目前，随着生活方式和饮食结构的改变，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）的发病率逐年上升，已成为全球最常见的慢性肝病之一。MAFLD常伴随肥胖和代谢异常，可通过脂质处理障碍、慢性炎症反应及肠-肝轴异常等途径损伤肝功能。猪虽易肥胖，但较少发生代谢紊乱性疾病，提示具有独特的代谢保护机制[1]。猪体内含量最高的胆汁酸——猪胆酸类物质可能在维持代谢稳态中发挥重要作用。猪胆酸类物质以猪胆酸及其衍生物为主，在人体中亦存在，具有调节血糖与脂质代谢的潜能，并被视为代谢紊乱生物标志物[2]。在结构上，猪胆酸类物质具有特征性的6α-羟基，主要包括猪胆酸、猪脱氧胆酸，以及其与甘氨酸、牛磺酸结合形成的甘氨猪胆酸、甘氨猪脱氧胆酸、牛磺猪胆酸和牛磺猪脱氧胆酸。但人体内的猪胆酸类物质主要由猪胆酸、猪脱氧胆酸、甘氨猪胆酸和甘氨猪脱氧胆酸构成[3]。近年来，猪胆酸类物质在糖脂代谢调控、胰岛素敏感性及肝脏脂质代谢中的作用备受关注，可能影响MAFLD的发生和发展。本文主要综述猪胆酸类物质在MAFLD中的作用及潜在机制。

1 猪胆酸概述

猪胆酸是猪胆汁的主要成分之一，本质上属于胆固醇的衍生物，是动物体内胆汁酸代谢的关键产出物，在脂肪和脂溶性维生素的吸收中发挥重要作用，据《本草纲目》记载，猪胆自古被用于治疗“消渴症”，提示其可能具有调节代谢的潜在作用。猪胆酸约占胆汁酸总量的76%，在猪体内含量显著高于其他动物，可能与其不易发生代谢紊乱性疾病有关。猪胆酸是一种与人类胆汁酸结构和功能高度相似的天然胆汁酸，在动物实验和临床研究中具有重要价值。猪胆酸及其衍生物通过多靶点调控、对肠-肝轴的干预及菌群重塑等机制，为代谢性疾病治疗提供安全的新途径[4]。相关药物已迈入临床试验阶段，且呈现出相较于现有疗法的潜在优势。

1.1 猪胆酸的生物合成途径

猪胆酸的生物合成起始于肝脏胆固醇代谢，主要依赖于细胞色素P450酶系进行催化，胆固醇7α-羟化酶作为关键催化酶，催化胆固醇生成7α-羟基胆固醇，启动胆汁酸合成反应[5]。经由固醇12α-羟化酶和固醇7α-羟化酶等关键羟化酶，依次合成初级胆汁酸，主要有胆酸和鹅去氧胆酸[6]。猪胆酸类化合物及其衍生产物，如猪去氧胆酸，是通过鹅去氧胆酸的6α-羟化反应进一步合成，其特征性6α-羟基结构使其在化学性质上区别于人类常见胆汁酸[7]。相比人类的经典与替代途径，猪胆酸合成在酶的调控、底物偏好和产物比例等方面均展现独特性，提示其在胆汁酸代谢与信号调控中具有特殊生理意义[8]。

1.2 猪胆酸在胆汁酸代谢中的作用

胆汁酸由胆固醇在肝脏合成并经肠道微生物修饰，是调控脂质、糖代谢及能量代谢的重要信号分子[9]。猪胆酸中的猪脱氧胆酸可上调替代合成途径关键酶胆固醇7α-羟化酶的表达，促进胆汁酸稳态的维持[10]。研究显示，猪脱氧胆酸可抑制肠道法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号，下调胆固醇7α-羟化酶表达，减少过量胆汁酸生成，缓解对肝细胞的毒性，同时激活肝细胞PPARα信号通路，增强脂肪酸氧化并抑制炎症反应[11-12]。在MAFLD患者中，血清猪脱氧胆酸水平显著下降，提示猪脱氧胆酸可能通过调控FXR/PPARα信号轴改善胆汁酸代谢失衡，从而减轻MAFLD的发生和进展。

1.3 猪胆酸在代谢性疾病中的潜在作用

1.3.1 猪胆酸对血糖稳态的调控机制 研究显示，猪胆酸类物质可显著激活肠上皮细胞的G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5），从而上调胰高血糖素样肽-1的分泌[13]。胰高血糖素样肽-1作为肠源性促胰岛素激素，可促进胰岛素释放，并抑制胰高血糖素分泌，实现血糖稳态调控。同时，猪胆酸类物质通过抑制肠道FXR信号，解除对胰高血糖素样肽-1合成的抑制，进一步增强胰高血糖素样肽-1的生成[14]。这两条通路协同作用，可能构成猪胆酸类物质调控代谢稳态的重要机制。

