口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis，OSF）是一种以胶原纤维进行性沉积和上皮萎缩为主要特征的癌前状态，其恶性转化率为1.5%～15.0%，发病机制涉及以槟榔碱诱导的氧化应激、慢性炎症及胶原代谢失衡[1-4]。临床上，患者常出现进行性张口受限、吞咽困难及口腔灼痛感等症状[5]。目前临床采用的糖皮质激素、抗氧化剂等治疗手段效果有限，亟须研发对因治疗方案。近年来研究表明OSF中存在自噬抑制与PI3K/Akt/mTOR通路异常激活，且自噬标志物LC3的表达与疾病严重程度相关[6-9]。因此，探究调控PI3K/Akt/mTOR成为治疗OSF的一个潜在新策略。

姜黄素具有“活血化瘀”的功效，并可调节PI3K/Akt/mTOR通路水平，在肝、肺等器官纤维性变的疾病中发挥抑制自噬的作用[10-11]。为了探究其潜在作用，网络药理学整合分析药物-疾病相互作用展现出显著优势[12]。目前关于姜黄素治疗OSF的靶标相互作用网络研究尚不充分，本研究采用“预测-验证”两阶段研究策略，系统探究姜黄素通过调控自噬、PI3K/Akt/mTOR信号通路治疗OSF的分子机制提供理论依据的同时为中医药治疗OSF提供新的研究思路。

1 材料与方法

1.1 网络药理学

1.1.1 基因信息获取 从中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）（https：//tcmsp-e.com/）、Herb（http：//herb.ac.cn/）、ETCM（http：//www.tcmip.cn/ETCM/）、DrugBank（https：//go.drugbank.com/）数据库中获得姜黄素活性成分。通过SwissTargetPrediction平台（http：//swisstargetprediction.ch/）预测潜在靶基因。从GeneCards（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//omim.org/）、NCBI（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov）数据库检索OSF相关疾病靶基因后通过Uni-Prot数据库（限定人类物种）对靶基因名称进行标准化。从HAMdb（http：//hamdb.scbdd.com/）中检索自噬相关基因，将其与姜黄素靶基因、OSF相关基因一同导入Venny 2.1.0工具（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny）交集。

1.1.2 蛋白质-蛋白质相互作用（proteinprotein interaction，PPI）网络构建 将交集靶基因导入STRING数据库（https：//cn.string-db.org/）构建PPI网络模型，导入Cytoscape 3.10.3进行可视化分析，采用CytoNCA插件分析网络拓扑参数，包括度值、中介中心性、接近中心性和特征向量中心性。

1.1.3 基因本体（gene ontology，GO）与京都基因和基因组数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析 通过R语言的ClusterProfiler包进行GO功能注释和KEGG通路富集分析（P＜0.05，FDR＜0.1）。

1.1.4 分子对接 在PubChem数据库中获取核心靶基因并使用Chem 3D软件将其转换为3D结构。从蛋白质数据库（PDB，https：//www.rcsb.org/）中下载核心靶蛋白的3D结构，利用PyMOL 2.4.0软件进行去除溶剂和有机小分子后采用AutoDock 1.5.7软件与靶蛋白进行分子对接。评估结合能后再次利用PyMOL 2.4.0软件可视化对接结果。

1.2 体外实验

1.2.1 主要试剂与仪器 姜黄素（货号：RH602514）购自上海源叶生物科技公司；槟榔碱（货号：MUST-24030707）购自成都德思特生物技术公司；雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）（货号：C17041374）购自上海麦克林生化科技公司；Col-Ⅰ（货号：4f63766）、E-cad（货号：3d53555）、LC3-Ⅱ/Ⅰ（货号：4f64074）、Beclin-1（货号：Ik10778）、p-PI3K（货号：AF3242）、GAPDH（货号：62u0922）、山羊抗兔IgG（H+L）辣根过氧化物酶标记二抗（货号：56j9958）购自美国Affinity Biosciences公司；p-Akt（货号：GB150002-100）、p-mTOR（货号：GB114489-100）、β-actin（货号：GB12001）抗体购自武汉赛维尔生物科技有限公司；RevertAid第一链cDNA合成试剂盒（货号：2996493）购自美国Thermo Fisher Scientific公司；ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix（货号：7E2830G4）购自南京诺唯赞生物科技股份公司；Col-I、E-cad、GAPDH的正、反向引物（货号：3800106254-3800106259）购自上海生工生物工程股份公司。

