糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，以尿液中白蛋白水平持续升高和肾小球滤过率下降为特征性表现。30%～40%的2型糖尿病患者最终发展为DN，其中约50%可能进展为终末期肾病[1]。在中国，糖尿病已取代慢性肾小球肾炎，成为中国慢性肾脏病的首位病因[2]。据统计，2型糖尿病患者中DN的患病率约为21.8%，发病率呈逐年升高趋势[3]。DN的发病机制尚未完全阐明，现代医学认为其主要是由氧化应激、细胞损伤、糖脂代谢紊乱及肾脏血流动力学异常等多重因素相互交织、共同作用的结果[4]。现阶段针对DN的临床干预主要采取血糖调控、蛋白尿抑制及终末期肾脏替代治疗等手段。现有防治策略远期效果有限，加之受限于患者治疗依从性不足，常难以有效遏制疾病进展。DN常伴有肠道微生态紊乱及肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）过度激活的现象，局部RAS激活可诱发肠道致病菌增殖，加速肾小球损伤；肠道微生态紊乱可上调RAS活性，继而触发肾脏炎症反应。

DN在中医归类于“消渴”“肾劳”的范畴。清代医家陈士铎《辨证录》[5]云：“夫消渴之症，皆脾坏而肾败。脾坏则土不胜水，肾败则水难敌火，两者相合而病成。”提示脾土虚弱为致病之本，日久诱发肾虚失于固摄、肾水泛滥，反得以浸渍脾土，清浊升降失常，水谷精微外泄，浊毒蕴结。因此，“脾坏肾败”被视作DN的关键病机。本文基于中医理论基础、现代研究成果并结合临床实践经验，立足“脾坏肾败”，从“肠道微生态- RAS”双向作用的新视角阐明DN“脾坏肾败”的现代医学内涵，进一步为临床防治DN提供支持。

1 “肠道微生态-RAS互作”在DN中的关键作用

1.1 肠道微生态失衡为DN的重要致病因素

研究显示，肠道微生态失衡可增加DN患病的危险因素，且参与该病的发生和发展[6]。DN病理进程中肠道微生物呈现出数量及质量的显著变化。动物实验显示，DN大鼠的毛螺菌科和瘤胃球菌科等肠道菌群数量明显增加，消化链球菌科及其下属罗姆布茨菌数量显著减少，该变化显示出更强的致病性，导致肠道通透性增加、肠屏障功能障碍[7]。临床研究显示，DN患者粪便中的拟杆菌门、毛螺菌门、双歧杆菌门、乳杆菌门、罗氏菌门和粪杆菌门丰度与健康对照组群体存在显著差异[8]。与糖尿病组比较，巨球菌属、厌氧菌属和嗜血菌属丰度显著提升[9]。提示肠道微生态失衡通过诱发慢性低度炎症、氧化应激、代谢紊乱等反应进一步加速DN进展。Cai等[10]研究显示，当无菌小鼠接纳来自DN小鼠肠道菌群后，经黏液真杆菌属数量与24 h尿蛋白含量呈典型负相关，粪异杆菌属和厌氧孢杆菌属则呈正相关，上述菌群的变化可能直接加剧肾功能恶化。肠道菌群失衡可能通过引发免疫代谢功能障碍和慢性低度炎症，致胰岛素抵抗，加速DN进展[11]。肠道菌群代谢产生的尿毒症毒素如硫酸对甲酚经肠道重吸收进入循环系统，并通过肾脏蓄积引发肾毒性，从而加剧DN病理进程[12]。

