欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

当慢性疼痛与抑郁以共病形式出现时，可形成复杂的病理循环，显著增加临床管理难度。流行病学调查显示，约50%的慢性疼痛患者伴有抑郁症状，抑郁症患者中慢性疼痛的罹患率达65%以上[1]。此种高共病状态可严重损害患者生活质量，特别是精神状态，并阻碍其功能恢复，从而显著加剧疾病负担[2]。

目前对两者共病机制的研究不足，是阐明其病理生理机制与开发有效疗法的主要障碍。早期研究多将两者视为互为因果的“伴随症状”，近期探索虽深入神经炎症、递质失衡等具体通路，但仍缺乏对多机制间系统性整合。这种碎片化的认知模式，无法有效打破两者相互促进的恶性循环。本文旨在构建一个以“神经炎症-神经可塑性异常”为核心，并整合心理社会因素调控作用的综合性理论框架，从而系统阐释疼痛和抑郁共病的内在机制。

1 慢性疼痛与抑郁症的共病现象

慢性疼痛是指一种持续超过3个月、对常规干预反应不佳或由持续性病理改变引发的疼痛状态，具有高患病率、高致残性的特点[3]。慢性疼痛的病理过程可诱发并加重抑郁症状，使个体产生绝望心理与自杀意念，构成自杀风险的病理基础[4]。双样本孟德尔随机化研究进一步证实，重度抑郁障碍是慢性疼痛加剧自杀风险的关键因素[5]。自杀风险在农村居民与城市居民的分布存在显著差异，为理解上述心理机制提供关键视角[6]。农村居民的自杀率显著高于城市群体，与其在健康水平和社会支持方面的系统性劣势有关。对共患慢性疼痛与抑郁的农村患者来说，医疗资源匮乏和疼痛管理能力不足，易加剧其“疼痛灾难化”认知，削弱自我效能感，进一步提高自杀风险。对此观点的进一步探索有助于厘清社会因素与心理病理的交互机制，并为针对特定群体开发精准干预策略提供方向。

2 慢性疼痛与抑郁共病的机制

一项针对614名荷兰参与者的队列、为期4年的前瞻性研究显示，在基线无抑郁/焦虑的个体中，疼痛症状与后续抑郁/焦虑的发作风险显著相关[7]。这一发现虽然为两者关联提供高质量证据，但其普适性仍需在不同种族与文化背景的群体中得到进一步验证。本节将阐述共病的主要机制，见图1[8]。其概括共病发生和发展中的核心环节，包括神经炎症及神经可塑性异常等关键通路的相互作用。

2.1 神经炎症：共病的生物学基础

神经炎症是慢性疼痛发生与维持的核心病理过程，其主要通过释放促炎性细胞因子等方式诱发疼痛[9]。胶质细胞特别是小胶质细胞和星形胶质细胞的活化是共病发生的关键机制。小胶质细胞来源的肿瘤坏死因子-α既可诱导脊髓背角神经元敏化，又能激活星形胶质细胞，通过其释放的促炎介质增强神经元兴奋性，并共同构成一个驱动疼痛发展的正反馈循环[10]。由此，小胶质细胞、星形胶质细胞与神经元构成协同调控网络，共同驱动神经炎症的病理进程。胶质细胞活化后可释放促炎性细胞因子如白细胞介素-1β、白细胞介素-6，以及趋化因子如C-X-C趋化因子配体1、C-X3-C趋化因子配体1和C-C趋化因子配体2等[11-13]。这些因子通过诱发神经炎症和疼痛超敏反应，共同促进慢性疼痛及其共病抑郁的发生和发展。神经炎症是驱动慢性疼痛与抑郁症的共同病理基础。因此，开发能精准靶向中枢神经炎症的新型疗法，是缓解慢性疼痛并遏制其向神经精神共病进展的关键策略。

神经可塑性异常为神经炎症下游病理效应，两者存在因果联系。神经炎症通过区域特异性调控神经可塑性，即在脊髓背角中，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β激活小胶质细胞p38/JNK信号通路，诱导C纤维突触长时程增强并调控离子通道，增强神经元兴奋性以介导慢性疼痛[14]；在海马中，相同促炎性细胞因子通过同通路抑制CA3-CA1突触长时程增强、减少突触数量，并下调脑源性神经营养因子表达，引发记忆障碍和抑郁样行为[14]。这种由炎症环境所诱导、持续的神经元结构和功能的适应性改变，正是神经可塑性异常的核心内涵。