1.2.2 细胞株与培养条件 HaCaT细胞（批号：20240509）购自上海吉恩仕生物科技有限公司。采用含1%青霉素-链霉素溶液和15%胎牛血清的RPMI-1640培养基进行细胞培养，将细胞置于37 ℃、5% CO2培养箱中培养，待细胞融合度达到约90%时，进行消化传代以用于后续实验。

1.2.3 姜黄素和RAPA干预浓度的确定 将HaCaT细胞以每孔5×103个的密度接种于96孔板，待细胞贴壁并生长后，设置空白对照组、姜黄素组（1.25、2.50、5.00、10.00、20.00、40.00 μmol/L）和RAPA组（2.5、5.0、10.0、20.0、40.0 μmol/L）[13]。培养24 h后，分别加入对应浓度的姜黄素、RAPA或等体积培养基，继续培养24 h或48 h。培养结束后，加入CCK8溶液孵育2 h，于450 nm波长处测定吸光度，确定后续实验的适宜药物浓度。

1.2.4 分组与干预措施 根据CCK8检测结果选择2.5、5.0 μmol/L姜黄素和2.5 μmol/L RAPA作为后续实验浓度，根据查阅相关文献和课题组经验，确认槟榔碱的干预浓度为50 μg/ml[14]。实验分为5组：空白对照组、模型组、2.5 μmol/L姜黄素组、5 μmol/L姜黄素组和RAPA组。空白对照组采用正常培养基培养24 h；模型组采用含50 μg/ml槟榔碱的培养基培养24 h建立OSF模型；其余各组分别采用含50 μg/ml槟榔碱及对应浓度药物的培养基培养24 h。

1.2.5 RNA提取与RT-qPCR检测 采用TRIzol法提取细胞总RNA并反转录合成cDNA，以cDNA为模板，反应体系为20 μl，体系中各组分浓度为：2*ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix 10 μl、正反向引物均为0.4 μl、模板DNA 2 μl、ddH2O 7.2 μl，在实时荧光定量PCR仪上进行扩增。扩增条件：95 ℃预变性30 s；95 ℃变性10 s，60 ℃退火20 s，72 ℃延伸30 s，40个循环。该反应体系以GAPDH为参照，检测Col-Ⅰ和E-cad的mRNA相对表达水平，采用2-ΔΔCt法计算基因相对表达量。本研究使用的引物序列见表1。

表1 RT-qPCR引物序列

E-cad正向引物：GGACCAGCTAACCAACGACA 20反向引物：AAGGTCAAGACGTGCCAGAG基因名称引物序列（5’→3’）引物长度（bp）Col-Ⅰ正向引物：CAGCACGTACACAGCCCTAA 20反向引物：GCAGAAGTGTCCCTGTTCCA GAPDH正向引物：GGTCAGAAAGCCTGTTGTGT 20反向引物：TGCTCCAATGATGGTGCCAA

1.2.6 蛋白提取与Western blot法检测 各组细胞干预结束后，加入预冷的RIPA强裂解液提取总蛋白。采用BCA蛋白定量试剂盒测定蛋白浓度，用5×SDS上样缓冲液将蛋白浓度标准化至4 μg/μl。采用12%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白，湿法转印至PVDF膜。用10%快速封闭液室温封闭膜10 min，随后加入一抗[抗Col-Ⅰ（1∶1 000）、抗E-cad（1∶2 000）、抗LC3（1∶2 000）、抗Beclin-1（1∶2 000）、抗p-PI3K（1∶2 000）、抗p-Akt（1∶2 000）、抗p-mTOR（1∶2 000）、抗GAPDH（1∶2 000）、抗β-actin（1∶2 000）]，4 ℃孵育过夜。次日用TBST洗膜3次，加入二抗（1∶10 000），室温孵育1 h。再次洗膜并显影，采用Image J软件定量分析蛋白相对表达水平。

