剂、抗体药物和基因治疗策略在动物模型中显示出良好的调节骨代谢效果。研究显示，SB-431542作为TGF-βⅠ型受体抑制剂，能够有效阻断TGF-β/Smad信号，从而逆转MSC和脂肪前体细胞的脂肪生成抑制状态，显示出调控骨代谢平衡的潜力[37]。在抗体药物方面，针对TGF-β通路关键蛋白如Smad2/3的干预，有助于抑制纤维化及关节软骨退变，改善OA的病理状态[38]。基因治疗策略则聚焦于上调或抑制特定miRNA表达，通过恢复miR-497表达激活TGF-β1/Smads通路，促进骨质疏松模型中骨形成和胶原合成。当前，临床试验阶段的药物多集中于调节该信号通路的活性，以减缓OA软骨退变和OP骨质流失，部分治疗策略已显示出较好的安全性和治疗前景。然而，如何实现靶向通路的精准调控和减少不良反应仍是药物研发中的关键挑战。

3.3 临床应用中的挑战与未来研究方向

尽管靶向TGF-β/Smad信号通路的治疗策略显示出广阔的应用前景，但其临床推广仍面临诸多挑战。首先，TGF-β/Smad通路的时空特异性调控复杂，不同组织和发病阶段通路活性差异显著，非特异性抑制可能引发不良反应，如免疫抑制或异常纤维化[39]。其次，现有药物多存在靶向精度不足、递送效率低和耐药性等问题。此外，OA与OP的病理机制复杂，单一靶点干预难以满足多因素、多阶段疾病管理需求。未来研究需聚焦于精准调控机制的深入解析，结合单细胞组学和空间组学技术，明确不同细胞类型及微环境中TGF-β/Smad通路的动态变化。联合治疗策略，如与骨代谢调节、免疫调控及机械刺激等多途径干预结合，可能提升治疗效果。最后，筛选和验证高特异性的生物标志物，将助力早期诊断、疗效监测及个体化治疗方案的制订，为OA与OP的共病管理开辟新的临床路径。

4 小结

TGF-β/Smad信号通路是OA与OP共病发病机制的核心调控轴，其在骨细胞功能调节、炎症反应控制及骨重塑过程中的关键作用已获充分证实，通路异常激活或抑制可直接引发骨代谢失衡，构成二者共病的重要分子基础。在临床中，该通路的双向调控特性极具复杂性。适度信号激活可维持骨细胞正常功能与骨组织稳态，而信号传导过度或不足则会诱发骨质破坏与炎症加剧，加速疾病进展，因此临床治疗中精准把控通路活性以实现“动态平衡”是当前研究的核心重难点。最新研究为通路靶向干预提供了新突破，微RNA的调控作用明确了新分子靶点，靶向药物开发则使通过调节该通路实现OA与OP共病综合管理成为可能显著拓宽临床治疗思路。但现有研究仍存一定的争议与挑战：不同研究中通路活性调控效果及疾病不同阶段作用存在差异，提示其功能具有时空特异性，未来研究需结合临床样本，采用多组学与动态监测技术优化实验设计；同时，靶向治疗的安全性与长期疗效尚需开展大规模多中心临床试验予以验证，这是推动其临床应用的关键前提。今后，深入解析TGF-β/Smad信号通路调控机制，不仅能进一步阐释OA与OP共病的分子病理机制，更可推动靶向治疗方案优化与个体化医疗发展。结合基因编辑、纳米载体、类器官模型或空间转录组学技术等前沿技术精准调控该通路，有望实现骨关节疾病的早期干预与病理进程逆转，进而提升患者预后质量、缓解社会医疗负担。综上，该通路在OA与OP共病中具有不可替代的核心地位，当前研究已奠定机制与治疗基础，后续需通过深化机制解析、平衡研究差异，在多学科协作与技术创新驱动下推动靶向策略临床转化，最终实现通路精准调控以惠及广大患者。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the TGF-β/Smad pathway-mediated pathogenesis of osteoarthritis and osteoporosis “comorbidity”

YAN Heguo1 XIAO Niqin1 ZHANG Jian1 XU Yundong1 YANG Bo2 XIE Zhaohu3 XIE Jing3 LI Zhaofu4

1.The First Clinical Medical College, Yunnan University of Chinese Medicine, Yunnan Province, Kunming 650500,China; 2.Department of Nephrology and Rheumatology, Zhaotong Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Yunnan Province, Zhaotong 657000, China; 3.School of Basic Medical Sciences, Yunnan University of Chinese Medicine, Yunnan Province, Kunming 650500, China; 4.Department of Science and Technology, Yunnan University of Chinese Medicine ,Yunnan Province, Kunming 650500,China

[Abstract] Osteoarthritis (OA) and osteoporosis (OP) are two prevalent skeletal disorders that frequently coexist,significantly impairing patients' quality of life. In recent years, advances in molecular biology techniques have highlighted the central role of the TGF-β/Smad signaling pathway in regulating bone metabolism, establishing it as a crucial bridge linking the pathogenesis of OA and OP. This pathway not only regulates osteocyte proliferation and differentiation but also exerts crucial regulatory functions in inflammatory responses and bone remodeling. However,current research on the TGF-β/Smad pathway-mediated co-morbidity mechanism of OA and OP still faces challenges such as complex mechanisms and unclear therapeutic targets. This systematic review summarizes research advances in the field over the past five years, analyzes the role of this signaling pathway in regulating osteocyte function and the comorbidity of OA and OP, evaluates its potential as a therapeutic target, and proposes key directions for future research. It aims to advance innovative comprehensive treatment strategies for bone and joint diseases, providing theoretical support and practical guidance for clinical interventions.

[Key words] TGF-β/Smad pathway; Osteoarthritis; Osteoporosis; Comorbidity; Bone metabolism; Signal transduction

[中图分类号] R392

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（b）-0001-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25092038

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82374427）；云南省重大科技专项计划生物医药专项项目（202402AA310028）；云南省高层次中医药人才培养中医药学科后备人才培养项目（云财社〔2024〕103号）；云南省中医学一流学科创新科研基金项目（ZYXYB202407）。

[作者简介]

晏和国（1990.8-），男，云南中医药大学第一临床医学院2024级中医临床基础专业在读博士研究生，主要从事中医药防治风湿免疫代谢性疾病的研究工作。

[通讯作者] 李兆福（1970.8-），男，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师，主要从事中医药防治风湿免疫性疾病的研究工作。

（收稿日期：2025-09-30）

（修回日期：2025-11-07）