1.2 RAS过度激活是DN发生和发展的核心环节

RAS包含肾素、血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅱ和血管紧张素原等组分[13]。其中，肾素、ACE和AngⅡ的过度激活是DN进展的重要机制。局部RAS的激活受到多种因素影响，高血糖水平能促进肾细胞产生更多肾素和血管紧张素原，从而增加局部AngⅡ浓度。糖尿病患者AngⅡ的降解减少可进一步激活肾脏局部RAS。临床研究显示，若血浆肾素水平愈高，慢性肾脏病患者的发病率和死亡率则愈高[14]。Liu等[15]研究显示，在高糖环境下肾脏局部RAS能独立于循环RAS，加速肾小管上皮细胞凋亡。局部RAS的过度激活通过改变肾脏血流动力学、破坏内皮功能等多重机制，导致肾小球滤过屏障破坏和肾小管损伤，被认为是DN发病过程中的关键环节。动物实验显示，RAS在DN大鼠体内发挥重要作用[16]。AngⅡ被证实能通过诱导氧化酶产生过量氧自由基，加剧内皮细胞损伤和肾损害。给予特异性ACE2抑制剂MLN-4760后，由链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠血浆及肾组织AngⅡ和ACE水平显著升高，血浆及肾组织ACE2和Ang1-7水平显著下降，加重肾小球损伤。

此外，ACE2的表达下调可引起糖尿病小鼠白蛋白尿增多、肾功能恶化[17]。在DN的进展过程中，AngⅡ活性增强，在炎症状态下，升高的AngⅡ直接激活免疫反应，与高血糖状态联合攻击肾组织[18-19]。糖尿病患者糖基化终末产物浓度常处于较高水平，与其特异性受体即糖基化终末产物受体相结合后，可促进AngⅡ及血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）的表达，该过程被认为是加速DN进展的重要因素[20]。在病情发展过程中，高血糖环境能促进肾小球系膜细胞内肾素和AngⅡ的生成[21]。AngⅡ等成分通过激活全身RAS及肾脏局部RAS，对DN患者肾脏产生一系列负面效应，反之，阻断RAS高活性是延缓DN进展的核心策略之一[22]。综上所述，RAS表达异常与DN存在高度相关性，其活性水平是评估DN损伤程度和疗效的可靠生物标志物。

1.3 “肠道微生态-RAS互作”失衡与DN密切相关

近年来，肠道微生态与RAS的关系被逐渐认知。“肠-肾轴”理论为肠道菌群失衡在DN发病机制中的重要作用奠定理论基石，肠道菌群失衡与RAS激活存在复杂的相互作用，其中包括炎症反应、氧化应激等互为影响的复杂过程[23]。

肠道菌群与RAS激活息息相关，肠道菌群与RAS的互作关系不仅体现在菌群失调对RAS激活的影响，RAS可能对肠道菌群的结构和功能发挥调控作用。改善肠道菌群失调可调控RAS的表达。研究显示，抗生素通过调节大鼠肠道菌群可有效抑制AngⅡ和RAS主要效应物的相应蛋白生成，缓解RAS激活对糖尿病大鼠造成的早期肾损伤[24]。DN中肠道菌紊乱致乙酸盐累积，以及AngⅡ、ACE和AT1R的蛋白质水平显著升高，加重肾损伤。使用广谱抗生素彻底清除肠道菌群后，RAS活性被抑制，糖尿病大鼠肾损伤随之减轻[25]。在糖尿病大鼠中血浆乙酸水平（乙酸为肠道菌群酵解代谢后的关键产物）愈高，肾内AngⅡ蛋白表达水平则愈高。肠道微生物群可通过拮抗或激活RAS的方式参与DN发展，一旦局部RAS被激活，肾脏的血流动力学随之发生显著变化，继而触发大量氧自由基的生成，加剧肾脏病理性损害。经抗生素处理的大鼠肠道菌群多样性减少，血乙酸盐浓度降低，肾内过度激活的RAS受到抑制[26]。硫化氢作为肠道内硫酸盐还原菌通过发酵硫酸盐和含硫氨基酸等物质产生的气体分子，具有抑制RAS关键酶活性的功能，并逆转AngⅡ与高血糖的协同作用，从而减轻DN损伤[27-28]。研究显示，肠道菌群失调触发的氧化应激过程在DN的发病机制中起重要作用[29-30]。氧化应激反应还可诱导AngⅡ水平升高和转化生长因子-β激活，从而刺激糖尿病中的系膜基质合成、肾小球硬化，并促进肾小管间质纤维化[31-32]。

