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膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）作为一种临床常见的退行性关节疾病，其发病率在社会老龄化背景下持续上升。该病常导致关节功能障碍和活动受限，显著影响患者的日常生活，并带来明显的社会经济负担[1]。KOA的病理表现涵盖关节内多种组织结构，其中以软骨破坏和滑膜炎症最为典型。滑膜炎症不仅是推动病情发展的关键环节，还与疼痛和功能丧失密切相关[2]。在中医理论中，KOA被归类为“骨痹”，多因风、寒、湿邪外袭，阻滞经络，导致气血运行障碍。疾病初期常见关节肿痛、酸麻、重滞及屈伸困难；若病邪滞留日久，可致气血瘀滞、正虚络阻，进而引发关节萎弱、变形乃至功能丧失。中医药在治疗痹证方面历史悠久，常用祛风通络、活血止痛类中药，在改善临床症状与延缓疾病进展方面显示出一定优势[3]。PI3K/Akt信号通路是调控细胞存活、增殖、分化及凋亡的重要细胞内途径。近年研究表明，该通路在KOA的发生、发展中起到关键作用，抑制其活性有助于减轻滑膜炎症反应[4]。本文旨在系统总结中药及中药单体通过多靶点调控PI3K/Akt通路治疗KOA的研究现状，以期为临床防治提供新策略与理论支持。

1 PI3K/Akt信号通路与KOA

1.1 PI3K/Akt信号通路与软骨凋亡

KOA的发生主要与关节软骨细胞的异常凋亡引发的软骨退行性病变有关，这一过程构成该病的核心病理基础。PI3K/Akt信号通路对膝关节软骨的代谢平衡及对外界刺激的应答能力具有重要影响[5]。软骨细胞过度凋亡会破坏组织内稳态，进而加速关节退变。因此，有效抑制软骨细胞凋亡已成为延缓KOA进展、改善患者症状的重要策略[6]。PI3K/Akt通路被广泛认为是调节软骨细胞存活的核心信号途径，其下游多种效应蛋白对膝关节软骨细胞的凋亡行为均具有重要的调节功能[7]。在分子机制上，软骨细胞凋亡与PI3K/Akt通路下游的Bad和胱天蛋白酶（Caspase）家族蛋白密切相关。未磷酸化的Bad可形成同源二聚体并触发Caspase级联反应，诱导线粒体膜通透性增加和细胞色素c释放，最终导致细胞凋亡。Caspase蛋白主要通过两类方式参与凋亡过程：一类是起始Caspases接收上游凋亡信号后激活下游Caspase分子，其中Caspase-9在扩大凋亡信号及连接内外源凋亡途径中起关键作用；另一类是效应Caspases被逐级激活后特异性水解多种底物蛋白，直接引起细胞凋亡[8]。PI3K/Akt通路的激活可提高Akt的磷酸化水平，进而抑制促凋亡蛋白如Bad和Caspase-3的表达，发挥抗软骨细胞凋亡的作用。此外，该通路还参与调节细胞自噬过程，降低其信号活性可促进软骨细胞自噬，增强细胞适应性，从而延缓凋亡进程，对KOA的治疗具有潜在意义[9]。

1.2 PI3K/Akt信号通路与炎症反应

KOA的发病与炎症过程具有密切联系。在病理进展中，膝关节的组织损伤可能延伸至滑膜，造成其下方毛细血管通透性上升，使关节腔内积累过多渗出液，诱发肿胀、疼痛及炎症现象。在此过程中，白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1β作为核心细胞因子，参与关节软骨的损伤和基质降解[10]。IL-1β能够启动PI3K/Akt及核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的信号传导路径。NF-κB是PI3K/Akt的关键下游转录因子，它在炎症、免疫应答和细胞凋亡中发挥广泛作用，一旦被激活，便会加重关节组织的破坏，加速KOA的发病与进展[11]。另外，PI3K/Akt信号途径还能通过下游的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号，调节成骨细胞内肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的mRNA转录及NF-κB的活化[12]。IL-1β、TNF-α和IL-6等因子的过表达会刺激活性氧的大量产生，引发线粒体功能异常和软骨细胞能量代谢失衡，同时提升成纤维细胞的合成能力并加速基质分解，最终造成膝关节软骨细胞缺失和组织结构损伤[13]。