1.3.2 猪胆酸对脂质代谢的影响 猪胆酸类物质改善脂质代谢主要通过调控胆汁酸合成途径、肠道菌群及相关信号通路发挥作用。猪脱氧胆酸可抑制肠道FXR信号通路，从而减少脂质的合成与堆积。猪胆酸通过上调肝脏替代合成途径关键酶固醇7α-羟化酶并抑制经典合成途径中胆固醇7α-羟化酶的表达，进一步优化胆汁酸代谢平衡，减少肝内脂质积聚[10]。Zhong等[12]研究显示，猪脱氧胆酸能通过靶向RAN蛋白激活PPARα信号通路，作为调控脂质代谢的核心转录因子，PPARα被激活后缓解肝脏脂质积累。猪胆酸通过多途径协同发力，有效增进机体代谢平衡。

2 猪胆酸减缓MAFLD发展进程的潜在分子机制

2.1 猪胆酸通过抑制炎症反应缓解MAFLD

在MAFLD的病理进展过程中，机体长期处于慢性炎症状态，免疫细胞如巨噬细胞、淋巴细胞等被激活，释放肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等促炎性细胞因子，分别通过胱天蛋白酶级联反应诱导肝细胞凋亡和JAK/STAT信号通路干扰代谢功能，加重肝损伤[15-16]。长期炎症可引发氧化应激，过量活性氧损伤脂质、蛋白质和DNA，削弱肝脏稳态。

猪胆酸能通过多条信号通路发挥保护作用。在MAFLD动物模型中，猪胆酸可通过激活FXR上调FGF15/19，经FGFR4/ERK1/2信号通路抑制胆固醇7α-羟化酶的表达，减少胆汁酸合成，从而减轻肝脏负担和炎症反应[10]。此外，猪胆酸可抑制NF-κB信号过度激活，通过FXR与NF-κB p65相互作用阻止其入核，抑制促炎基因转录，并通过TGR5提高环磷腺苷水平，抑制IκB激酶复合物活性，从而减少肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β与白细胞介素-6等炎症因子产生[17]。体外研究显示，猪胆酸能降低ERK、JNK及p38 MAPK的磷酸化水平，进一步减轻炎症反应[18]。

综上所述，猪胆酸通过调控FXR/FGF15/19与TGR5信号轴，协同抑制胆汁酸过度合成和NF-κB介导的炎症反应，从而有效改善MAFLD相关肝损伤。

2.2 猪胆酸通过调控胰岛素抵抗缓解MAFLD

在MAFLD患者中，肝脏脂肪酸摄取与合成增强，脂肪组织脂解活性上升，导致大量游离脂肪酸进入肝内并形成脂肪滴，造成肝脏沉积。胰岛素抵抗破坏肝脏的胰岛素信号，抑制糖原合成并促进糖异生和脂质堆积，从而加速脂肪肝进展[19]。

猪胆酸作为FXR的内源性配体，可通过协调肝脏和肠道信号改善胰岛素抵抗。在肝脏中，抑制糖异生关键基因PEPCK与G6Pase的转录，激活PI3K/Akt信号通路，并增强葡萄糖摄取及代谢效率[20]。在肠道中，FXR激动剂Fexaramine可诱导FGF15和胰高血糖素样肽-1分泌，促进胰岛素分泌、改善葡萄糖耐量，并调节胆汁酸稳态。FXR抑制剂Gly-MCA可通过降低肠道神经酰胺水平，缓解肝脏内质网应激和促炎反应。此外，提高胆汁酸水平或使用TUDCA同样可减轻内质网应激，从而改善胰岛素敏感性和代谢稳态[21-22]。然而，内质网应激过度激活PERK信号通路导致胰岛β细胞凋亡和分泌障碍，加重胰岛素抵抗。

综上所述，猪胆酸可能通过肝脏作用、肠-肝轴调节及缓解内质网应激等多条途径改善胰岛素抵抗，虽缺乏直接证据，但可推测改善胰岛素抵抗的作用，有利于减轻MAFLD的发展进程。

2.3 猪胆酸通过影响肠道微生物群调节改善MAFLD

人类肠道中存在大量微生物群落，经过长期同步演化，其在宿主体内发挥类似“器官”的关键作用，肠道微生物与宿主基因组及环境因素相互作用，对机体的代谢过程影响深远。肠道菌群失衡与肥胖、2型糖尿病和MAFLD等代谢性疾病密切相关，并被认为是推动MAFLD发展的关键因素之一[23]。