此外，RAS的过度激活可破坏肠道微生态稳态，进而驱动DN进程。研究显示，RAS改变引起的肠道栖息地变化对肠道微生物群的代谢活动存在潜在影响[33]。Nature杂志上证实ACE2作为ACE的拮抗剂发挥抑制肠道炎症的功能，Hashimoto等[34]研究显示，无菌型小鼠体内在接受ACE2基因突变小鼠肠道微生物移植后出现明显的结肠炎倾向，提示ACE2具有维持肠道微生物生态环境平衡的关键作用，为RAS激活可能通过调节肠道菌群影响DN的思路提供佐证，也为RAS与肠道微生态互动机制提供实验依据。

2 “脾坏肾败”是DN发生的关键病机

在中医古籍中并未有关于DN的病名记载，仅被视作消渴病的变证之一，医家认为与DN症状相重叠的疾病有“肾消”“尿浊”“下消”等[35-36]。《诸病源候论》曰：“消渴其久病变……或成水疾。”《灵枢·本藏》载：“脾脆，则善病消瘅。”肾消是由消渴土虚日久影响及肾水泛溢，慢性迁延而成，脾不健运是诱发肾消的始动因素。中焦受损，发为“脾坏”，水谷精微不归正化而为浊瘀。如张仲景言：“脾能伤肾，肾气微弱，则水不行。”脾肾在生理上关系密切，相资互生，后天之本不断输送营养物质滋养先天，肾方可纳藏有权。两者在病理上相互影响，《脾胃论》载：“脾运障碍，清阳不能出上窍，浊阴不能出下窍，上下不通则水肿。”土虚不能散精，制约肾水无能，肾蒸腾气化失常，则水气盈溢；“肾水泛溢，反得以浸渍脾土”，脾失运化，清浊不分，致精微糟粕直泄，肾脏局部代谢能量过高，郁而日久，发为糖尿、蛋白尿[37-38]。若病情继续发展，土崩水败，痰瘀互结，致五脏衰败之危候。消渴多见于三阴经病变，以太阴病和少阴病为主，肾消患者里又以脾肾虚衰证最常见[39-40]。DN主要责之脾、肾二脏，“脾坏”和“肾败”互为因果，正如陈士铎总结“夫消渴之症，皆脾坏而肾败”，可明确“脾坏肾败”是枢启和推荡DN发生与发展的关键病机。

3 “肠道微生态-RAS互作”失调与“脾坏肾败”密切相关

3.1 肠道微生态紊乱是“脾坏”的生物学基础

中医“脾”与现代医学“肠道”的生理功能息息相关，五行中脾归于土，大肠归金，构筑起母子相生关系。对精微转枢维度而言，脾乃“仓廪之官”，主运化、升清，促进体内水液的正常循环和排泄，肠道作为人体最大的消化器官，其内在微生态参与人体营养物质吸收代谢的主过程；对免疫调控枢纽而言，“脾为之卫”，《篇海》称“卫者，防也，捍也”，脾气健运，正气卫外，则邪不可干，而肠道作为人体最大的免疫器官之一，除直接参加免疫调节外，其衍生的膜囊泡在免疫防御和维持肠道稳态中发挥重要作用[41-42]。从病机演变视角，“脾坏”呈现“脾虚-湿困-痰瘀”的动态演进。初期脾虚失运，致肠道菌群丰度失调、营养吸收障碍；进而脾虚湿困，出现肠黏膜屏障完整性破坏与局部免疫炎症反应；终致痰瘀互结，演变为慢性低度炎症状态，继发多器官功能紊乱。

目前，中医药与体内微生态学的病理学研究已有显著成果，提示脾土虚弱与肠道菌群失衡相互影响[43]。动物实验显示，脾虚泄泻模型大鼠拟杆菌门肠道菌的相对丰度显著降低，脾虚状态不仅直接影响大鼠肠道菌群数量，还导致大鼠代谢功能减退，其发生机制与肠道菌群的丰度密切相关[44-45]。研究显示，肠道微生态系统异常及菌群比例失调或诱发胃癌的发生[46]。通过健脾治疗，可抑制有害球菌丰度，恢复肠黏膜免疫稳态，最终提高患者生活质量[47]。提示维持肠道菌群稳态是发挥脾功能的重要物质基础，脾得运化则精微输布有序，脾虚失运则菌群分布失衡，此为脾土与肠道微生态系统两者的生物学实质提供一定科学依据。鉴于“脾坏”失运是DN发生和发展的关键，因此改善肠道微生态失调是缓解DN的重要策略。

