膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种以膝关节软骨退行性变、软骨下骨质反应性改变等为特征的慢性关节疾病，好发于老年群体，严重影响老年群体生活质量，2010年已成为全球第4大致残性疾病[1]。研究显示，我国KOA患病率为18%，其中男性为11%，女性为19%，女性患病率明显高于男性[2]。全膝关节置换术是治疗KOA的最终手段，但存在创伤较大、费用较高等缺点；早期西医治疗常用关节注射或非甾体抗炎药等慢作用药物，无法阻止或逆转疾病进展[3]。中医治疗作为重要补充，具有疗效好、费用低、个体化程度高的优势，在临床中作用显著。根据专家共识，KOA常见分型包括肝肾亏虚证等分型，其中肝肾亏虚证偏阴虚者推荐口服左归丸（出自《景岳全书》）加减，该药临床疗效确切[4]。近年来研究者将分子生物学与中医理论结合，推动部分中医理论客观化，但中药复方药理研究因成分繁杂等客观原因，仍是全球难题，故中药单体研究成为复方药理研究的前提。本文以左归丸“君臣佐使”配伍理论为核心，结合《中华人民共和国药典》2025年版第一部等权威资料解析方中中药有效成分，通过中国知网、PubMed等专业网站检索文献，综述单味药单体在KOA作用机制中的研究进展，最终梳理君药（熟地黄），臣药（山茱萸、山药、龟板胶、鹿角胶），佐、使药（枸杞子、菟丝子、牛膝）8味中药的相关有效成分并结合中医理论总结，为相关研究者提供理论参考。

1 君药

1.1 熟地黄

熟地黄为生地黄炮制加工品，性甘、微温，归肝、肾经，具补血滋阴、益精填髓之效，主治肝肾阴虚所致腰膝酸软等症。现代药理研究表明，其主要相关活性成分为梓醇（C15H22O10）、毛蕊花糖苷（C29H36O15）、熟地黄多糖等[5]。

1.1.1 梓醇 梓醇是地黄根提取的环烯醚萜苷，核心机制围绕炎症调控、软骨保护及骨代谢平衡。针对白细胞介素（interleukin，IL）-1β诱导的OA细胞模型小鼠软骨前体细胞（ATDC5 chondroprogenitor cells，ATDC5）中，其通过抑制NF-κB信号通路下调κB抑制蛋白α（inhibitor of kappa B α，IκBα）磷酸化减轻炎症与凋亡[6]。骨代谢调节上，通过沉默信息调节因子6-雌激素受体α-Fas配体轴促进破骨细胞凋亡，该机制在绝经后骨质疏松症大鼠模型中已验证；还能抑制核苷酸结合寡聚化结构域2-核因子-κB/丝裂原活化蛋白激酶信号通路减轻软骨炎症，在人成骨细胞系（FOB1.19 osteoblast cell line，FOB1.19）中证实可通过调控miR-124-3p/DNMT3b/TRAF6轴拮抗炎症[7-9]。最新研究证实，CAT可减少软骨损伤、缓解OA疼痛，靶点为热休克蛋白90β[10]。

1.1.2 毛蕊花糖苷 毛蕊花糖苷是玄参科等植物中的苯乙醇苷类化合物，具抗炎、促成骨等活性。研究显示，其能减少IL-1β诱导的软骨蛋白多糖丢失，与降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）1、MMP3活化相关，抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）与NF-κB磷酸化[11]。动物实验中，其可通过RANKL/TRAF6/NF-κB和PI3K/Akt通路保护去卵巢大鼠骨量[12]。

1.1.3 熟地黄多糖 熟地黄多糖因结构复杂研究较少。相关研究表明，其可抑制IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表达，促进OA软骨细胞增殖、抑制凋亡[机制与调控微RNA-140（microRNA-140，miR-140）相关]；后续研究显示，其能促进软骨细胞细胞外基质合成，减轻碘乙酸钠诱导的软骨损伤（机制与上调长链非编码RNA母系表达基因3、激活PI3K/Akt通路相关）[5,13]。