1.3 统计学方法

采用GraphPad Prism 9.0软件进行统计学分析和数据可视化。所有体外实验均独立重复3次，计量资料采用均数±标准差（）表示，各组数据满足正态分布和方差齐时，组间比较采用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 姜黄素-OSF-自噬共同靶基因筛选结果

通过TCMSP、Herb、ETCM、DrugBank等数据库和SwissTargetPrediction平台筛选去重后，共获得257个姜黄素靶基因；从GeneCards等数据库中筛选得932个OSF相关靶基因；从HAMdb数据库检索获得549个自噬相关基因，最终筛选出23个姜黄素通过调控自噬治疗OSF的潜在靶基因（图1）。

图1 姜黄素、口腔黏膜下纤维性变与自噬相关靶基因的维恩图

2.2 PPI网络分析结果

将23个交集靶基因导入STRING数据库构建PPI网络，得到包含23个节点和224条边的PPI网络（图2）。通过分析网络拓扑参数，筛选出19个核心靶基因（图3）。

图2 23个交集靶基因的蛋白质-蛋白质相互作用网络

图3 蛋白质-蛋白质相互作用网络中筛选出的19个核心靶基因

2.3 GO与KEGG富集分析结果

GO功能注释分析（P＜0.05，FDR＜0.1）共得到2 144个显著富集的条目，其中包括2 033个生物过程条目、16个细胞组分条目和95个分子功能条目，选取每个类别中P值最小的前10个条目进行可视化（图4）。结果显示，与姜黄素抗OSF作用相关的核心生物过程包括细胞对非生物刺激和环境刺激的反应等；显著富集的细胞组分包括线粒体外膜等；主要的分子功能包括泛素蛋白连接酶结合等。KEGG通路富集分析（P＜0.05，FDR＜0.1）共得到142条通路，选取P值最小的前30条通路进行可视化（图5），这些通路涉及结直肠癌等疾病相关通路。结合KEGG分析结果、网络药理学分析，确定PI3K/Akt和mTOR信号通路为姜黄素治疗OSF的关键作用通路（图6、7），提示PI3K/Akt/mTOR通路可能在OSF发病过程中发挥重要作用。

图4 基因本体功能富集分析结果

图5 京都基因和基因组数据库通路富集分析结果

图6 PI3K/Akt信号通路

图7 mTOR信号通路

2.4 分子对接结果

本研究对19个潜在靶基因进行分子对接，以结合能 ≤-6.0 kcal/mol为筛选标准，最终获得13个核心靶点。姜黄素与EGFR、PTGS2、MMP9、TNF、TP53、BCL2、IL1B、HIF1A、IL-6、CTNNB1、MYC、AKT1、MMP2核心靶蛋白的结合能分别为-10.6、-9.7、-8.8、-8.6、-8.3、-7.9、-7.3、-7.0、-6.9、-6.6、-6.3、-6.2、-6.0 kcal/mol，提示姜黄素与这些靶蛋白具有良好的相互作用。其中结合最稳定的6组的结合构象见图8。

图8 姜黄素与靶分子的对接

2.5 姜黄素与RAPA对HaCaT细胞活力的影响

不同浓度的姜黄素和RAPA与空白对照组比较，细胞活力降低（P＜0.01）（图9）。故根据结果选择2.5、5.0 μmol/L姜黄素和2.5 μmol/L RAPA作为干预浓度。