2.2 神经可塑性异常是介导共病的核心机制

神经可塑性异常在慢性疼痛与抑郁症共病的发生关联中，发挥重要的介导作用。慢性疼痛驱动的中枢可塑性重构，既通过增强痛觉信号处理放大疼痛，又通过破坏情绪通路稳态促进抑郁，构成共病的共同神经机制[15]。抑郁相关的情绪应激通过加剧疼痛体验，与疼痛形成恶性循环。

在慢性疼痛中，小胶质细胞与星形胶质细胞释放的炎症介质，是驱动神经可塑性异常的主导因素。神经可塑性的共同改变，是慢性疼痛与抑郁发生、发展的共同病理基础[16]。一项小鼠模型研究显示，前扣带皮质中的T细胞淋巴瘤侵袭转移蛋白1，可通过介导突触可塑性，驱动慢性疼痛诱导的抑郁样行为[17]。该发现不仅指出一个潜在的分子机制，还因其与氯胺酮抗抑郁作用的关联，为理解疼痛-抑郁共病提供一个具有转化价值的研究靶点。此外，中央杏仁核的神经可塑性异常在调控痛觉与情感维度中具有关键作用，但既往证据主要基于急性疼痛模型，且缺乏细胞类型特异性研究。近期开展的一项大鼠神经性疼痛研究填补了该项空白，显示中央杏仁核神经可塑性的动态变化是疼痛慢性化的核心机制，为后续研究指明方向[18]。该发现不仅揭示神经可塑性异常在联接疼痛与抑郁中的核心作用，而且进一步完善共病的神经机制理论框架。理解慢性疼痛和抑郁共病的神经可塑性基础，需聚焦于脊髓及脊髓上痛觉处理中心的特异性改变。中枢敏化作为病理性神经可塑性的核心体现，通过增强神经元兴奋性、削弱抑制功能及扩大感受野，导致疼痛信号放大。这不仅放大疼痛本身，而且构成推动疼痛与抑郁“协同放大”的关键环节，从而在神经可塑性异常与共病临床表现间架起桥梁。下文将具体阐述其机制及在共病中的作用。

2.3 中枢敏化：疼痛-情绪通路的协同放大

慢性疼痛的强度与组织损伤的严重程度间常存在差异，可能由包括中枢敏化在内的各种致敏过程所致。国际疼痛研究协会将中枢敏化定义为“中枢神经系统中伤害性神经元对其正常或阈下传入输入的反应性增加”[19]。

N-甲基-D-天冬氨酸受体是中枢敏化的关键分子，其激活导致的钙离子内流可激活下游钙依赖性信号通路，触发突触可塑性改变，增强突触传递效能，最终介导中枢敏化的启动与维持[20]。N-甲基-D-天冬氨酸受体激活所介导的神经元长时程增强，包括突触前与突触后两种形式，在诱导痛觉过敏的同时，促进慢性疼痛相关的焦虑与行为敏感化[21]。脑源性神经营养因子在背角神经元中合成并表达，不仅可与酪氨酸激酶受体B结合放大痛觉感觉信号，还与抑郁症的发生紧密相关[22-23]。随着酪氨酸激酶受体B的激活，MAPK/ERK、PI3K/Akt、PLCγ/PKC等多种信号传导级联通路被激活，这些通路通过调控神经元可塑性与炎症反应，共同介导中枢敏化[24-25]。这一结论主要基于临床前研究，尤其在雄性动物模型中，上述通路对神经元兴奋性、突触可塑性和基因表达的调控作用较明确。然而，由于这些通路作为细胞内核心信号枢纽，功能广泛，系统性抑制剂常引发脱靶效应和毒性，导致相关镇痛药研发进展有限。因此，尽管其在机制上至关重要，开发安全有效的疗法仍需探索更具选择性的干预策略。

