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2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是临床常见的慢性代谢性疾病，以胰岛素抵抗和血糖稳态失衡为特征[1]。随着老龄化进程加速，老年T2DM发病率逐渐上升，长期高血糖状态可引发全身微血管及大血管病变，是心脑血管疾病的重要危险因素[2]。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是常见的一种脑血管并发症，主要累及脑内小动脉、微动脉及毛细血管，影像学表现为腔隙性脑梗死、脑白质高信号、脑微出血及血管周围间隙扩大等，在老年T2DM患者中具有较高的发病率，不仅增加脑卒中复发风险，还与认知功能下降、痴呆等密切相关，严重影响患者预后，增加家庭和社会负担[3]。因此，寻找早期识别CSVD风险、评估病变负担的指标对改善老年T2DM患者的预后具有重要意义。

中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）是反映机体炎症状态的简易指标，能够间接体现全身炎症水平，较单一白细胞计数（white blood cell count，WBC）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等指标更全面，检测便捷[4]。研究证实，NLR诊断类风湿性关节炎的效能优于CRP和ESR，是多种炎症性疾病的独立预测因子，尤其在老年人群中，其水平变化与年龄相关疾病的发生、发展密切相关[5-6]。炎症反应在T2DM与CSVD的发病中均起关键作用，高血糖状态激活炎症通路，损伤血管内皮，促进小血管病变进展，但相关炎症指标与老年T2DM患者CSVD负担的具体关联和临床价值尚未明确[7]。本研究旨在探究NLR与老年T2DM患者CSVD负担的关系，为临床早期干预提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择首都医科大学宣武医院2022年5月至2025年5月收治的178例老年T2DM患者为研究对象。纳入标准：①符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》[8]中T2DM的诊断标准，即空腹血糖 ≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖 ≥11.1 mmol/L；②符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》[9]中CSVD的诊断标准，影像学存在至少1项标志物（腔隙性脑梗死、脑白质高信号等）；③年龄 ≥60岁；④临床资料完整。排除标准：①合并1型糖尿病；②近3个月内存在急性感染、创伤或手术史；③合并自身免疫性疾病；④合并恶性肿瘤；⑤合并血液系统疾病；⑥存在心、肝、肾等重要器官功能不全；⑦存在脑大血管病变；⑧近1个月内使用过免疫抑制剂、糖皮质激素等可能影响炎症指标的药物。本研究已经获得首都医科大学宣武医院伦理委员会批准（临研审[2018]112）。

1.2 研究分组

所有患者均根据CSVD负担评分进行分组。患者入院后均采用磁共振成像仪进行头颅磁共振成像检查，扫描序列包括T1加权成像、T2加权成像、液体衰减反转恢复序列及磁敏感加权成像，所有序列层厚均5 mm。CSVD负担评分由Wardlaw等[10]提出，包含腔隙性脑梗死、脑白质高信号、脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）和血管周围间隙扩大四项影像学标志物，其中腔隙性脑梗死数量 ≥1个，记1分；脑白质高信号脑室旁高信号评分 ≥2分和/或深部白质信号评分 ≥2分，记1分；CMB存在 ≥1处，记1分；血管周围间隙扩大基底核区单侧层面数量 ≥11个，记1分。总评分为0~4分，总评分＜2分者纳入CSVD低负担组（112例），总评分 ≥2分者纳入CSVD高负担组（66例）[11-12]。

1.3 观察指标与检测方法

收集所有患者的年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、高血压病史、高脂血症病史等一般资料，并检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、CRP、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）水平，并计算NLR。

吸烟史定义为累计吸烟 ≥100支且持续6个月以上，无论当前是否吸烟；高血压病史参考《中国高血压防治指南（2024年修订版）》[13]相关诊断标准；高脂血症病史符合《中国血脂管理指南（基层版2024年）》[14]相关诊断标准。

实验室指标检测方法：采集患者入院后次日清晨空腹静脉血5 ml，采用全自动血细胞分析仪记录中性粒细胞计数和淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；采用全自动生化分析仪检测CRP、FBG、SCr、BUN、HbA1c、TC、TG水平，采用糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c水平。