3.2 RAS过度激活是“肾败”的微观映射

在中医藏象理论中，肾司“藏精”与“主水”两大枢要，若其开阖枢机失度，则水精不布、浊邪不泄。现代医学认为，RAS是维持机体内环境稳态的核心系统，兼具内分泌调节和免疫调控的双重生理功能[48]。研究显示，RAS不仅分布于肾脏，而且广泛存在于脑、心、肝、肺等多组织器官中，通过自分泌、旁分泌发挥局部调控功能[49]。这种“泛布于五脏”的分布与功能模式，为理解中医“肾藏精，遍布五脏”提供新的生物学视角，即肾精的生理效应或可藉由RAS对局部组织的能量代谢与功能调控而实现。同时，RAS经典通路如ACE-AngⅡ-AT1R轴通过精准调控上皮钠离子通道表达和水通道蛋白2磷酸化，主导水钠重吸收与电解质平衡[50]。这与中医“肾主水液”理论形成呼应，当RAS功能紊乱时，其导致的水钠潴留与内环境失稳，正是“肾失开阖、浊邪内停”在分子层面的具体呈现。

RAS的异常激活与“肾败”紧密相连。观“肾败”之体现，一方面肾失开阖之权而水液泛溢为患；另一方面肾精失封藏而走泄成疾，引发蛋白尿和糖尿等代谢毒物积聚。RAS分泌增加可直接兴奋醛固酮的分泌，充分调动其保钠排钾、维持水平衡的生理效能，但过度激活RAS则可消耗人体正常的水液代谢能力，从而促进DN蛋白尿、糖尿的聚积[51]。临床研究显示，温肾类中药可有效调控RAS的激活和抑制，改善血管紧张素、ACE等异常代谢。如肾气丸可通过有效抑制AngⅡ、醛固酮生成，减少水液重吸收[52]。补肾活血方则通过调控ACE-AngⅡ-AT1R经典轴，明显下调AngⅡ表达[53]。对肾虚证模型大鼠干预后发现，缩泉丸可通过升高ACE、肾素活性、AngⅡ及醛固酮水平，从而调节RAS功能[54]。可见，RAS过度激活与“肾败”的藏泻失司关系密切。肾藏精纳气、通调水液功能失调，痰浊瘀毒郁滞于下焦肾络，全身RAS处于高活性状态，进一步消耗水液代谢能力，加剧尿潴留及肾功能减退[55]。早期“水不化气、津停为湿”，RAS经典轴过度激活，水钠重吸收增加；若失衡持续，“精气不藏、浊物不泄”，进一步激活炎症与氧化应激反应，引发肾实质损伤和微循环障碍；终末“久病入络、浊毒弥漫”，呈现RAS调节能力衰竭、毒素蓄积的晚期病理格局。此为“肾败”在DN机体微观层面的具体反映。

4 “脾坏肾败”理论对防治DN“肠道微生态-RAS互作”失衡的指导意义

肠道微生态与RAS存在密切的双向调控关系。一方面，DN患者肠道菌群失衡后，通过乙酸盐累积、氧化应激等机制，致肾脏局部RAS关键刺激物被异常激活；另一方面，RAS在过度激活过程中反作用于肠道生态栖息地，扰动微生物群落结构及丰度分布。“肠道微生态-RAS互作”失衡与中医学中脾、肾二脏在病理层面互为影响的内在关联颇相契合，乃是对DN“脾坏肾败”这一核心病机的丰富和补充。见图1。