中枢敏化概念的提出加深对疼痛的理解，为疼痛患者临床表现提供更多解释。疼痛因敏化而加剧，抑郁因疼痛而恶化，两者相互促进，导致病情迁延难愈。综上所述，神经炎症与神经可塑性异常构成慢性疼痛和抑郁共病的核心神经生物学基础，两者相互促进，形成导致疼痛感知放大及情绪调节障碍的恶性循环。胶质细胞在慢性疼痛与抑郁中均起核心作用，两者共享部分病理机制，为理解和治疗这两种高共病疾病提供新思路。这一观点为理解两种高共病率的复杂疾病提供简洁统一的生物学框架，即“胶质细胞介导的神经炎症”可能是连接躯体感觉异常（疼痛）与情感认知障碍（抑郁）的共同病理基础。

2.4 心理社会应激：环境压力与共病发生

睡眠障碍是抑郁与疼痛的重要关联因素。疼痛可直接导致睡眠质量下降，睡眠质量下降又可进一步引发抑郁症[26]。童年逆境通过损害情绪调节这一共同心理机制，可同时增高个体罹患慢性疼痛和抑郁症的风险，提示情绪失调（可由不良童年经历导致）是连接慢性疼痛与抑郁症的关键桥梁[27]。在缓解疼痛方面，情绪调节技能训练的效果不亚于认知行为疗法，且优于常规治疗[28]。这项研究进一步验证情绪调节的重要性。

慢性疼痛与抑郁症在女性中更常见，但其机制尚未明确[29]。疼痛中枢敏化具有性别二态性，且已获得临床与临床前研究支持，但证据强度和结论一致性存差异。临床研究中，成人研究显示睾酮有镇痛作用，雌二醇与孕酮作用呈双向性，结论依赖生理周期监测与主观评分，样本存在激素波动差异[30]；临床前研究显示，睾酮缺失可削弱雄性小鼠对神经病理性疼痛的抵抗，雌性小鼠对疼痛的调控则与雌二醇相关，后者可通过抑制小胶质细胞的炎症反应缓解痛觉过敏[30]。但部分动物实验结论尚未在人类临床中得到充分验证，提示物种差异可能导致相关机制的阐释存在矛盾。耻辱感被认为是与慢性疼痛及抑郁相关的社会因素之一，来自他人的耻辱感可能被疼痛个体内化，导致更差的疼痛相关结局[31]。因此，在慢性疼痛和抑郁症的治疗与预防方面应采取综合措施，除药物治疗外还需包括关注患者心理健康、提供有效的心理支持及减轻社会压力等多个方面。

3 疼痛和抑郁共病的整合治疗与预防

炎症是慢性疼痛的重要因素，环境丰富化通过抑制胶质细胞活化、降低促炎性细胞因子水平及增强抗炎信号等多重途径，发挥其对慢性疼痛及共病抑郁的治疗潜力[32]。虾青素作为具有抗炎性质的类胡萝卜素，可能通过抑制核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体发挥抗炎作用，进而减轻疼痛引起的睡眠障碍和抑郁样症状[33]。由于N-甲基-D-天冬氨酸受体的蛋白质相互作用对中枢敏化与疼痛进程的关键作用，阻断该下游相互作用成为一种旨在精准干预、同时规避受体基础功能影响的新型策略[34]。相比之下，传统的广谱N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮虽对抑郁和疼痛有双重疗效，但因直接阻断受体而产生神经精神不良反应，致其长期应用受限[35]。

中医对慢性疼痛与抑郁症的治疗具有一定效果，如针灸作为中医特色治疗手段，但机制仍需深入探索[36-37]。目前针刺治疗慢性疼痛与抑郁共病的机制和临床研究仍面临一定挑战。在基础研究层面，能模拟临床共病特征的动物模型有待开发，其深层中枢机制尚待深入揭示。在临床研究层面，治疗方案尚需标准化，试验设计的严谨性有待加强，且如何结合个体差异以精准识别获益群体，是提升研究转化价值的关键。

