妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）在全球范围内发病率持续攀升，我国GDM患病率为4%～21%，显著增加母婴不良结局风险[1-2]。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是其核心发病机制，涉及胎盘激素、炎症因子、脂肪因子网络失衡等多重通路[3-5]。近年来，生长阻滞特异性蛋白6（growth arrest-specific 6，GAS6）因其在代谢与炎症调控中的关键作用受到关注。GAS6作为维生素K依赖性分泌蛋白，已被证实与氧化应激、全身性炎症反应及血管生成调节异常密切相关[6]。在代谢领域，高水平GAS6已被证明与肥胖人群的糖耐量异常直接相关，提示其在肥胖相关代谢并发症中具有潜在作用[7]。此外，GAS6/Axl信号通路、GAS6水平及其基因多态性已被报道与2型糖尿病、肥胖、IR及糖尿病并发症的发生、发展密切相关[8-9]。然而，目前关于GAS6在GDM患者中的表达特征及其与自发性早产的潜在关联尚缺乏系统研究。自发性早产是GDM的重要不良结局，其分子机制尚未完全阐明。因此，本研究聚焦GDM患者血清GAS6水平与IR及自发性早产之间的关联，旨在为GDM相关自发性早产的早期预测和个体化干预提供新的生物标志物和理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用回顾性队列研究设计，样本量估算：根据公式n=uα2π（1-π）／δ2（设α=0.05，β=0.10，置信水平uα=1.96，允许误差δ=0.1，自发性早产发生率π=0.2），计算得基础样本量n≈62例，考虑20%的脱落率，最小需纳入样本量为75例；进一步结合EPV准则（5～10倍事件数）及单中心研究可行性，本研究最终纳入212例，满足相关性分析及logistic回归多因素分析要求。

选取2021年12月至2024年12月河北省沧州市人民医院进行产检并确诊为GDM的212例孕妇，随访至妊娠结束，将其分为自发性早产组（41例）与非自发性早产组（171例）。纳入标准：①单胎妊娠且自然受孕；②分娩孕龄 ≥28周；③孕24～28周经75 g葡萄糖耐量试验确诊GDM（采用IADPSG标准[10]）；④产检资料完整；⑤家属及本人签署知情同意书。排除标准：①因子痫前期、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠高血压等产科并发症导致医源性早产；②孕前已确诊糖尿病；③合并心脏病、呼吸系统疾病、自身免疫病、甲状腺功能亢进/减退等内分泌代谢疾病等系统性疾病；④合并细菌性阴道炎、病毒性肝炎、梅毒及其他全身性感染疾病；⑤既往存在不良孕产史，如反复流产次数 ≥3次、既往早产史、异位妊娠史、围生儿死亡等；⑥既往存在盆腔手术史、多胎妊娠或辅助生殖技术受孕。本研究经河北省沧州市人民医院伦理委员会审核批准，批件号：K2021-批件-040（5.25）。

1.2 研究方法

1.2.1 血清GAS6检测 于孕24～28周采集研究对象晨起空腹肘静脉血3 ml，经3 000 r/min离心20 min（离心半径11.5 cm），分离血清，采用酶联免疫吸附试验法检测GAS6浓度。检测试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司（货号：CSB-EL009270HU），操作严格遵循说明书要求，所有样本均进行复孔检测，批内变异系数＜5%。

1.2.2 临床资料收集 收集GDM孕妇建档病历资料，包括：年龄、孕前体质量指数、孕期体质量增加值、产次、有无规范产检、文化程度、流产史、孕期胰岛素治疗、有无糖尿病家族史；记录孕24～28周生化指标，包括葡萄糖耐量试验结果（空腹血糖、餐后2 h血糖）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素水平（μU/ml）×空腹血糖水平（mmol/L）/22.5。全自动血液分析仪检测空腹血糖，全自动生化分析仪检测空腹胰岛素水平。