2 臣药

2.1 山茱萸

山茱萸为山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉，味酸、涩，性微温，归肝、肾经，具补益肝肾、收涩固脱功效，主治眩晕耳鸣、腰膝酸痛等症，主要活性成分为马钱苷（C17H26O10）、莫诺苷（C17H26O11）、山茱萸新苷。

2.1.1 马钱苷 马钱苷是山茱萸标志性环烯醚萜苷，具有抗炎、抗氧化作用。有研究显示，马钱苷在体外能抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎症中软骨降解相关因子表达及前列腺素、胶原酶水平，在体内减轻内侧半月板失稳（destabilization of the medial meniscus，DMM）诱导小鼠的软骨退变和骨赘形成，对关节炎具有改善和保护作用[14]。

2.1.2 莫诺苷 莫诺苷（莫罗忍冬苷）是山茱萸药效核心成分，具抗氧化活性。Xiao等[15]研究发现其可通过磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径抑制OA软骨细胞自噬，且自噬上调可增强疗效；Yu等[16]研究证实其能增加Ⅱ型胶原蛋白表达、抑制MMP13/Caspase-1/NLRP3，通过阻断NF-κB信号促软骨基质合成；Park等[17]研究表明，其在IL-1β诱导软骨细胞中可下调COX-2/MMP3/13，在DMM诱导小鼠OA模型中能减轻软骨破坏。

2.1.3 山茱萸新苷 山茱萸新苷具抗炎、抗氧化活性。高晓明[18]发现其可缓解高铁环境对成骨细胞的成骨活性抑制与氧化应激损伤；李虎业等[19]研究证实其可通过抑制IL-6/STAT3信号通路，延缓大鼠软骨病变。

2.2 山药

山药为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎，味甘，性平，归脾、肺、肾经，具补脾养胃、补肾涩精功效，主治脾虚食少、肾虚遗精等症，主要有关活性成分为薯蓣皂苷（C45H72O16）。薯蓣皂苷具抗炎镇痛、骨关节保护作用。Jiang等[20]研究表明，其可作为Sirt1激活剂，通过激活Sirt1/FoxO1轴（抑制FoxO1磷酸化、上调Sirt1），逆转机械应力诱导的软骨细胞生长抑制与凋亡。

2.3 龟板胶

龟板胶（龟甲胶）为龟甲水煎煮浓缩制成的固体胶，味咸、甘，性凉，归肝、肾、心经，具滋阴养血功效，主治腰膝酸软等症，主要活性成分为Ⅱ型胶原蛋白。Ⅱ型胶原蛋白占软骨胶原蛋白总量90%～95%，是软骨特征性成分，具维持软骨形态、促进软骨细胞分化的功能[21]。Orhan等[22]研究显示，未变性Ⅱ型胶原蛋白在OA大鼠中，可减轻症状、改善膝关节结构，通过增强口服耐受抑制NF-κB通路及炎症因子；Hao等[23]研究发现，在OA大鼠模型中，口服Ⅱ型胶原蛋白可改善软骨退变，调控NF-κB/Wnt/β-catenin通路；Yasuda等[24]研究证实其可抑制关节炎相关疼痛信号，机制尚不明确。

2.4 鹿角胶

鹿角胶为鹿角水煎煮浓缩制成的固体胶，味甘、咸，性温，归肾、肝经，具温补肝肾、益精养血功效，主治肝肾不足所致腰膝酸冷等症，主要活性成分为Ⅰ型胶原蛋白。Ⅰ 型胶原蛋白是人体含量最丰富的胶原蛋白，在骨关节系统中起关键作用：既是骨基质有机支架（支撑骨矿物质沉积），也是肌腱、韧带核心成分（赋予韧性），还能维持关节囊完整。Tschaikowsky等[25]研究发现，其是力学不佳纤维软骨的标志物，在OA患者完整关节软骨表层可形成纤维软骨样组织，与胶原网络及刚度下降相关，调节其合成或可治疗早发性OA。

3 佐使药

3.1 枸杞子

枸杞子为茄科植物宁夏枸杞干燥成熟果实，味甘、性平，归肝、肾经，具滋补肝肾、益精明目功效，主治虚劳精亏、腰膝酸痛等症，主要活性成分为枸杞多糖和甜菜碱（C5H11NO2）。