4 小结与展望

在评估慢性疼痛患者时，需将抑郁症状与疼痛感知、功能残疾纳入整体性临床评估框架，其中蕴含对患者社会心理层面的深度关照。慢性疼痛合并抑郁症患者常面临多重社会困境：长期病痛导致的工作能力下降可引发经济压力，而社会对“隐形疼痛”的认知不足，易使患者遭受误解甚至歧视，进一步加剧其孤独感和病耻感。未来研究应致力于构建基于生物-心理-社会模型的多维度干预路径。具体而言，可探索将物理治疗、药物干预与心理疗法进行标准化组合，并依据患者的生物学标记如炎症指标、心理特征如灾难化思维进行分层，以验证个性化方案的有效性。同时，须建立统一的长期随访方案，系统收集疼痛、抑郁及生活质量等核心指标的动态数据，为诊疗优化提供实证依据。实现这一目标的关键在于建立跨学科协作机制，通过定期的联合病例讨论与治疗方案调整，确保为患者提供连贯、整合的全程管理。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] ZHUO M. Neural mechanisms underlying anxiety-chronic pain interactions [J]. Trends Neurosci，2016，39（3）：136-145.

[2] 张培根，朱海丽，高卉. 疼痛抑郁共病的研究进展[J]. 湖北科技学院学报（医学版），2024，38（3）：270-276.

[3] RIKARD S M，STRAHAN A E，SCHMIT K M，et al.Chronic pain among adults-United States，2019—2021 [J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2023，72（15）：379-385.

[4] HOOLEY J M，FRANKLIN J C，NOCK M K. Chronic pain and suicide：understanding the association [J]. Curr Pain Headache Rep，2014，18（8）：435.

[5] BALIT J，ERLANGSEN A，DOCHERTY A，et al. Association of chronic pain with suicide attempt and death by suicide：a two-sample mendelian randomization [J]. Mol Psychiatry，2024，29（7）：2043-2049.

[6] 王芳，马贺，秦培培，等. 疼痛灾难化、自我效能对慢性功能性疼痛伴抑郁患者自杀风险的影响[J]. 深圳中西医结合杂志，2025，35（6）：1-9.

[7] GERRITS M M J G，VAN OPPEN P，VAN MARWIJK H W J，et al. Pain and the onset of depressive and anxiety disorders [J]. Pain，2014，155（1）：53-59.

[8] JIANG S，LI H，ZHANG L，et al. Generic diagramming platform （GDP）：a comprehensive database of highquality biomedical graphics [J]. Nucleic Acids Res，2025，53（D1）：D1670-D1676.

[9] JI R R，NACKLEY A，HUH Y，et al. Neuroinflammation and central sensitization in chronic and widespread pain [J]. Anesthesiology，2018，129（2）：343-366.

[10] VERGNE-SALLE P，BERTIN P. Chronic pain and neuroinflammation [J]. Joint Bone Spine，2021，88（6）：105222.

[11] SMITH P A. The known biology of neuropathic pain and its relevance to pain management [J]. Can J Neurol Sci，2024，51（1）：32-39.

[12] SOUZA MONTEIRO DE ARAUJO D，NASSINI R，GEPPETTI P，et al. TRPA1 as a therapeutic target for nociceptive pain [J]. Expert Opin Ther Targets，2020，24（10）：997-1008.

[13] ANG X X，ZHAI M N，ZHU M，et al. Inflammation in pathogenesis of chronic pain：foe and friend [J]. Mol Pain，2023，19：1-15.

[14] LIU X G. Normalization of neuroinflammation：a new strategy for treatment of persistent pain and memory/emotional deficits in chronic pain [J]. J Inflamm Res，2022，2022（15）：5201-5233.

[15] JAFFAL S M. Neuroplasticity in chronic pain：insights into diagnosis and treatment [J]. Korean J Pain，2025，38（2）：89-102.

[16] SHENG J，LIU S，WANG Y，et al. The link between depression and chronic pain：Neural mechanisms in the brain [J]. Neural Plast，2017，2017：9724371.

[17] RU Q，LU Y，SAIFULLAH A B，et al. TIAM1-mediated synaptic plasticity underlies comorbid depression-like and ketamine antidepressant-like actions in chronic pain [J]. J Clin Invest，2022，132（24）：e158545.

[18] KIRITOSHI T，YAKHNITSA V，SINGH S，et al. Cells and circuits for amygdala neuroplasticity in the transition to chronic pain [J]. Cell Rep，2024，43（9）：114669.

