DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25110849
中图分类号:R277.5
陈月莹1, 庞然1, 马棣元1, 刘琼琼1, 张双2
| 【作者机构】 | 1中国中医科学院广安门医院泌尿科; 2北京中医药大学研究生院 |
| 【分 类 号】 | R277.5 |
| 【基 金】 | 中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目(HLCMHPP2023132) 中国中医科学院广安门医院所级结余经费课题(2025052)。 |
夜尿症是最常见且令人烦恼的下尿路症状之一,多见于老年人群[1-2]。国际尿控协会将其定义为每晚入睡后因尿意醒来排尿至少1次,其中每晚 ≥2次通常具有临床意义[3]。夜尿症发病率随年龄增长显著升高,11.5%~60.0%的 ≥60岁人群中存在该症状[4-5]。夜尿症对个体影响广泛,与疲惫嗜睡、认知功能障碍、抑郁症、跌倒骨折及心血管风险等不良健康状态密切相关[6-10]。夜尿症的病因复杂多样,任何导致夜间尿液产生、膀胱储尿能力之间不平衡的潜在原因和促成因素均可引起夜尿。西医常以控制液体摄入量、调节睡眠等生活方式及行为作为基础治疗,根据不同病因选用药物或外科手段治疗潜在疾病。目前临床治疗以抗利尿激素类药物及下尿路功能改善药物为核心,可单用或联用,常用药物包括去氨加压素、呋塞米、α受体阻滞剂坦索罗辛、M受体阻滞剂索利那新等。但部分患者因个体因素无法耐受药物不良反应,老年人尤为突出[11-12]。
中医学上并无夜尿症专名,其证候多可从“肾虚”“淋证”“遗溺”“消渴”“小便不利”等范畴辨治。庞然教授,医学博士,博士生导师,先后师从名老中医张亚强教授、首都国医名师高荣林教授。庞教授基于多年临证经验,从“脾肾肝”论治夜尿症,认为夜尿症为虚实夹杂之证,其中以脾、肾、肝三脏虚损为主,可兼夹痰、瘀、湿等病理产物。临证中注重遵循健脾温肾、疏肝活血以缩泉固摄的治疗原则,发现临床疗效不错,患者满意度较好。
因此本研究通过数据挖掘技术对庞教授门诊治疗夜尿症的有效处方用药信息进行提取和整理,探讨庞教授从“肝脾肾”论治夜尿症的处方用药规律,以期为夜尿症的有效临床诊治提供参考。
病例源自2023年5月至2024年3月中国中医科学院广安门医院泌尿科门诊及住院部由庞然教授主诊的夜尿症患者。参与研究者已知情同意,且经过中国中医科学院广安门医院伦理委员会审查并批准(2023-206-KY)。
①西医诊断标准:遵循《夜尿症临床诊疗中国专家共识》[13]的诊断指南,若患者每晚因尿意醒来排尿 ≥2次,则符合夜尿症诊断标准;②年龄>18岁,性别不限;③夜尿症病程 ≥1个月;④有尿意且能控制排尿;⑤开具中药处方(包括中草药、中药颗粒、饮片);⑥门诊复诊 ≥1次,并且夜尿次数较治疗前减少 ≥1次。
生理性夜尿增多者,如明确存在饮入具有利尿功能的饮品(咖啡、茶等),或睡前大量饮水等。
①临床资料不完整;②疗效未达标时因各种原因未再规律复诊;③研究结束时疗效仍未达标;④服中药期间因其他疾病或个人意愿需求新增其他可能影响夜尿的药物或行为。
1.5.1 中药名称规范化处理 按照2020年版《中华人民共和国药典》[14]与《中药学》[15]的标准统一药物命名及分类:①对炮制方式有别但疗效相当的药物进行名称整合,如不同炮制方式的枳实(炒、麸炒)统一标注为枳实;功效差异明显者分开录入,如生大黄与酒大黄;②统一药物别称,如“元胡”规范为“延胡索”;③统一产地、种类不同的药物名称,如“怀牛膝”规范为“牛膝”;④删除加工相关累赘词,如“黄连片”规范为“黄连”;⑤按2020年版《中华人民共和国药典》[14]与《中药学》[15]标准化命名,如“山萸肉”规范为“山茱萸”。