图9 CCK8法检测姜黄素和雷帕霉素干预24 h或48 h对HaCaT细胞活力的影响

2.6 姜黄素对Col-I和E-cad表达的影响

与空白对照组比较，模型组Col-Ⅰ mRNA表达量升高，E-cad mRNA表达量降低（P＜0.01）。与模型组比较，2.5、5.0 μmol/L姜黄素组和RAPA组Col-ⅠmRNA表达量降低，E-cad mRNA表达量升高（P＜0.01）。Western blot法检测结果显示，与空白对照组比较，模型组Col-Ⅰ蛋白表达水平升高，E-cad蛋白表达水平降低（P＜0.01）；与模型组比较，2.5、5.0 μmol/L姜黄素组和RAPA组Col-Ⅰ蛋白表达水平降低（P＜0.01），E-cad蛋白表达水平升高（P＜0.05）。见图10。

图10 RT-qPCR和Western blot法检测各组Col-Ⅰ和E-cad表达水平（n=3）

2.7 姜黄素通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路激活OSF中的自噬

与空白对照组比较，模型组LC3和Beclin1蛋白表达水平降低（P＜0.05），p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达水平升高（P＜0.01）。与模型组比较，2.5、5.0 μmol/L姜黄素组和RAPA组的自噬标志物LC3和Beclin1蛋白表达水平升高（P＜0.01），p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达水平降低（P＜0.05）。见图11。

图11 Western blot法检测各组LC3、Beclin1、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表达水平（n=3）

3 讨论

本研究通过网络药理学与体外实验相结合的方法证实，姜黄素可显著降低HaCaT细胞中纤维性变标志物Col-Ⅰ的表达，上调E-cad的水平，且这些作用是通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路、激活自噬实现的。自噬激活不仅能促进异常胶原降解，还可通过上调E-cad水平恢复上皮-间质平衡，从而抑制纤维性变发生发展。作为中药姜黄的核心生物活性成分，姜黄素在多种纤维化疾病中被证实通过激活自噬、抑制促炎性细胞因子[10-11,15]；激活抗氧化应激能力，并在肝、肺等纤维化疾病中证实[16-18]。体外实验同样认为，姜黄素可显著抑制PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白的磷酸化水平，同时激活自噬标志物LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin1。

自噬的激活可选择性降解错误折叠的蛋白质和受损的细胞器，而在纤维性变疾病中，增强自噬被证明有助于清除活化的肌成纤维细胞并促进细胞外基质的重塑[10-11,17-18]。姜黄素可能通过作用于Akt1从而抑制PI3K/Akt/mTOR并解除其对自噬的抑制作用，激活的自噬可直接降解过度沉积的Col-Ⅰ，并通过负反馈环路下调IL-6等促纤维化因子表达，共同促成纤维化表型的逆转。纤维性变逆转不仅依赖胶原降解，还需引导基底层干细胞向功能性口腔上皮分化[19]。姜黄素诱导的自噬可能通过清除过量沉积的细胞外基质成分、抑制转化生长因子β1介导的成纤维细胞-肌成纤维细胞转分化，为黏膜修复创造条件[20-21]。针对姜黄素的低全身生物利用度及其多靶点作用带来的安全性问题，本研究证实，低浓度姜黄素可显著改善HaCaT细胞的纤维性变指标且无毒性，支持局部低浓度给药策略。

综上所述，本研究采用网络药理学方法探究姜黄素治疗OSF的作用机制，结合分子对接与体外实验结果，证实姜黄素可通过调控PI3K/Akt/mTOR通路、增强自噬，发挥抗纤维性变作用。本研究为姜黄素治疗OSF提供了理论依据和实验数据。

作者贡献声明：周漫负责研究构思、论文初稿撰写；刘壮壮负责实验实施；贾欣荣负责数据处理；刘姝兰负责初稿撰写；杨睿泽负责结果可视化；黄灿负责实验实施；邓雅妮负责方法优化；刘艳丽负责论文审阅与修改；胡兆勇负责课题指导、资源支持。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Network pharmacology and experimental validation of curcumin’s modulatory effects on oral submucous fibrosis through autophagy and PI3K/Akt/mTOR pathway