收集患者简易精神状态检查表（mini-mental state examination，MMSE）评分、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）发生率、Berg平衡量表（Berg balance scale，BBS）评分。其中MMSE评分为0~30分，＜27分提示轻度认知功能障碍；BBS评分为0~56分，＜45分提示平衡功能受损。

1.4 统计学方法

使用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。计量资料进行正态性检验（Shapiro-Wilk 法）和方差齐性检验（Levene法），符合正态分布的计量资料用均数±标准差（

）表示，两组比较采用t检验，方差不齐者采用Welch t检验；计数资料用例数或百分率表示，两组比较采用χ2检验，若期望频数＜5，采用Fisher确切概率法。采用单因素和多因素logistic回归分析老年T2DM患者CSVD高负担的危险因素，多因素回归中校正T2DM病程、降压药使用史等潜在混杂因素；采用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析NLR的诊断价值；采用Pearson相关性分析NLR与CSVD负担评分的相关性；将所有患者根据ROC曲线截断值分组，比较NLR高水平组与NLR低水平组患者的次要结局。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响老年T2DM患者CSVD高负担的单因素分析

结果显示，CSVD高负担组CRP、HbA1c和NLR水平高于CSVD低负担组（P＜0.05）。见表1。

2.2 影响老年T2DM患者CSVD高负担的多因素logistic回归分析

以CSVD负担为因变量（高负担=1，低负担=0），以CRP、HbA1c和NLR水平为自变量进行多因素logistic回归分析。多重共线性分析结果显示：纳入变量的方差膨胀因子均＜5，表明不存在共线性。结果显示，NLR是CSVD高负担的影响因素（OR=2.451，95%CI：1.559~3.855，P＜0.05），即NLR每升高1个单位，老年T2DM患者发生CSVD高负担的风险增加145.1%。见表2。

2.3 NLR预测老年T2DM患者CSVD高负担的ROC曲线分析

结果显示，NLR预测老年T2DM患者CSVD高负担的曲线下面积为0.803（95%CI：0.707~0.899），灵敏度为0.974，特异度为0.474，约登指数为0.448。见图1。

2.4 NLR与老年T2DM患者CSVD负担评分的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，NLR与CSVD负担评分呈正相关（r=0.539，P＜0.001）。

2.5 NLR截断值分组患者次要结局比较

根据ROC曲线确定的NLR最佳截断值（2.8），将患者分为NLR低水平组（NLR ≤2.8， 124例）和NLR高水平组（NLR＞2.8，54例），结果显示，NLR高水平组的MMSE评分、BBS评分低于NLR低水平组，MCI发生率高于NLR低水平组（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

T2DM患者是CSVD的高发人群，其发病与长期代谢紊乱引发的脑小血管损伤密切相关[15]。老年T2DM患者因衰老导致胸腺萎缩、淋巴细胞生成减少，同时高血糖激活NLRP3炎症小体，双重作用下NLR升高更显著，加剧脑小血管内皮损伤和血-脑屏障破坏，具有更高的CSVD发生风险[16]。高血糖状态通过非酶糖基化反应生成晚期糖基化终产物，损伤血管内皮细胞并破坏血-脑屏障完整性，同时激活多元醇通路与蛋白激酶C信号，加剧氧化应激和炎症反应，导致小血管壁纤维化、管腔狭窄及微循环障碍。此外，老年T2DM患者常合并高血压、血脂异常，这些基础疾病会进一步加重脑小血管硬化，促进腔隙性脑梗死、脑白质高信号等CSVD特征性病变的形成[17]。CSVD不仅增加T2DM患者脑卒中复发风险，还与认知功能减退、步态障碍及血管性痴呆密切相关，严重影响患者生活质量与预后[18]。炎症反应在T2DM与CSVD的发病中发挥关键作用，T2DM患者长期处于高血糖状态，可通过激活NLRP3炎症小体、促进促炎性细胞因子释放等途径，诱发慢性低度炎症[19]。这种持续的炎症状态不仅会加重胰岛素抵抗，进一步恶化代谢紊乱，还会损伤血管内皮细胞，降低血管壁的完整性和弹性，同时刺激血管平滑肌细胞增殖，加速管腔狭窄，破坏血-脑屏障的稳定性，导致血管通透性增加，加速CSVD病变的进展。研究指出，超氧化物歧化酶、超敏C反应蛋白、NLR等炎症指标是CSVD的潜在标志物，与CSVD总负荷具有相关性[20-22]。