3.1.1 枸杞多糖 枸杞多糖为水溶性多糖混合物，具免疫调节、抗氧化活性。赵飞等[26]通过开展动物实验表明其通过影响CD151分子、MMP3表达抑制软骨退变。

3.1.2 甜菜碱 甜菜碱为季铵型生物碱，具有甲基供体与渗透保护功能。Yajun等[27]研究显示其可抑制RANKL诱导的活性氧产生及MAPK通路，减少软骨下骨髓破骨细胞生成，稳定软骨下骨、抑制异常血管生成，延缓OA。

3.2 菟丝子

菟丝子为旋花科植物南方菟丝子或菟丝子干燥成熟种子，味辛甘、性平，归肝脾肾经，具补益肝肾、固精缩尿等功效，主治肝肾不足、腰膝酸软等症，主要活性成分为山柰酚（C15H10O6）、槲皮素（C15H10O7）、桃叶珊瑚苷（C15H22O9）、金丝桃苷（C21H20O12）。

3.2.1 山柰酚 山柰酚为黄酮醇类，具抗炎、调骨代谢活性。Xiao等[28]在人软骨细胞系（C28/I2）中表明其调节XIST-miR-130a-STAT3轴，抑炎症与基质降解。

3.2.2 槲皮素 槲皮素为黄酮醇类，具抗炎、调细胞代谢活性。肖嘉聪等[29]动物实验发现其改善关节炎软骨细胞胆固醇代谢、炎症及基质降解；杜敏[30]研究表明其调控谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，Gpx4）表达下调铁死亡，延缓软骨损伤，下调NLPR3；孙铭远等[31]通过开展体外实验发现其可能通NRF2-HO1通路抑制软骨铁死亡。

3.2.3 桃叶珊瑚苷 桃叶珊瑚苷为环烯醚萜苷类，具有抗炎、改善骨代谢活性。吴素雯[32]研究发现其在IL-10诱导OA模型中，减少Ⅱ型胶原、蛋白多糖丢失；栾彦军等[33]的研究表明其抑制IL-1β诱导的软骨细胞凋亡，上调Bcl-2、抑Bax。

3.2.4 金丝桃苷 金丝桃苷为黄酮类，具抗炎活性。杨华[34]研究发现其抑制NF-κB通路减少破骨细胞分化，促进小鼠成骨细胞系（MC3T3-E1细胞）细胞矿化，改善软骨下骨重塑；乔欣等[35]通过构建KOA大鼠模型发现其调节Hippo/YAP通路，改善行为学、降炎症因子、减少软骨凋亡。

3.3 牛膝

牛膝为苋科植物牛膝干燥根，味苦甘酸、性平，归肝、肾经，具有逐瘀通经、补肝肾、强筋骨等功效，主治腰膝酸痛等症，主要活性成分为牛膝总皂苷和牛膝多糖。

3.3.1 牛膝总皂苷 牛膝总皂苷属齐墩果酸型三萜皂苷，具有抗炎、护软骨活性等作用。陈浩雄等[36]研究发现其通过IL-1β、TNF-α促软骨细胞增殖、抑制凋亡，具有浓度相关性。

3.3.2 牛膝多糖 牛膝多糖为水溶性葡聚糖与杂多糖混合物，具有免疫调节、促软骨修复活性。Fu等[37-38]研究发现，其下调长链非编码RNA生长停滞特异性转录本5，调控软骨基质蛋白表达，稳定基质、延缓退变；后续研究证实其lncRNANEAT1/miRNA-377-3p内源竞争RNA网络，抑制内质网应激相关因子，阻止软骨细胞凋亡。单体治疗OA相关机制总结见表1。