近年来，胆汁酸作为信号分子在肠-肝轴调控中的作用逐渐受到关注。猪胆酸通过激活FXR信号通路，上调紧密连接蛋白-1、闭合蛋白和密封蛋白等表达，改善肠屏障功能。同时诱导分泌型免疫球蛋白A的生成，增强免疫防御。FXR激活可上调肠道杯状细胞黏蛋白基因，增加黏液分泌稳固肠屏障，还促进小异源二聚体伴侣基因、回肠胆汁酸结合蛋白及有机溶质转运蛋白表达，维持胆汁酸吸收与转运[24-25]。猪胆酸还可通过激活TGR5受体发挥代谢调节作用，促进L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，改善肝脏与胰腺功能，增强葡萄糖的耐受水平[26]。Kuang等[10]研究显示，口服猪胆酸可调节肠道菌群组成，并通过影响肝脏PPARα和固醇7α-羟化酶表达，显著减轻MAFLD症状。

综上所述，猪胆酸通过FXR和TGR5信号通路协调肠屏障完整性、肠道微生物生态、代谢平衡及免疫防御，在MAFLD的预防与治疗上具有潜在价值。

2.4 猪胆酸通过脂质代谢调控改善MAFLD

长期高热量饮食、缺乏运动及遗传因素可导致脂质代谢紊乱，使肝脏摄取过多脂肪酸合成，同时β-氧化和甘油三酯的输出不足，导致肝脏内堆积，引发脂肪变性，是MAFLD发生的核心机制和关键危险因子[27]。

猪胆酸可通过多重机制维持肝脏脂质稳态。猪胆酸激活FXR可抑制SREBP-1c转录活性，下调脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶的表达，同时激活PPARα信号通路促进脂肪酸氧化，有效缓解血脂异常积聚[28]。进一步研究显示，猪胆酸可能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其下游分子S6K1和4E-BP1的磷酸化，减少蛋白质合成，间接减少脂肪酸合成[29]。此外，内质网应激被认为是促进脂肪生成的重要因素。牛磺熊脱氧胆酸作为内质网应激抑制剂，可降低C/EBP同源蛋白水平，抑制PERK/eIF2α/ATF4信号通路，减少脂肪聚集[30]。猪胆酸类物质可促进脂质转运，FXR激活上调清道夫受体B1、肝细胞核因子4α表达，增强高密度脂蛋白胆固醇清除，同时载脂蛋白CⅡ可诱导脂蛋白酯酶生成，加速甘油三酯的水解，并上调磷脂转移蛋白表达，优化脂质代谢[31-32]。

综上所述，猪胆酸通过抑制脂肪合成，促进氧化与改善脂质转运等多环节协同维持肝脏脂质稳态，其多通路调控机制可能是延缓MAFLD发生和发展的关键因素。

3 小结与展望

猪胆酸在MAFLD的发生和发展中发挥重要作用，可通过抑制炎症反应、改善胰岛素抵抗、调控肠道菌群及优化脂质代谢等多种机制，有效缓解MAFLD的病理进程，共同维持肝脏的代谢平衡及免疫稳态。尽管相关研究已取得初步进展，但整体仍处于初步探索阶段，尚有诸多关键科学问题待解。未来研究应聚焦机制阐释、临床试验优化及药物研发，以全面揭示猪胆酸与MAFLD的复杂关联，预防和治疗提供理论依据与创新策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on hyocholic acid related substances and metabolic associated fatty liver disease

LIU Panpan1 XIN Jing1 WU Jing1 ZHAO Lijun1 ZHU Dan1 LI Zhiguo2 MEN Xiuli1

1.School of Basic Medical Sciences, North China University of Science and Technology, Hebei Province, Tangshan 063210, China; 2.School of Public Health, North China University of Science and Technology, Hebei Province,Tangshan 063210, China

[Abstract] Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) is a global chronic liver disease characterized by excessive lipid deposition in liver, insulin resistance, inflammation, and fibrosis, its pathogenesis is closely associated with lipid metabolism disorders, intestinal flora dysregulation, and abnormal bile acid metabolism. This form of fatty liver disease is related to metabolic dysfunction, currently, there is a lack of effective drugs in drug therapy. In recent years, bile acids have garnered significant attention as regulators of liver metabolism, among them, hyocholic acid has gradually been recognized for its unique metabolic properties and potential protective role in various metabolic diseases, including MAFLD. The role of hyocholic acid in regulating liver disease, especially MAFLD, is currently not fully understood. This article reviews research progress in this field, summarizes the influence of hyocholic acid related substances on MAFLD,and possible mechanism of hyocholic acid related substances improve MAFLD.

[Key words] Hyocholic acid; Bile acid; Metabolic associated fatty liver disease; Insulin resistance; Lipid metabolism

[中图分类号] R575

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）04（c）-0169-04

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25081986

[基金项目] 中央引导地方共建项目（236Z7712G）。

[作者简介]

刘攀攀（1997.10-），男，华北理工大学基础医学院2024级病理学与病理生理学专业在读硕士研究生；研究方向：代谢相关性疾病发生机制与预防。

[通讯作者] 门秀丽（1968.7-），女，博士，教授；研究方向：代谢相关性疾病发生机制与预防。

（收稿日期：2025-08-29）

（修回日期：2025-10-24）