本研究结果显示，NLR水平是老年T2DM患者CSVD高负担的影响因素，NLR与老年T2DM患者CSVD评分呈正相关，其预测CSVD高负担的曲线下面积为0.803；进一步以NLR截断值进行亚组分析，结果显示，NLR高水平组MMSE评分、BBS评分低于NLR低水平组，MCI发生率高于NLR低水平组，提示NLR对老年T2DM患者CSVD高负担具有较高的预测效能，可作为评估CSVD病变程度的潜在指标，同时高水平NLR也反映患者的不良预后。分析原因，NLR是外周血中性粒细胞与淋巴细胞计数的比值，其升高本质上反映机体促炎与抗炎平衡的失调[23]。中性粒细胞作为免疫系统的核心效应细胞，在炎症刺激下可快速增殖并释放大量活性氧、中性粒细胞弹性蛋白酶及促炎性细胞因子，损伤血管内皮细胞，破坏血管壁完整性，同时促进血小板活化与血栓形成，加剧脑小血管的缺血性损伤；而淋巴细胞具有免疫调节功能，可通过分泌抗炎因子抑制过度炎症反应，维持血管微环境稳定，其数量减少或功能减退可导致抗炎效果降低。NLR的升高同时体现中性粒细胞介导的促炎反应增强与淋巴细胞抗炎能力减弱，是慢性低度炎症状态的综合标志。

在老年T2DM患者中，长期高血糖状态可通过氧化应激、晚期糖基化终产物蓄积等途径激活炎症信号通路，刺激中性粒细胞活化并趋化至脑小血管周围，其释放的炎症介质可诱导血管内皮细胞凋亡、增加血-脑屏障通透性，促进血管周围间隙扩大及脑白质高信号形成；同时，老年患者普遍存在免疫功能下降，T2DM进一步加剧淋巴细胞增殖分化障碍，导致其对脑小血管局部炎症的调控能力下降，使小血管壁纤维化、管腔狭窄等病理改变持续进展。此外，NLR升高所反映的全身炎症状态可通过影响脑微循环灌注，加重脑小血管的缺血缺氧，加速腔隙性脑梗死及脑微出血的累积。本研究中NLR高水平患者次要结局更差，可能由于NLR的升高加重额叶、海马等调控认知与运动脑区的缺血损伤或神经炎症，破坏神经环路功能，进而导致患者认知功能与平衡功能下降。本研究结果显示，以NLR最佳截断值进行预测时特异性较低（0.474），提示单独使用该截断值时误诊率较高，若将NLR作为独立的初筛工具，可能导致近半数的低风险患者接受不必要的神经影像学检查，从而增加医疗系统负担。为提升筛查准确性，在临床实践中对NLR筛查提示为高风险但实际为低风险的患者，应避免仅凭单一指标作出判断，建议结合其HbA1c水平、血压控制情况、颈动脉斑块稳定性等更多临床指标进行综合评估，通过提升筛查的特异性来优化资源配置，降低低风险患者的误诊风险的同时控制成本。

综上所述，NLR与老年T2DM患者CSVD负担呈正相关，是CSVD高负担的影响因素，且NLR高水平提示认知功能减退、平衡障碍等不良结局，在辅助识别CSVD高风险人群方面展现出潜在的临床价值。但本研究作为横断面研究，虽明确NLR与CSVD负担的横断面关联，但尚未通过纵向设计验证NLR动态变化能否有效监测CSVD的进展与干预效果；未纳入降糖药物类型对结果的影响，可能导致结果存在局限性。未来可增加样本量，进一步探索NLR干预对CSVD的改善作用，为临床CSVD的诊治提供更可靠的依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	首都医科大学宣武医院内分泌科；首都医科大学宣武医院老年医学科
【分类号】	R587.1;R743.3
【基金】	首都医科大学科研培育基金（自然类）课题（XWJL-2018024）。

中性粒细胞/淋巴细胞比值与老年T2DM患者脑小血管病负担的关系

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