1.5.2 数据库的建立及信息分析 采用Microsoft Excel 2020和中医传承软件平台(V3.5)建立夜尿症的中药信息数据库,收集和录入符合上述纳排标准的患者有效处方用药,由2名研究人员分别进行数据录入,确保数据一致无误。
1.5.3 研究方法及数据处理 本研究借助Microsoft Excel 2020对处方用药的频次、功效分类、四气属性及归经特点进行描述性统计,分析整体用药规律。采用中医传承辅助平台(V3.5)对处方进行关联规则分析,内置算法为Apriori[16]。将每首处方视为一个事务,单味中药视为项集,计算药物组合的支持度和置信度。支持度为某药物组合同现处方数占总处方数的比例,反映组合的普遍程度;置信度为含前项药物的处方中同时含后项药物的条件概率,反映前项出现时后项出现的可靠性[17-18]。参考既往中医处方数据挖掘研究,结合本研究样本量与规则数量,将最小支持个数设定为96(约占总处方数1/3,对应支持度 ≥33%)、最小置信度设定为0.84,以筛选代表性和稳定性较高的药物组合,并构建网络图可视化核心药物及配伍关系;采用平台内置k-means聚类算法,以欧氏距离衡量药物间相似性,通过迭代收敛获得k个药物聚类,并以散点图展示聚类结果[19-23]。
经过筛选,最终纳入符合标准的患者200例,收集处方共290首,涵盖203种中药,所有中药的使用频次累计为5 080次,其中频次 ≥50次的药物有38种,总计频次为3 512次,占所有使用频次的百分比为69.13%,其中频次排名前20位的药物见图1,而出现频次位居前8位的药物分别为乌药、益智仁、当归、泽兰、丹参、白术、桂枝、莪术。
图1 高频药物使用频次(>90次,前20位)
药性总频次为4 715次,以温、平为主,辅以少量寒、凉及热药;药味总频次为7 251次,以甘、苦、辛味为主;归经总频次12 108次,以肝、脾、肾经为主。见图2。
图2 药物性味归经分布
药物功效共涉及18类。补虚类出现频次最高,累计1 183次;其次为活血化瘀类、理气类和清热类,3类合计超过总频次的一半。收涩类、利水渗湿类、温里类等所占比例相对较低。见图3。
图3 药物功效分布
设定的支持个数 ≥96(对应支持度约 ≥33%)、置信度 ≥0.84的阈值,共得到18组高频配伍药对。如表1所示,频次>100次的药对从高到低依次为乌药-益智仁(166次)、乌药-丹参(108次)、乌药-泽兰(108次)、泽兰-丹参(103次)、益智仁-丹参(101次);如表2所示,置信度为1的药物关联组合有3组:丹参、蜈蚣→泽兰,泽兰、蜈蚣→丹参,泽兰、三棱→莪术,其后置信度较高的组合依次包括三棱→莪术,王不留行→蜈蚣,泽兰、莪术→三棱等。通过“网络拓扑”功能绘制药物网络图(图4),可见核心药物有9个,分别为泽兰、乌药、丹参、香附、莪术、蜈蚣、益智仁、三棱、王不留行。
表1 药物组合频次分析
1乌药-益智仁16610乌药-香附962乌药-丹参10811丹参-蜈蚣963乌药-泽兰10812泽兰-蜈蚣964泽兰-丹参10313益智仁-泽兰965益智仁-丹参10114泽兰-丹参-蜈蚣966莪术-三棱9915泽兰-三棱967乌药-益智仁-丹参9716丹参-莪术968蜈蚣-王不留行9717泽兰-莪术-三棱969泽兰-莪术97序号药物组合频次(次)序号药物组合频次(次)18泽兰-香附96
表2 药物关联规则分析(置信度>0.84)