1.2.3 随访与分组 通过分娩住院病历记录确定妊娠结局，依据ACOG指南[11]定义自发性早产：①早产临产指妊娠28～36+6周出现规律宫缩（ ≥4次/20 min）伴宫颈管进行性扩张 ≥2 cm；②未足月胎膜早破指妊娠37周前自发胎膜破裂。满足任一条件者纳入自发性早产组，其余纳入非自发性早产组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料正态性经Shapiro-Wilk检验，方差齐性经Levene检验。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（s）表示，比较采用t检验；计数资料用例数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ2检验；GAS6与HOMA-IR的相关性采用Pearson相关性分析。自发性早产的影响因素采用多因素二元logistic回归分析；受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线进行预测效能分析，曲线下面积（area under the curve，AUC）比较采用Delong检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

自发性早产组年龄、孕期体质量增加值、HbA1c水平、HOMA-IR及血清GAS6水平高于非自发性早产组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较

项目自发性早产组（41例）非自发性早产组（171例）t/χ2值P值年龄（岁，xˉ±s）30.65±3.4629.32±3.342.2740.024文化程度[例（%）]0.2300.631高中及以下24（58.54）93（54.39）高中以上17（41.46）78（45.61）孕次[例（%）]0.1560.693＜3次26（63.41）114（66.67）≥3次15（36.59）57（33.33）产次[例（%）]2.2430.1341次16（39.02）89（52.05）≥2次25（60.98）82（47.95）剖宫产史[例（%）]19（46.34）74（43.27）0.1260.722自然流产史[例（%）]9（21.95）30（17.54）0.4280.513规范产检[例（%）]22（53.66）113（66.08）2.2070.137孕前体质量指数（kg/m2，xˉ±s）23.94±2.3523.15±2.491.8440.067孕期体质量增加值（kg，xˉ±s）11.32±2.1410.27±2.332.6310.009空腹血糖（mmol/L，xˉ±s）5.75±1.425.34±1.261.8250.069餐后2 h血糖（mmol/L，xˉ±s）9.02±2.378.56±2.431.0940.275糖尿病家族史[例（%）]6（14.63）19（11.11）0.3950.530空腹胰岛素（μU/ml，xˉ±s）14.21±3.9313.27±3.651.4590.146孕期胰岛素治疗[例（%）]10（24.39）39（22.81）0.0470.829 HbA1c（%，xˉ±s）5.46±1.294.77±1.532.6680.008甘油三酯（mmol/L，xˉ±s）2.73±0.542.56±0.691.4720.142总胆固醇（mmol/L，xˉ±s）5.71±1.365.24±1.531.8030.073高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L，xˉ±s）1.36±0.291.25±0.341.9110.057低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L，xˉ±s）2.65±0.372.51±0.451.8470.066 HOMA-IR（xˉ±s）3.63±0.963.15±0.723.578＜0.001血清GAS6（pg/ml，xˉ±s）15.42±3.2512.67±3.095.067＜0.001

注 HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；GAS6：生长阻滞特异性蛋白6。

2.2 血清GAS6与HOMA-IR的相关性分析

Pearson相关性分析显示，GDM患者血清GAS6水平与HOMA-IR呈正相关（r=0.585，P=0.017）。见图1。

图1 GAS6与HOMA-IR的相关性分析散点图

2.3 影响GDM患者自发性早产的多因素logistic回归分析

以GDM患者自发性早产为因变量（是=1，否=0），将单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量（均为连续变量）作为自变量。多重共线性检验结果显示，各自变量的方差膨胀因子均＜5，容忍度均＞0.2，不存在多重共线性。logistic回归分析结果显示，年龄、HbA1c水平、HOMA-IR、血清GAS6水平是GDM患者发生自发性早产的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。基于logistic回归分析结果，建立包含年龄、HbA1c、HOMA-IR和血清GAS6的多变量风险评估模型，其线性预测值计算公式为：Ln（P/1-P）=-0.251+0.679×年龄+0.894×HbA1c水平+0.878×HOMA-IR+0.903×血清GAS6水平。见表2。