ZHOU Man1 LIU Zhuangzhuang1 JIA Xinrong1 LIU Shulan1 YANG Ruize2 HUANG Can1 DENG Yani1 LIU Yanli1 HU Zhaoyong1

1.School of Medicine, Hunan University of Chinese Medicine, Hunan Province, Changsha 410208, China; 2.School of Stomatology, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

[Abstract] Objective To investigate the potential mechanism of curcumin in regulating oral submucous fibrosis (OSF)via the PI3K/Akt/mTOR pathway and autophagy. Methods Network pharmacology was used to screen targets related to curcumin, OSF, and autophagy. A proteinprotein interaction network was constructed, followed by gene ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes enrichment analyses and molecular docking. The in vitro experiments were divided into blank control group, model group (where the OSF model was established in HaCaT cells by using pilocarpine), 2.5 μmol/L curcumin group, 5.0 μmol/L curcumin group, and 2.5 μmol/L rapamycin (RAPA) group.RT-qPCR and Western blot were used to detect the expressions of Col-Ⅰ, E-cad, autophagy markers (LC3,Beclin1), and proteins related to the PI3K/Akt/mTOR pathway. Results The potential target genes for treating OSF with 23 curcumin molecules through autophagy regulation were identified. Proteinprotein interaction network analysis yielded 19 core target genes. The results of the gene ontology enrichment analysis showed that the core biological processes related to the anti-OSF effect of curcumin included the responses of cells to non-biological and environmental stimuli, etc.; the significantly enriched cellular components included the outer mitochondrial membrane, etc.; the main molecular functions included ubiquitin protein ligase binding,etc. The enrichment analysis results of the Kyoto Gene and Genome Database yielded a total of 142 pathways, which are related to disease-related pathways such as colorectal cancer. Further analysis revealed that the PI3K/Akt and mTOR signaling pathways were the key functional pathways through which curcumin exerted its therapeutic effect on OSF.Molecular docking showed that curcumin binds well to the core target. The in vitro experiments showed that compared with the blank control group, the expression levels of Col-Ⅰ mRNA and protein in the model group were increased,while the expression levels of E-cad mRNA and protein were decreased (P＜0.01). Compared with the model group, the expression levels of Col-Ⅰ mRNA and protein in the 2.5 and 5.0 μmol/L curcumin groups and the RAPA group were decreased, while the expression levels of E-cad mRNA and protein were increased (P＜0.05). Compared with the blank control group, the protein expression levels of LC3 and Beclin1 in the model group decreased (P＜0.05), while the protein expression levels of p-PI3K, p-Akt, and p-mTOR were increased (P＜0.01). Compared with the model group,the protein expression levels of autophagy markers LC3 and Beclin1 in the 2.5 μmol/L curcumin group, 5 μmol/L curcumin group, and RAPA group, were increased (P＜0.01), while the protein expression levels of p-PI3K, p-Akt and p-mTOR were decreased (P＜0.05). Conclusion Curcumin alleviates OSF by inhibiting the PI3K/Akt/mTOR pathway and activating autophagy, providing a new approach for the treatment of OSF.

[Key words] Oral submucous fibrosis; Curcumin; Autophagy; PI3K/Akt/mTOR; Network pharmacology; Molecular docking

[中图分类号] R285.5

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（c）-0046-09

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25100120

[基金项目] 湖南省教育厅优秀青年项目（25B0359）；湖南省大学生创新创业训练计划项目（S202410541113）；湖南中医药大学科研基金项目（2024XJZC015）；湖南中医药大学大学生研究性学习和创新性实验计划项目（2024BKS105、2024BKS109）。

[通讯作者] 胡兆勇（1990-），男，博士，主要从事中西医结合防治口腔黏膜疾病研究工作。

（收稿日期：2025-10-05）

（修回日期：2026-01-15）