序号前项后项支持度(%)置信度序号前项后项支持度(%)置信度1丹参、蜈蚣泽兰33.101.0013三棱泽兰33.100.962泽兰、蜈蚣丹参33.101.0014莪术三棱34.140.953泽兰、三棱莪术33.101.0015香附乌药33.100.944三棱莪术34.140.9916香附泽兰33.100.945王不留行蜈蚣33.450.9917益智仁乌药57.240.936泽兰、莪术三棱33.100.9918莪术泽兰33.450.937蜈蚣、王不留行泽兰32.760.9819泽兰、丹参蜈蚣33.100.938蜈蚣王不留行33.450.9820莪术丹参33.100.929蜈蚣丹参33.100.9721乌药、丹参益智仁33.450.9010蜈蚣泽兰33.100.9722丹参乌药37.240.8811莪术、三棱泽兰33.100.9723乌药益智仁57.240.8412益智仁、丹参乌药33.450.9624丹参泽兰35.520.84
图4 基于复杂网络挖掘夜尿症核心药物
基于平台算法并结合既往中医处方聚类研究经验,分别设定候选聚类数k=3、4、5,多次运算并比对聚类结果,同时综合临床实践,最终选定k=4的聚类结果,由此获得4类核心药物组合(表3)。聚类1:乌药、益智仁、泽兰、丹参、蜈蚣、莪术;聚类2:乌药、益智仁、覆盆子、丹参、泽兰、当归;聚类3:肉桂、熟地黄、山药、菟丝子、当归、枸杞子;聚类4:当归、黄芪、柴胡、陈皮、白术、党参。图5中4种颜色分别代表4个分组,各分组中核心组合出现的频次越多,其分组点数的数量也越多。此外,距离回归曲线越近的分组,其核心药物组合的出现频次越高。
表3 基于k-均值聚类算法的核心组方及频数
序号腧穴组合处方数量(个)聚类1乌药、益智仁、泽兰、丹参、蜈蚣、莪术106聚类2乌药、益智仁、覆盆子、丹参、泽兰、当归77聚类3肉桂、熟地黄、山药、菟丝子、当归、枸杞子56聚类4当归、黄芪、柴胡、陈皮、白术、党参51
图5 方剂聚类分析
中医学虽无夜尿症的确切病名,但其临床表现可归属“淋证”“遗溺”“消渴”“小便不利”等范畴。夜尿症的致病因素主要责之于内、外两方面因素,外感风、寒、湿、热为外因,高龄、肥胖、饮食失节、饮酒、情志失调、劳累损伤、瘀血内停等为内伤因素。总体认为夜尿的生成和排泄依赖五脏六腑的共同调节作用,脏腑功能亏损则使膀胱气化受限,开合失度,致夜尿频多。以本虚标实为主,本虚多以肾为主,病位在肾与膀胱,同时与肺、脾、心、肝关系密切,湿热、气滞、血瘀等为标实之邪[24]。
尽管夜尿症的病因及病机已有诸多相关论述,不同医家所立证型并不统一。庞教授结合多年临床经验认为,本病以脾、肾、肝三脏虚损为核心,多因脾气不足、肾阳虚衰、肝失疏泄,兼夹痰浊、瘀血、湿邪等,属本虚标实、虚实夹杂。前期本课题组对夜尿症中医证型分布进行临床研究,发现肾阳亏虚、气滞血瘀、脾气虚证最为常见,与上述认识相符[25]。基于“脾-肾-肝三脏同调”的思路,临床治疗以健脾温肾、疏肝活血、缩泉固摄为主,并据具体证候加减,能常获良效。
本研究中,乌药、益智仁、当归、泽兰、丹参、白术、桂枝等药物使用频次较高。反映出庞教授治疗夜尿症以温补脾肾、活血化瘀、疏肝理气为基本用药框架。乌药、益智仁为补肾缩尿名方缩泉丸的君臣药,方出《妇人良方》,由益智仁、乌药、山药组成,主治肾阳虚冷所致小便频数、夜尿及遗尿等[26-27]。当归活血补血、止痛调经;泽兰药性微温、味辛苦,入脾、肝经,具有活血化瘀、利水消肿之效;丹参药性微寒、味苦,归心、肝二经入血分,既能补血活血,又可清泄血分郁热,是活血化瘀要药。三药合用,体现“血行则水行”的思路,化瘀利水、共调水血而不伤正。桂枝、白术健脾益气,助阳化气而利水,可用于改善脾阳不足、水湿运化不利[28]。