2 中药调控PI3K/Akt信号通路对KOA的干预作用

2.1 中药及中药单体调控软骨细胞凋亡

2.1.1 海龙海龙是一种传统中药材，首载于《本草纲目拾遗》。临床实践表明，海龙能有效改善关节炎患者的临床症状，但其作用机制尚未完全阐明[14]。一项基于动物实验的研究显示，海龙提取物可以阻断PI3K/Akt信号转导途径，同时下调P62蛋白并增强自噬核心蛋白Beclin1的表达，从而提升软骨细胞的自噬活力，抑制其程序性死亡，维护关节软骨组织结构的完整性，对KOA产生治疗效果[15]。提示海龙是通过调控细胞自噬与凋亡平衡来发挥软骨保护作用。

2.1.2 青蒿素青蒿素是从药用植物黄花蒿中分离得到的一种高效抗疟疾成分。近期研究表明，机械敏感离子通道Piezo1的活化能够经由PI3K/Akt信号轴推动转录因子RUNX2的表达，恶化KOA病程[16]。Gan等[17]研究显示，青蒿素可以有效抑制Piezo1通道，从而干扰PI3K/Akt信号通路的传导，最终逆转RUNX2和基质金属蛋白酶13（matrix metalloproteinase 13，MMP13）的上调，并促进Ⅱ型胶原α1链的合成；同时发现经青蒿素处理的软骨细胞磷酸化PI3K及磷酸化Akt水平显著降低，从而减轻KOA的病理改变。提示青蒿素通过靶向Piezo1通道干预机械信号转导与代谢平衡，为KOA治疗提供新思路。

2.1.3 骨碎补总黄酮骨碎补总黄酮是取自水龙骨科植物槲蕨干燥根茎的一种传统中药有效部位。Chen等[18]研究显示，PI3K/Akt信号通路在IL-1β诱导的炎症反应中起重要作用，而骨碎补总黄酮能够有效抑制该通路的过度激活，且骨碎补总黄酮不仅抑制多种MMPs的表达，还提升其在IL-1β刺激下的SW1353细胞及关节软骨细胞中基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-4的水平，这两类因子在KOA疾病进展中均发挥关键作用。上述保护效应部分是通过对PI3K/Akt通路的调控实现，因此，骨碎补总黄酮通过调节基质代谢平衡，展现其防治KOA的应用前景。

2.1.4 当归当归活性成分被证明具备抗炎、抑制细胞凋亡、抗氧化及延缓细胞外基质降解等多种药理作用，对于增强软骨细胞再生能力和强化抗炎反应具有重要意义。齐伟等[19]通过动物实验发现，当归提取物能够抑制PI3K/Akt信号通路的活化，进而减少软骨细胞凋亡、减轻炎症反应与软骨基质破坏，延缓KOA进展；研究还结合网络药理学方法，通过通路富集分析确认PI3K/Akt通路是当归干预KOA的关键机制之一。这一发现从分子水平上将当归的传统功效与现代药理学机制联系起来，深化对其作用的理解。

2.2 中药及中药单体调控炎症反应

2.2.1 杜仲总黄酮杜仲总黄酮是杜仲雄花与茎叶中存在的一类主要活性成分，药理学研究显示，它能够通过抑制PI3K/Akt信号通路的异常活化来发挥抗炎作用[20]。董红华等[21]进行动物实验进一步揭示，杜仲总黄酮可显著提升PI3K、p-Akt和mTOR的表达，并抑制MMP13蛋白的产生。同时，该成分还能降低血清中TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质的浓度，有效改善KOA模型大鼠的膝关节肿胀及炎症反应。尽管其作用明确，但杜仲总黄酮精确的细胞靶点与信号网络仍需进一步阐明。

2.2.2 甘草苷甘草苷是源自中药甘草的一种天然黄酮类化合物，甘草苷能够通过抑制p38 MAPK信号通路，降低TNF-α、IL-1β等促炎因子的产生，从而减轻炎症反应并抑制细胞凋亡，显示出其对KOA的潜在治疗价值[22]。伏厚宇等[23]采用免疫组织化学法和蛋白质印迹法对该通路相关蛋白进行检测，结果显示不同浓度甘草苷处理均能显著降低滑膜组织中p-PI3K/PI3K和p-Akt/Akt的蛋白表达。提示甘草苷可能通过干预PI3K/Akt信号通路，促进M2型巨噬细胞极化，调节巨噬细胞表型平衡，进而缓解滑膜炎症。该机制从免疫调节角度揭示甘草苷缓解滑膜炎性病变的新途径。

