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代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一种由胰岛素抵抗、营养过剩及遗传易感性诱发的代谢应激性肝损伤，中国发病率已达29%[1]。MAFLD以脂质代谢紊乱为核心病理特征，由于缺乏获批的特异性药物，临床管理主要依赖生活方式干预及合并症控制。因此，探索新型治疗策略已成为迫切需求。中医学以“整体观念”和“辨证施治”为核心，且为MAFLD防治开辟新路径。本文系统梳理中药靶向PPAR信号通路在防治MAFLD中的作用机制，对相关中药研究进行总结，以期为MAFLD药物治疗方案提供新思路。

1 PPAR信号通路概述

PPAR属于核激素受体超家族，是调控脂质代谢的关键转录因子，在MAFLD发病机制中发挥重要作用[2]。该家族包括PPARα、PPARβ/δ、PPARγ 3种亚型，PPAR的分子结构符合核受体典型模式，包括N端的A/B域、C域、D域及E/F域。细胞核内PPAR通常与视黄醇X受体形成异源二聚体，协同调控脂质代谢、胰岛素敏感性等关键过程[2]。综上所述，PPAR失调加剧MAFLD脂质积累和炎症，凸显其作为治疗靶点的潜力。

2 PPAR信号通路在MAFLD中的作用机制

2.1 调节脂质代谢

PPARα通过上调CPT1A和ACOX1等靶基因，促进脂肪酸氧化，并抑制SREBP-1c介导的脂质合成，从而增强脂质清除能力。PPARγ主要促使脂肪细胞分化及脂质储存，改善胰岛素敏感性，并减轻炎症[3]。PPARβ/δ广泛分布于骨骼肌等组织，能激活CPT1B等基因，促进脂肪酸氧化，上调ABCA1表达以改善血脂代谢，并抑制巨噬细胞和肝星状细胞的活化，从而发挥抗炎和抗纤维化作用。在MAFLD中，PPARα和PPARβ/δ主要通过促进脂肪酸氧化减轻脂质蓄积，PPARγ则通过调控脂肪组织功能维持脂质稳态[4]。

2.2 抑制炎症反应，减轻氧化应激

PPAR信号通路可有效抑制MAFLD中的炎症反应，调控PPARα/γ信号通路可干扰NF-κB p65亚基的DNA结合能力，从而下调白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的表达。PPARγ促进巨噬细胞向M2抗炎表型极化，PPARγ/δ还促进调节性T细胞分化，抑制Th1/Th17功能；PPARα抑制中性粒细胞浸润及趋化因子释放。PPARα通过促进脂肪酸氧化减轻脂毒性炎症，PPARγ则通过增强脂质储存能力抑制NF-κB信号通路激活，并通过改善胰岛素敏感性以减少炎症[5]。PPAR信号通路在MAFLD的进展中通过调节信号通路调控氧化应激，PPARα和PPARγ能激活Nrf2信号通路，上调相关抗氧化因子表达，增强活性氧清除能力；PPARα可通过促进脂肪酸β氧化减少脂质蓄积，PPARγ则可抑制脂肪分解以限制游离脂肪酸的过度氧化。此外，PPARβ/δ通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）增强线粒体生物合成，减少活性氧产生，且PPARγ/α可抑制炎症通路减少巨噬细胞浸润，从而减少活性氧生成[6]。

2.3 增强肠屏障

PPAR信号通路通过维护机械屏障、保护黏液层、调控免疫反应，并优化肝-肠轴代谢，共同维持肠道稳态，从而延缓MAFLD的进展。在机械屏障层面，PPARγ通过直接上调紧密连接蛋白表达，促进连接蛋白稳定组装，减少肠上皮细胞凋亡，从而维持屏障完整性[7]。PPARγ促进杯状细胞MUC2基因表达，并增强黏液分泌，并抑制微生物蛋白酶对黏液层的降解作用；PPARγ/α可抑制NF-κB信号通路，减少炎症因子的释放，促进巨噬细胞向M2抗炎表型极化并增加白细胞介素-10分泌。PPARα能抑制中性粒细胞浸润，共同缓和局部免疫过度激活。此外，短链脂肪酸可激活其进一步增强黏液分泌和紧密连接，PPARα在肝-肠轴中调控胆汁酸代谢，优化亲水性胆汁酸组成，干扰饮食脂质吸收并间接维护菌群稳态，从而支撑屏障功能[8]。

2.4 改善胰岛素抵抗

PPAR信号通路通过多器官协同作用调控MAFLD中的胰岛素敏感性。PPARγ的激活通过促进脂联素分泌和游离脂肪酸储存，抑制脂解减少脂质产生，从而缓解脂毒性胰岛素抵抗。肝脏中PPARα可抑制PEPCK和G6Pase表达，减少肝糖异生同时上调CPT1A和ACOX1增强脂肪酸β氧化，减少脂质蓄积，并诱导成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）21分泌系统，从而改善胰岛素敏感性。骨骼肌中PPARβ/δ激活上调葡萄糖转运体4表达，促进葡萄糖摄取，并通过PGC-1α加强线粒体功能，改善胰岛素信号传导；PPARα/γ抑制炎症通路减轻炎症相关的胰岛素抵抗，PPARγ促进巨噬细胞极化，改善脂肪微环境。PPARγ还通过增强肠屏障功能，减少菌群移位，间接促进胰岛素敏感性[9-10]。