表1 单体治疗KOA相关机制

机制纳入文献干预成分研究对象信号通路抗炎抗凋亡抗氧化抗降解软骨保护Cai等[6]2024梓醇ATDC5细胞√√√NF-κB Chen等[7]2024梓醇PMOP大鼠√Sirt6-ERα-FasL Yong等[8]2023梓醇小鼠软骨细胞√√√NOD2-NF-κB/MAPK Zhang等[9]2024梓醇FOB1.19细胞√miR-124-3p/DNMT3b/TRAF6 Zhou等[10]2025梓醇小鼠软骨细胞人软骨细胞√√√√HSP90β/NF-κB Lim等[11]2021毛蕊花糖苷大鼠软骨细胞√√NF-κB王海生等[12]2022毛蕊花糖苷去卵巢大鼠√RANKL/TRAF6/NF-κB、PI3K/AKT张明焕等[5]2021熟地黄多糖人软骨细胞√√√杜晨飞等[13]2023熟地黄多糖SD大鼠√√PI3K/AKT Park等[14]2021马钱苷OA小鼠模型√Xiao等[15]2020莫诺苷人软骨细胞√PI3K/Akt/mTOR Yu等[16]2021莫诺苷C57BL/6小鼠√√NF-κB Park等[17]2021莫诺苷OA小鼠模型√√高晓明[18]2021山茱萸新苷人成骨细胞√√李虎业等[19]2021山茱萸新苷KOA大鼠模型√√√白细胞介素-6/JAK2/STAT3 Jiang等[20]2022薯蓣皂苷小鼠软骨细胞OA小鼠模型√√Sirt1/FoxO1 Orhan等[22]2021Ⅱ型胶原蛋白Wistar大鼠√√NF-κB Hao等[23]2022Ⅱ型胶原蛋白SD大鼠√√MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin Yasuda等[24]2025Ⅱ型胶原蛋白OA小鼠模型√Tschaikowsky等[25]2022Ⅰ型胶原蛋白人软骨细胞√赵飞等[26]2020枸杞多糖KOA兔模型√√Yajun等[27]2021甜菜碱C57BL/6小鼠√√√Xiao等[28]2021山柰酚人C28/I2细胞√√√XIST/miR-130a/STAT3肖嘉聪等[29]2022槲皮素小鼠软骨细胞√√√CH25H/CYP7B1/RORα杜敏[30]2024槲皮素OA大鼠模型√√NLRP3孙铭远等[31]2025槲皮素小鼠ATDC5细胞√√√√NRF2-HO1吴素雯[32]2023桃叶珊瑚苷大鼠软骨细胞√√√栾彦军等[33]2022桃叶珊瑚苷小鼠软骨细胞√√√杨华[34]2023金丝桃苷DMM小鼠模型√NF-κB乔欣等[35]2025金丝桃苷KOA大鼠模型√√√Hippo/YAP陈浩雄等[36]2021牛膝总皂苷人软骨细胞√√Fu等[37]2022牛膝多糖OA大鼠模型√√Fu等[38]2022牛膝多糖OA小鼠模型√√√lncRNANEAT1/miR-377-3p

注 “√”：涉及相关机制；KOA：膝骨关节炎。

4 小结

基于前文研究，左归丸通过多成分、多靶点协同作用于KOA“软骨退变-炎症-骨失衡”核心病理链，其6种核心药理作用并非单一成分的孤立效应，而是“君臣佐使”配伍逻辑下的系统性协同—这种协同性既体现为“核心通路互补”（如NF-κB、PI3K/Akt等通路被熟地黄梓醇、山茱萸莫诺苷等多味药单体共同调控，形成抗炎-护软骨-稳骨代谢的闭环），也表现为“靶点覆盖互补”（如梓醇聚焦Hsp90β靶点兼顾抗炎与镇痛，槲皮素靶向Gpx4抑制铁死亡，填补单一机制的治疗缺口），恰好印证中医复方“多效协同、整体调治”的优势。

从中医理论与现代药理的融合视角来看，左归丸的配伍智慧可通过分子机制得到更精准的诠释：“肾主骨生髓”并非单纯的宏观功能描述，而是熟地黄梓醇、枸杞多糖等成分调控成骨/破骨细胞平衡、稳定软骨下骨的微观体现；“肝主筋”则对应山茱萸莫诺苷、牛膝总皂苷促进Ⅱ型胶原合成、抑制基质降解的软骨保护作用；而“阳中求阴”的配伍精髓，不仅是龟板胶（滋阴）与鹿角胶（温阳）的药性调和，更表现为Ⅱ型胶原（软骨保护）与Ⅰ型胶原（骨稳态维持）的结构互补，这种“阴阳协同”为KOA“软骨-骨”双靶点治疗提供了天然的复方模板。