2.2.3 桃叶珊瑚苷桃叶珊瑚苷是一种环烯醚萜苷类天然产物，主要来源于杜仲，是其重要的活性成分之一[24]。夏红丽等[25]通过动物实验发现，桃叶珊瑚苷干预能够显著降低软骨IL-6、IL-1β和TNF-α等炎症介质水平；该研究还利用PI3K/Akt/mTOR信号通路的特异性激动剂进行干预，结果显示，与单独使用激动剂相比，桃叶珊瑚苷与激动剂联合处理的小鼠关节软骨结构损伤更轻，炎症因子水平也更低，提示桃叶珊瑚苷能够拮抗该通路激动剂所诱导的关节软骨损害[25]。以上结果强有力地证明，桃叶珊瑚苷的保护效应是通过负向调控PI3K/Akt/mTOR信号通路来实现的。

2.2.4 牛膝总皂苷牛膝总皂苷是从传统中药牛膝中提取的一类三萜皂苷类化合物。Zhuang等[26]为探究其作用机制，借助网络药理学的方法分析牛膝总皂苷活性成分与潜在靶点及信号通路之间的关系，通路富集分析显示，该成分治疗KOA的机制可能与PI3K/Akt、MAPK等信号通路的调控有关；该研究通过实验进一步表明，经牛膝总皂苷干预后，大鼠血清中TNF-α与IL-1β的含量明显下降，提示该成分能够抑制炎症因子的表达，减轻关节局部炎症反应，从而延缓KOA关节软骨的退变进程[26]。上述发现揭示，牛膝总皂苷通过多通路协同作用发挥抗KOA效应的药理学基础。

还有部分中药及中药单体可以通过不同的作用机制从而对KOA产生治疗作用，具体总结见表1。

本节系统综述多种中药及其活性成分，通过调控PI3K/Akt信号通路在治疗KOA中的作用。一方面，它们通过抑制PI3K/Akt通路，抑制NF-κB等下游转录因子，减少IL-1β、TNF-α、IL-6等关键促炎因子的生成与释放，有效控制关节内的炎症级联反应；另一方面，通过调节该通路及其下游的mTOR、自噬相关蛋白等，影响软骨细胞的凋亡进程及细胞外基质的代谢平衡，从而延缓软骨破坏。

3 小结与展望

PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要的信号转导枢纽，广泛参与细胞增殖、分化、代谢、自噬与凋亡等多种生物学过程，其在KOA发生、发展中的关键作用已逐渐明确。该通路的异常激活可促进炎症因子释放、加速软骨细胞外基质降解、抑制细胞自噬并诱发过度凋亡，导致关节软骨退行性变。近年来，研究揭示，多种中药及其活性成分可通过多靶点、多途径调控PI3K/Akt信号通路，发挥抗炎、抗氧化、促自噬、抗凋亡及保护软骨的作用，从而有效延缓KOA进展。例如，部分成分可通过抑制PI3K/Akt/mTOR轴降低IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子水平；某些药物则通过上调Beclin-1、抑制Caspase-3活性以增强自噬、减少凋亡；还有成分可通过调节M1/M2型巨噬细胞极化，改善关节微环境。这些成果充分体现了中医药整体调节、多靶点干预的治疗优势，并为“补肾壮骨”“活血祛瘀”等中医治则提供现代分子生物学依据。然而，该领域仍存在若干问题有待深入探索：①多数研究仍局限于动物模型和细胞实验，临床随机对照试验较少，缺乏循证医学高级别证据的支持；②中药成分复杂，其药效物质基础、体内代谢过程及不同成分之间的相互作用机制尚未完全明确；③PI3K/Akt通路与其他信号路径之间存在交叉作用，中药如何系统协调这些网络尚需进一步解析；④现有研究多集中于单一成分或单味药，对复方整体调控机制的研究仍较为薄弱。未来应更加注重将传统中医理论与现代分子病理学结合，借助系统生物学、多组学整合分析、人工智能筛选等技术，构建“成分-靶点-通路-疾病”多维互作网络，深入揭示中药及复方的协同作用机制。同时，应积极推进高质量临床研究，明确中药干预KOA的疗效评价标准，并结合影像学、生物标志物等进行客观评估。

综上所述，以PI3K/Akt信号通路为枢纽的中医药干预策略为KOA的防治提供广阔前景，具有重要的理论价值和临床转化潜力。通过深化机制研究、加强临床验证、推动技术创新，中医药有望在骨关节炎治疗领域发挥更加重要的作用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	河南中医药大学骨伤学院；河南中医药大学第一附属医院中医特色疗法中心；河南省中医院关节科；河南省濮阳市中医医院骨九科
【分类号】	R274.9
【基金】	河南省中医药科学研究专项课题项目（2025ZY 2019）。

中药及中药单体多靶点干预PI3K/Akt信号通路治疗膝骨关节炎的研究进展

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