3 中医药调控PPAR信号通路对MAFLD的干预作用

3.1 中药有效成分

3.1.1 黄酮类芒柄花素具有抗炎、抗癌、抗代谢紊乱等药理活性，芒柄花素通过激活SIRT1/PGC-1α/PPARα信号轴，下调炎症因子表达，上调CPT1A和脂肪酸β氧化相关因子表达，从而改善肝功能并减轻肝细胞脂肪变性[11]。柚皮苷具有保肝与抗纤维化作用，通过下调CD36和PPARγ表达抑制脂肪酸摄取，抑制乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶等关键酶以减少新生脂肪生成，并上调PPARα和CPT-1表达以促进脂肪酸β氧化，从而多靶点协同恢复肝脏脂质稳态[12]。

3.1.2 皂苷类柴胡皂苷D具有抗炎、抗肿瘤等作用，柴胡皂苷D通过诱导PPARα依赖的INSIG1/2表达，抑制SREBP1c成熟，从而抑制脂质合成并诱导游离脂肪酸分解以改善脂质稳态[13]。Chen等[14]研究显示，薯蓣皂苷通过激活肝脏FXR信号通路，调控其下游靶点PPARα，促进脂肪酸氧化；同时经由FXR/SHP信号通路抑制SREBP1C介导的脂质合成，从而在多环节协同改善脂质代谢紊乱。人参皂苷Rg1可通过双向调控PPAR信号通路：下调PPARγ抑制从头脂肪生成与脂质摄取，减少“流入”；上调PPARα促进β氧化与脂质输出，增加“流出”，从而恢复肝细胞脂代谢平衡[15]。

3.1.3 生物碱类石斛碱具有调血脂、调节血糖、抗炎和抗氧化等药理作用，石斛碱通过激活PPARα信号通路，调节下游脂质代谢基因的表达，减轻氧化应激和炎症反应，改善肝脏脂质代谢，降低HepG2细胞内甘油三酯与游离脂肪酸水平，减轻脂质积累及肝细胞变性，展现调脂效果[16]。小檗碱靶向AKR1B10调控PPAR信号通路，抑制肝脏脂质合成，减少甘油三酯和胆固醇积累，并通过增强胰岛素敏感性改善糖脂代谢紊乱，有效缓解脂肪变性[17]。氧化苦参碱通过激活PPARα，促进脂肪酸氧化相关酶表达，改善脂质积累和肝损伤[18]。

3.1.4 多糖类黄秋葵多糖、泽泻汤多糖和何首乌多糖是3种具有重要生物活性的中药多糖成分，均展现出抗氧化、抗炎和调节脂质代谢的潜力。Cai等[19]研究显示，黄秋葵多糖通过激活PPAR-γ信号通路，调控Mogat1、Plin4和Fitm1下游效应基因的表达，减少肝细胞脂质积累和炎症反应，从而改善肝脂肪变性、炎症和纤维化。Zhang等[20]研究显示，泽泻汤多糖通过激活AMPK/PPARα信号通路及自噬，促进脂肪酸氧化，并通过调节肠-肝轴增强肠屏障功能以改善肠道菌群失调。Li等[21]研究显示，何首乌多糖能通过调节PPAR信号通路，抑制炎症因子表达以增强肝脏的抗氧化能力，从而缓解氧化应激和炎症反应。

3.1.5 酚类姜黄素具有抗炎、抗氧化和抗多种实体肿瘤的特性，姜黄素可下调肥胖相关基因表达，促进PPARα mRNA的m6A甲基化，上调PPARα及其下游关键酶CPT1α的表达以增强脂肪酸β氧化，同时下调SREBP-1和脂肪酸合成酶的表达以抑制脂肪生成[22]。研究显示，厚朴酚能通过激活PPARα促进脂肪酸氧化，抑制脂质合成，并诱导FGF21的表达和分泌[23]。

3.1.6 其他成分龙胆苦苷具有抗炎和抗氧化等特性，龙胆苦苷通过激活PPARα信号通路，促进二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸在肝脏中的蓄积，进而增强脂肪酸氧化、减轻炎症反应[24]。Pi等[25]研究显示，丹参酮ⅡA通过激活PPARα/FGF21信号通路负向调控内质网应激减轻肝细胞损伤，降低氧化应激，以改善脂代谢紊乱和肝脏病理状态。Huang等[26]研究显示，东莨菪素通过激活PPARα信号通路，促进脂肪酸β氧化相关基因，改善高脂饮食诱导小鼠的肝脂肪变性，介导炎症反应，从而缓解脂质代谢紊乱和炎症。阿魏酸通过激活PPARα信号通路，促进脂肪酸β氧化和酮体生物合成，增强脂质消耗，减少肝脏甘油三酯蓄积，并提高脂质作为能量底物的利用效率[27]。