结合当前研究现状，笔者认为左归丸单体研究仍存在3个亟待突破的关键方向：其一，现有研究多聚焦单一单体，却忽视了复方核心药对的协同/拮抗效应——如熟地黄与山茱萸、龟板胶与鹿角胶等经典药对，其成分间是否存在“增效减毒”的相互作用，能否通过网络药理学或分子对接技术挖掘潜在协同靶点，是未来体现中医复方优势的核心切入点。其二，临床转化研究存在“证型脱节”问题，现有动物实验多采用非特异性OA模型，而左归丸的临床优势集中于“肝肾亏虚偏阴虚”证型，未来需开展针对性证型的大样本量临床研究，验证单体组合与证型的匹配度，避免“脱离证型谈药效”的研究误区。其三，靶点挖掘需从“单一通路”向“网络调控”升级，如鹿角胶Ⅰ型胶原对软骨下骨的调控、菟丝子槲皮素的铁死亡抑制作用，均需结合单细胞测序、代谢组学等技术，揭示其在KOA复杂病理网络中的调控节点，而非局限于孤立通路的描述。

本文的局限与领域共性问题值得正视：一方面，本综述聚焦近5年研究以保证时效性，但也遗漏了部分经典机制，未来可通过“经典文献+新研究”的整合分析，更全面呈现单体作用的历史演进。另一方面，当前单体研究虽为复方药理提供了基础，但仍未能完全诠释中医“整体观念”——单体研究看似是“拆分复方”，实则是通过“精细化解析”为复方整体机制的构建铺路，未来需借助多组学技术将分散的单体机制整合为“成分-靶点-通路-证型”的完整网络，才能真正实现中医复方的现代化阐释。总体而言，左归丸单体研究为KOA的中西医结合治疗提供丰富的候选药物与机制依据，但要实现从“单体活性”到“复方疗效”的转化，还需突破药对协同、证型匹配、网络调控三大核心瓶颈，让中医复方的配伍智慧在现代医学技术的支撑下发挥更大价值。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the mechanism of the effects of single components of Zuogui Pills on knee osteoarthritis

DENG Guangyuan1 ZHENG Yongzhi2 ZHANG Guo3 JIA Yangyang3 CHEN Sasa3 LIU Yuehui3 NIE Zhixuan3

1.The Second Clinical Medical College, Henan University of Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450002,China; 2.Ward One of Joint Disease, Henan Provincial Hospital of Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450002, China; 3.the Second Clinical Medical College, Henan University of Chinese Medicine, Henan Province,Zhengzhou 450002, China

[Abstract] Knee osteoarthritis (KOA) is a chronic disabling disease with a high incidence in the elderly population.Western medicine treatment is difficult to prevent or reverse the progression of the disease. Zuogui Pills as a classic traditional Chinese medicine formula for treating KOA with liver-kidney deficiency and yin deficiency syndrome, has definite clinical efficacy. Based on the compatibility theory of “monarch-minister-assistant-guide” and combined with a literature review, this paper summarizes the active components of eight Chinese medicinal herbs including Rehmanniae Radix Preparata in Zuogui Pills and their mechanisms of action in KOA. It is found that these components can exert pharmacological effects such as anti-inflammation through signaling pathways including NF-κB, thereby synergistically improving the pathological state of KOA. Meanwhile, the theory of “monarch-minister-assistant-guide” and molecular mechanisms are integrated and commented separately. Finally, discussions are conducted in combination with traditional Chinese medicine theory, aiming to provide a theoretical reference for scholars engaged in research in this field in the future.

[Key words] Zuogui Pills; Knee osteoarthritis; Active components; Research progress

[中图分类号] R289.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（b）-0012-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25092386

[基金项目] 河南省高等学校重点科研项目（23A360023）。

[作者简介]

邓光源（2001.1-），男，河南中医药大学第二临床医学院2024级中西医结合专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合防治骨关节疾病。

[通讯作者] 郑永智（1978.5-），男，硕士，硕士生导师，副主任医师，河南省中医院关节病一病区主任；研究方向：中西医结合防治骨关节疾病。

（收稿日期：2025-09-30）

（修回日期：2025-11-07）