表2 影响GDM患者自发性早产的多因素logistic回归分析

回归分析结果共线性检验结果项目βS.E.Waldχ2P值OR值95%CI方差膨胀因子容忍度年龄0.6790.2437.8080.0241.9721.225～3.1751.1930.712 HbA1c0.8940.23314.7220.0392.4451.549～3.8602.4200.219 HOMA-IR0.8780.2958.858＜0.0012.4061.350～4.2903.4470.355血清GAS60.9030.3466.811＜0.0012.4671.252～4.8611.0390.953常数项-0.2510.1184.525＜0.001

注 GDM：妊娠糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；GAS6：生长阻滞特异性蛋白6。

2.4 各指标对GDM患者自发性早产的预测价值

以GDM患者是否发生自发性早产为状态变量（是=1，否=0），采用ROC曲线分别评估年龄、HbA1c水平、HOMA-IR、血清GAS6水平及多变量风险评估模型的预测价值。结果显示，多变量风险评估模型的诊断效能高于血清GAS6、年龄、HbA1c和HOMA-IR单独预测（Z=2.378、7.854、5.220、5.036，P=0.029、＜0.001、P＜0.001、＜0.001）；在单一指标中，血清GAS6的预测效能优于年龄、HbA1c和HOMA-IR（Z=6.197、4.798、4.179，P＜0.001）。联合模型在最佳截断值0.18时，灵敏度为87.80%，特异度为80.12%，约登指数为0.679。见表3、图2。

图2 各指标预测GDM患者自发性早产的ROC曲线

表3 各指标到对GDM患者自发性早产的预测价值

项目AUC（95%CI）最佳截断值灵敏度（%）特异度（%）约登指数P值年龄0.566（0.486～0.624）31岁63.4153.220.1660.046 HbA1c0.639（0.570～0.703）5.36%70.7360.820.3160.003 HOMA-IR0.631（0.562～0.696）3.5780.4953.220.3370.008血清GAS60.782（0.720～0.836）16.50 pg/ml80.4971.350.518＜0.001多变量风险评估模型0.866（0.813～0.909）0.1887.8080.120.679＜0.001

注 GDM：妊娠糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；GAS6：生长阻滞特异性蛋白6；AUC：曲线下面积。

3 讨论

GDM患者妊娠孕晚期血清GAS6水平明显升高，高水平的GAS6通过增强血小板聚集能力，导致血液处于高凝状态，降低胎盘血流量，最终引起胎儿生长受限[12]。有研究显示，GDM患者经治疗后血清GAS6水平下降，且其下降与血糖控制、胰岛素功能改善同步[13]。子痫前期的研究也证实，胎盘GAS6高表达与血压升高、蛋白尿及胎儿生长受限相关[14]。以上证据提示，GAS6可能在妊娠期胎盘发育中发挥重要作用。鉴于胎盘结构和功能完整性与IR及自发性早产密切相关，GAS6可能是连接其中的关键环节[15-16]。

本研究结果显示，自发性早产组血清GAS6水平高于非自发性早产组，提示病理性升高的GAS6水平可能参与GDM自发性早产的发病机制。logistic回归模型分析进一步证实，血清GAS6高水平是发生自发性早产的危险因素。Schott等[17]的动物实验表明，GAS6通过促进胰岛素受体内吞等途径加剧IR，与本研究发现的GAS6水平与HOMA-IR呈正相关的结果相互印证。有研究发现，GAS6单独预测GDM患者自发性早产的效能有限（AUC=0.641），但与胰高血糖素样肽-1指标联合后的预测效能显著提升（AUC=0.813）[18]。本研究结果与之存在差异，可能源于分组设计、样本量及人群特征等因素，但两项研究均肯定GAS6与自发性早产的关联。潜在机制为高血糖状态可能通过氧化应激、炎症因子释放等途径，刺激胎盘过量合成GAS6；GAS6与酪氨酸蛋白激酶受体结合，干扰胰岛素信号传导，引起胎盘局部IR，最终导致胎盘的结构和功能异常[19-20]。功能失调的胎盘会进一步释放大量促炎细胞因子和活性氧，加剧炎症与氧化应激，最终通过多种途径触发早产[21]。此外，尽管既往研究强调血糖控制的重要性，但本研究未发现自发性早产与非早产患者空腹血糖水平存在差异，推测可能与本研究样本量较小或人群血糖管理整体规范有关[22]。