综上所述，中药活性成分通过PPAR信号通路调控脂质代谢，实验研究大多归类为黄酮生物碱类，其主要调节炎症因子，调节氧化应激，改善脂质代谢，多糖类部分通过增强肠屏障以改善脂质代谢。机制干预多通过抑制炎症反应，减轻氧化应激调控脂质代谢，通过脂肪酸β氧化调节相关靶点调控脂质代谢。改善肠屏障研究较少，可通过“肠肝循环”进一步研究符合中药干预多由口服的特性。

3.2 中药复方

Yuan等[28]研究显示，桃核承气汤通过激活PPARα信号通路促进脂肪酸β氧化，并抑制PPARγ介导的脂肪酸合成，改善脂质代谢紊乱，通过增强支链氨基酸分解代谢，表现为BCKDH活性上升，降低循环支链氨基酸水平，从而间接缓解肝脂肪变性。You等[29]研究显示，消脂方能通过调控PPAR信号通路，增强脂肪酸氧化，抑制脂质合成，从而显著改善肝脏脂肪变性。Chen等[30]研究显示，苓桂术甘汤通过上调回肠FGF15/FXR的表达并下调肝脏CYP7A1的表达，恢复血液胆汁酸稳态以调整肠道微生物群组成，通过激活PPAR信号通路，抑制脂肪生成，并促进脂质氧化以缓解肝内脂质沉积。Fan等[31]研究显示，芪葛汤通过激活SIRT6/PPARα信号通路，上调脂肪酸氧化相关基因的表达，增强肝脏脂肪酸氧化能力，从而改善血脂异常与肝脏脂肪变性。Wu等[32]研究显示，柴胡桂枝甘草汤通过调控PPARα信号通路，调控炎症因子，调节肠道菌群组成，增强肠屏障功能，并增强脂肪酸分解抑制脂肪毒性。研究显示，蓝杖颗粒通过激活PPARα信号通路，上调ACOX1、EHHADH脂肪酸β氧化关键酶表达以促进脂肪酸分解，同时下调炎症因子肿瘤坏死因子-α表达，减轻肝脏炎症反应[33]。Chen等[34]研究显示，王氏代谢方通过激活PPAR信号通路，上调肝脏中PPAR-α、PPAR-β和RXR的表达，降低炎症因子水平，通过调节PPAR信号通路和肝脏中的视黄醇代谢，从而减轻MAFLD脂质积累。

综上所述，复方用药多“补”，常见药为党参、黄芪等，不论是线粒体能量代谢，还是修复肠屏障，中医学认为都是“扶正”，抑制炎症和增强肝脏处理脂肪酸能力则体现“调和阴阳”，组成药物具有化浊调脂功效联用效果更佳，不论是通过减少脂质堆积、减轻氧化应激、缓解肝细胞损伤等机制中的任何一种，都充分体现出化浊调脂的功用，作用靶点直接精准，也是临床中最常用的复方制剂。

4 小结与展望

PPAR信号通路作为核激素受体超家族的关键成员，在MAFLD的发病机制与防治中起重要作用。PPARα、PPARγ和PPARβ/δ 3种亚型通过协同调控脂质代谢、胰岛素敏感性、炎症反应、氧化应激及肠屏障功能等多维生物学过程，共同维持肝脏代谢稳态。中医药凭借多成分及多靶点优势，在调控PPAR信号通路防治MAFLD方面展现出显著潜力。中药活性成分及复方可通过调控PPAR信号通路，调控相关靶以改善肝脂肪变性、炎症浸润和纤维化进程，有效延缓MAFLD向MASH及终末期肝病的演变。然而，现有研究多聚焦于PPARα/γ，对PPARβ/δ的调控机制及中药干预研究相对薄弱。虽已证实部分中药成分可激活PPAR信号通路，但其作用靶点、构效关系及受体亚型选择性尚未充分阐明。现有证据多源于动物及细胞模型，高质量临床随机对照试验和真实世界研究数据相对匮乏，限制临床转化应用。

未来应结合基因编辑技术与PPAR亚型特异性敲除模型，精准解析中药成分的作用靶点及亚型选择性调控机制。整合多组学技术与网络药理学策略，揭示复方中药通过PPAR信号网络调控肝脏代谢免疫微环境的协同机制。深入探索肠道菌群-代谢物-PPAR轴介导的肠肝对话新机制，拓展MAFLD防治的理论视野与干预策略。通过多学科交叉与创新研究策略，有望深化PPAR信号通路在中医药防治MAFLD中的作用认识，并推动相关药物研发与临床精准应用。

作者贡献声明：杨建飞负责文章思路方法及撰写；赵荩东负责表格制作；卢雨蓓负责论文审阅与更正。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	甘肃中医药大学中医临床学院；中国东方航空股份有限公司西北分公司航空卫生分部；甘肃中医药大学第一附属医院脾胃病诊疗中心
【分类号】	R259
【基金】	甘肃省自然科学基金项目（23JRRA1677）。

中医药调控PPAR信号通路防治代谢相关脂肪性肝病的研究进展

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