[19] COSTIGAN M，SCHOLZ J，WOOLF C J. Neuropathic pain：a maladaptive response of the nervous system to damage [J]. Annu Rev Neurosci，2009，32：1-32.

[20] CUI C X，LIU H Y，YUE N，et al. Research progress on the mechanism of chronic neuropathic pain [J]. IBRO Neurosci Rep，2023，14：80-85.

[21] LI X H，MATSUURA T，XUE M，et al. Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation [J]. Cell Rep，2021，36（3）：109411.

[22] SOCHAL M，DITMER M，GABRYELSKA A，et al. The role of brain-derived neurotrophic factor in immunerelated diseases：a narrative review [J]. J Clin Med，2022，11（20）：6023.

[23] ZHOU W，XIE Z，LI C，et al. Driving effect of BDNF in the spinal dorsal horn on neuropathic pain [J]. Neurosci Lett，2021，756：135965.

[24] SCHIRÒ G，IACONO S，RAGONESE P，et al. A brief overview on BDNF-trk pathway in the nervous system：a potential biomarker or possible target in treatment of multiple sclerosis？ [J]. Front Neurol，2022，13：917527.

[25] XIONG H Y，HENDRIX J，SCHABRUN S，et al. The role of the brain-derived neurotrophic factor in chronic pain：links to central sensitization and neuroinflammation [J].Biomolecules，2024，14（1）：71.

[26] ALHALAL E A，ALHALAL I A，ALAIDA A M，et al. Effects of chronic pain on sleep quality and depression：a cross-sectional study [J]. Saudi Med J，2021，42（3）：315-323.

[27] THOMAS P A，GOODIN B R，MEINTS S M，et al. Adverse childhood experiences and chronic low back pain in adulthood：the role of emotion regulation [J]. J Pain，2024，25（9）：104551.

[28] NORMAN-NOTT N，HESAM-SHARIATI N，WEWEGE M A，et al. Emotion regulation skills-focused interventions for chronic pain：a systematic review and metaanalysis [J]. Eur J Pain，2024，28（8）：1276-1293.

[29] MUCHOWSKI K. Chronic pain syndromes in women [J].Prim Care，2025，52（2）：329-340.

[30] BARCELON E，CHUNG S，LEE J，et al. Sexual dimorphism in the mechanism of pain central sensitization [J].Cells，2023，12（16）：2028.

[31] HICKLING L M，ALLANI S，CELLA M，et al. A systematic review with meta-analyses of the association between stigma and chronic pain outcomes [J]. Pain，2024，165（8）：1689-1701.

[32] KIMURA L F，NOVAES L S，PICOLO G，et al. How environmental enrichment balances out neuroinflammation in chronic pain and comorbid depression and anxiety disorders [J]. Br J Pharmacol，2022，179（8）：1640-1660.

[33] ZHAO L，TAO X，WANG K，et al. Astaxanthin alleviates fibromyalgia pain and depression via NLRP3 inflammasome inhibition [J]. Biomed Pharmacother，2024，176：116856.

[34] LIU Y J，LI Y L，FANG Z H，et al. NMDARs mediate peripheral and central sensitization contributing to chronic orofacial pain [J]. Front Cell Neurosci，2022，16：999509.

[35] SUBRAMANIAN S，HAROUTOUNIAN S，PALANCA B J A，et al. Ketamine as a therapeutic agent for depression and pain：mechanisms and evidence [J]. J Neurol Sci，2022，434：120152.

[36] 侯方艺，张玺震，李自发，等. 针刺干预调节慢性疼痛致抑郁的研究进展[J]. 中国实验动物学报，2025，33（7）：1064-1072.

[37] 曾晓铃，杨晓爱，李珊珊，等. 针刺治疗慢性疼痛-抑郁共病作用机制的研究现状[J]. 上海针灸杂志，2024，43（11）：1284-1290.

【作者机构】	天津中医药大学研究生院；天津市中医药研究院附属医院肾病科；天津市中医药研究院附属医院推拿科
【分类号】	R749.4
【基金】	河北省中医药管理局科研计划项目（T2025054、T2025042）天津市中医药研究院附属医院院内项目（2022020）。

慢性疼痛与抑郁症共病机制的研究进展

目录

文内图表