此外，本研究还发现，年龄、HbA1c、HOMA-IR均是GDM患者发生自发性早产的危险因素，这一结果与既往研究报道一致[23-25]。分析原因为，高龄产妇身体机能下降，卵子质量也可能受到影响，容易出现孕期并发症，导致早产；HbA1c水平升高提示慢性高血糖状态，通过激活糖基化终末产物受体，诱导胎盘氧化应激及促炎性细胞因子释放，破坏绒毛膜结构完整性，增加胎膜早破风险；HOMA-IR升高提示胰岛素敏感性降低，导致代偿性高胰岛素血症和慢性高血糖，可破坏胎盘屏障功能，增加绒毛膜羊膜炎的发生风险[26]。此外，本研究结果显示，多变量风险评估模型的预测效能高于各指标单独预测，提示联合检测可提高对GDM患者自发性早产预测的准确性，为临床预测GDM患者自发性早产风险提供新的思路。

综上所述，本研究结果显示血清GAS6水平与GDM患者IR及自发性早产之间的关联。血清GAS6水平不仅与HOMA-IR呈正相关，还是GDM患者发生自发性早产的危险因素。这一发现为深入理解GDM的病理生理机制和早期预警不良妊娠结局提供新视角。但本研究在样本量、混杂因素控制、长期随访、分子机制探讨及疾病亚型分析等方面仍存在一定的局限性。未来应开展多中心、大样本量、前瞻性队列研究，进一步分析GAS6在胎盘或子宫组织中的直接作用及信号通路机制，深入探讨GDM孕妇IR及自发性早产之间的关系，以提升研究的科学性和临床指导价值。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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The influence of serum GAS6 level and insulin resistance on spontaneous preterm birth in patients with gestational diabetes mellitus

LI Junying YAN Fang LI Xiaoyuan LIU Xinhua

Department of Obstetrics, Cangzhou People's Hospital, Hebei Province, Cangzhou 061000, China

[Abstract] Objective To explore the effect of serum growth arrest-specific 6 (GAS6) level and insulin resistance (IR) on patients with gestational diabetes mellitus (GDM) and spontaneous preterm birth. Methods A total of 212 pregnant women who received prenatal care and were diagnosed with GDM at Cangzhou People's Hospital of Hebei Province from December 2021 to December 2024 were selected. The patients were followed up until the end of pregnancy and divided into spontaneous preterm birth group (41 cases) and non-spontaneous preterm birth group (171 cases). The correlation between serum GAS6 level and insulin resistance index (HOMA-IR) was analyzed, the influencing factors of spontaneous preterm birth were analyzed by multivariate binary logistic regression and a multivariate risk assessment model was established. The predictive efficacy was evaluated by the receiver operating characteristic curve. Results Age, increase in gestational weight, glycated hemoglobin (HbA1c) level, HOMA-IR index, and serum GAS6 level in the spontaneous preterm birth group were higher than those in the non-spontaneous preterm birth group (P＜0.05). Serum GAS6 level was positively correlated with HOMA-IR in GDM patients (r=0.585, P＜0.05). Age, HbA1c level, HOMA-IR, and serum GAS6 level were risk factors for spontaneous preterm birth in patients with GDM (OR＞1, P＜0.05). The diagnostic efficacy of the multivariate risk assessment model was higher than that of individual predictions of each variable (P＜0.05). Conclusion The serum GAS6 level is related to IR in patients with GDM, and it is an independent risk factor for spontaneous preterm birth.

[Key words] Gestational diabetes mellitus; Spontaneous preterm birth; Insulin resistance; Growth arrest-specific 6;Correlation; Prediction model

[中图分类号] R714.256

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（b）-0056-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25091671

[基金项目] 河北省医学科学研究课题计划项目（20220317）。

[作者简介] 李俊英（1990-），女，硕士，主要从事妇产科研究工作。

（收稿日期：2025-09-22）

（修回日期：2025-12-12）