图1 “肠道微生态-RAS互作”失衡与“脾坏肾败”病机的关联机制

脾肾同调法通过复脾肾之健运治疗脾肾失调所致疾病以达水土合德。肾主气化，脾司运化，两者在能量输布中构成先后天互资之枢机。若脾土受损，日久及肾，水泛侮土，互扰互害，诱发DN。基于此，治法上一方面“温肾以安RAS”，常投以真武汤、金匮肾气丸等方温阳化气，恢复RAS主导的水液代谢平衡[56-58]；另一方面“运脾以调菌群”，针刺足三里、脾俞等要穴重塑肠道生态，减少如乙酸盐等菌群代谢物对RAS的异常刺激[59]。杨超茅等[60]研究显示，六味地黄汤和氯沙坦钾联用可同步调控ACE1-AngⅡ-AT1R轴与重塑菌群，显著抑制DN大鼠肾纤维化进程。临床研究显示，复方糖肾方（由黄芪、大黄、地黄、山茱萸、鬼箭羽、枳壳、三七组成）可对局部RAS有影响的双歧杆菌产生积极作用，恢复大鼠肠道菌群平衡，减少DN大鼠尿蛋白排泄和肾损伤[61]。参芪地黄汤则通过增加双歧杆菌、减少有害菌群数量，进而调节RAS活性，以延缓病程[62]。由此可见，脾肾同调法可通过对“肠道微生态-RAS”轴的协同干预，实现“气化有权、清浊得分”的终效。

5 小结

DN是糖尿病的严重并发症，肠道微生态失衡与RAS异常激活的互作在DN病理演变过程中发挥关键作用。根据陈世铎“夫消渴之症，皆脾坏而肾败。脾坏则土不胜水，肾败则水难敌火，两者相合而病成”推衍，DN患者素有“脾坏”之虚损，水化为湿，谷停为滞，浊瘀毒物聚积，日久伤肾，使精气不藏、浊毒不泄，发为“肾败”，“肠道微生态-RAS互作”失衡，酿成土败水侮之恶性循环，终致脾肾体用俱损之恶候。本文在“脾坏肾败”理论指导下，以“肠道微生态-RAS互作”为切入点，立足于中医药防治DN的丰富经验，统合DN进展中“肠道微生态-RAS互作”失调与“脾坏肾败”的似同机制，进而提出脾肾同调的核心治疗思想，以期为未来中西医结合干预DN提供新思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploration on biological connotation of “spleen and kidney failure” pathogenesis in diabetic nephropathy based on “intestinal microecologyrennin-angiotensin system interaction”

OUYANG Yujie PENG Sihan ZHANG Quan LIU Hongyan XIE Ju XIE Chunguang

Department of Endocrinology, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province,Chengdu 610072, China

[Abstract] Intestinal microbiota and rennin-angiotensin system (RAS) interaction play an important role in pathogenesis of diabetes nephropathy (DN). Theory of “spleen and kidney failure” is proposed by Chen Shiduo, a famous doctor in Qing Dynasty, as core pathogenesis that runs through entire process of DN development. Modern research has confirmed that imbalance of intestinal microecology is closely related to “spleen failure”, and excessive activation of RAS is a manifestation of “kidney failure” at micro level. This article is based on theory of “spleen and kidney failure” in traditional Chinese medicine, explores core pathogenesis of DN from the perspective of imbalance of “intestinal microecology-RAS interaction”, and proposes method of integrating water and soil, spleen and kidney homology in the prevention and control of DN, reflects different perspectives of traditional Chinese and western medicine on the same pathogenesis, enriches biological connotation of “spleen and kidney failure”, aims to provide theoretical basis and new ideas for integration of traditional and western medicine in the prevention and treatment of DN.

[Key words] Intestinal microecology; Renin-angiotensin system; Diabetic nephropathy; Spleen and kidney failure; Cotreatment of spleen and kidney

[中图分类号] R255.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（b）-0165-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25072117

[基金项目] 四川省中医药科技产业创新团队专项项目（2022C012）；四川省博士后创新人才支持项目（BX202205）；四川省科技计划重点研发项目（2024YFFK0159）；中国博士后科学基金面上项目（2023MD734104）。

[作者简介]

欧阳玉洁（2001.4-），女，成都中医药大学临床医学院2024级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药防治内分泌代谢疾病的临床及基础研究工作。

[通讯作者] 谢春光（1964.3-），男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事中医药防治内分泌代谢疾病的临床及基础研究工作。

（收稿日期：2025-07-27）

（修回日期：2025-11-10）