功效分类结果显示,庞教授辨治夜尿症重视脾肾同调,并兼顾疏肝理气,临床用药主要集中在补虚、活血化瘀、理气及清热药物四类。补虚药侧重选用益智仁、肉桂、黄芪、白术、桂枝、茯苓、党参等以温肾健脾、益气固摄;活血化瘀药常用丹参、当归、三棱、莪术、泽兰、王不留行,可改善血瘀阻滞、助水液输布;理气药多为乌药、香附、陈皮等入肝脾二经之药,通过疏肝理气、调畅气机升降以促“气行津布”;清热多佐蒲公英、败酱草等,用于清泄郁热并制约温补之燥。
从药物四气五味特点分析,庞教授治疗夜尿症总体用药温和而不燥。统计结果显示,药性以温平为主,辅以少量寒凉及热药。寒凉药多为丹参、泽兰等活血利水之品,少量配伍于温性药中,用以制约温药之燥,体现“以温平为主,寒凉相佐、温阳而不伤阴”的配伍思路。五味中甘味药使用频次最高,甘“能补虚、能和、能缓”,与夜尿症中肾阳虚、脾气亏损的病机相符;辛味药“能行、能散、能润”,有助于祛寒、调畅脾胃与肝之气机;苦味药“能泄、能下”,既可清热通泄浊气,又可缓和补药偏温所致的内生之热,调和寒热。归经分析显示药物主要集中于肝、脾、肾三经,提示庞教授治夜尿症重点在于调和这三者之间的关系,从而恢复膀胱气化与水液代谢。
从关联规则网络药物图结果来看,泽兰、乌药、丹参、香附、莪术、蜈蚣、益智仁、三棱、王不留行为常用核心药物,这与药物功效分布结果一致。高频药对如乌药-益智仁、乌药-丹参、乌药-泽兰等多兼具温肾缩泉与理气活血之功,主要适用于肾阳虚、气滞血瘀兼证的夜尿症患者。聚类分析将核心药物组合进一步划分为4类,第1组以乌药、益智仁、泽兰、丹参、蜈蚣、莪术为主,其重在温肾缩泉兼活血化瘀,适用于肾虚血瘀证;第2组在乌药、益智仁的温肾缩泉基础上,加用覆盆子以助固摄肾精,配合丹参、泽兰及当归,则偏于养血活血、调畅肝脾之气,可适用于肾阳亏虚兼血瘀、肝气不舒的夜尿症患者;第3组有肉桂、熟地黄、山药、菟丝子、当归、枸杞子,可视作右归丸类加减,重在温补肾阳、填精养血,适用于肾阳亏虚、精血不足之证;第4组为当归、黄芪、柴胡、陈皮、白术、党参,近似补中益气汤化裁,主健脾益气、升清举陷并兼疏肝理气,适用于脾气虚弱、中气下陷者。
综上所述,庞教授在基于“脾肾肝”脏腑学说理念指导下,总体用药温而不燥,重视温补脾肾,并注重疏肝理气、活血化瘀以调畅全身气机,药性多温平、五味偏甘辛,少量苦寒药相佐。常以乌药、益智仁为核心温肾缩泉药对,配伍黄芪、白术、桂枝、党参等健脾益气药及当归、泽兰、丹参、莪术、王不留行、香附等活血理气药,结合患者具体症候辨证加减,共同构成治疗夜尿症的核心用药思路。
夜尿症的病因复杂多样,中医在这一方面有显著的治疗优势。本研究通过数据挖掘技术,对庞教授临床有效处方进行整理,并利用中医传承软件平台提炼核心用药及配伍特点。后续拟继续扩大样本量,围绕核心药物开展随机对照临床研究及基础研究,获取高循证医学证据,构建并完善基于“脾肾肝”论治理念的诊治体系,为患者提供治疗新选择。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploring the medication rules of Professor Pang Ran in treating nocturia from the perspective of “spleen, kidney, and liver” based on data mining method
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