DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25071955
中图分类号:R541.6
赵瑾洋, 贺文超, 王西睿, 潘千越, 吕涓, 张正义
| 【作者机构】 | 兰州大学第二医院全科医学科 |
| 【分 类 号】 | R541.6 |
| 【基 金】 | 甘肃省科技计划项目(23YFFA0039)。 |
射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是一种有着较高病理生理异质性的临床综合征,其临床特征为左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF) ≥50%,但患者仍存在心脏结构和功能的异常,并伴有心力衰竭的症状和体征[1]。心力衰竭患者的再住院率与全因死亡率是评估其预后的重要指标。基于我国心力衰竭中心数据库的研究显示,41 780例HFpEF住院患者出院后1年全因再住院率和心力衰竭再住院率分别为22.2%和13.6%;1年全因死亡率和心血管死亡率分别为8.5%和3.1%[2]。因此,早期识别HFpEF预后不良人群显得尤为重要,准确的预后评估可以帮助临床医师识别高危患者,制订个体化干预措施,从而减轻疾病负担,提高医疗保健资源的合理使用[3]。机器学习作为人工智能的重要分支,已广泛应用于心血管疾病的风险预测、表型分析及诊断等[4-6]。本研究采用多种机器学习算法构建HFpEF患者预后的预测模型,并采用Shapley加性解释(Shapley additive explanation,SHAP)对最优模型进行可解释分析,以期为临床实践提供指导,降低患者再住院和死亡风险。
本研究为回顾性研究,选取兰州大学第二医院2022年9月至2023年9月收治的237例HFpEF住院患者为研究对象。纳入标准:①年龄 ≥18岁;②符合《2021年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[7]中HFpEF诊断标准,心脏超声提示LVEF ≥50%;③联系方式正确。排除标准:①病历资料中存在影响诊断的重要数据缺失;②妊娠或哺乳期妇女;③合并严重精神疾病;④患有恶性肿瘤、恶液质;⑤因其他原因不能配合完成随访。本研究经兰州大学第二医院医学伦理委员会批准(2025A-1017)。
通过电子病历系统收集患者数据,包括:①基本信息。年龄、性别、静息心率、收缩压、舒张压、体质量指数、纽约心脏病协会心功能分级。②实验室检查指标。白细胞计数、中性粒细胞比率、血红蛋白、血小板计数、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血糖、血尿素、血肌酐、血尿酸、血钠、血钾、血氯、静脉血二氧化碳含量、血浆白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、N末端B型脑钠肽前体、D-二聚体。③心脏超声结果。LVEF、舒张早期经二尖瓣血流速度与瓣环运动速度比(E/e')、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)、左心室舒张末期后壁厚度(left ventricular end diastolic posterior wall thickness,LVPWT)、舒张末期室间隔厚度、舒张早期与舒张晚期经二尖瓣血流速度比(E/A)。④合并症情况。慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺部感染、心房颤动、贫血、高血压、慢性支气管炎、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病。⑤药物服用情况。利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinⅡreceptor antagonists/angiotensin-converting enzyme inhibitors,ARB/ACEI)。
采用温佳慧等[8]设计的疾病治疗依从性量表评估患者依从性,该量表包含遵医服药行为、控制不良用药行为、日常生活管理行为及烟酒嗜好管理行为4个维度,共25个条目。采用Likert 5级评分法进行评估,每个条目得分1~5分,总分25~125分,评分越高代表治疗依从性越好。该量表总Cronbach's α系数为0.862,重测信度为0.96,信效度良好。
电话随访形式记录患者1年内预后终点事件和治疗依从性相关结果。预后终点事件被定义为1年内发生全因死亡或因主要不良心血管事件再次入院。主要不良心血管事件定义为心肌梗死、脑卒中、复发性心绞痛、再血管化手术、心力衰竭恶化及严重心律失常等一系列心血管相关事件。根据1年内是否发生预后终点事件将患者分为预后良好组和预后不良组。
对于缺失比例<15%的变量,采用链式方程多重插补法处理。通过R软件mice包生成5个插补数据集后合并分析。
将数据以7∶3的比例分为训练集和验证集。在训练集中,LASSO回归和Boruta算法筛选特征变量,将2种方法各自选出的特征变量取交集,以构建最终的特征子集。基于该特征子集,分别训练4种机器学习模型:极端梯度提升(eXtreme gradient boosting,XG-Boost)、支持向量机(support vector machines,SVM)、K近邻算法(K-nearest neighbors,KNN)、随机森林(random forest,RF)。采用受试者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线、校准曲线及临床决策曲线分析等方法评估模型的预测性能,并使用SHAP对最优模型进行可视化解释。
采用R 4.4.2和Python 3.9.7统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差(
)表示,比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料用中位数(M)和四分位数(P25,P75)表示,比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分率[例(%)]表示,比较采用χ2检验;等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共有3个变量存在缺失数据:体质量指数(9例,3.80%)、血糖(11例,4.64%)及静脉血二氧化碳含量(13例,5.49%),均采用基于链式方程的多重插补法处理。密度图显示,多重插补的5个数据集(红色曲线)与原始数据集(蓝色曲线)在分布上基本一致。见图1。
图1 原始数据和多重插补后数据密度分布
本研究共纳入237例HFpEF患者,其中167例作为训练集,70例作为验证集。训练集和验证集一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 训练集与验证集一般资料比较
项目训练集(167例)验证集(70例)Z/χ2/t值P值年龄[岁,M(P25,P75)]71.00(60.00,81.00)70.00(60.50,80.00)0.1520.880性别[例(%)]0.3670.545男90(53.9)34(48.6)女77(46.1)36(51.4)静息心率(次/min,xˉ±s)84.65±18.5781.43±17.711.2360.218
续表1
项目训练集(167例)验证集(70例)Z/χ2/t值P值收缩压(mmHg,xˉ±s)130.50±26.29127.83±24.570.7280.467舒张压(mmHg,xˉ±s)77.19±16.6374.64±16.501.0770.283体质量指数(kg/m2,xˉ±s)24.72±5.1124.39±4.930.4650.642纽约心脏病协会心功能分级[例(%)]0.5940.441Ⅱ级48(28.7)16(22.9)Ⅲ级90(53.9)43(61.4)Ⅳ级29(17.4)11(15.7)白细胞计数(×109/L,xˉ±s)6.59±2.745.95±2.21.7230.086中性粒细胞比率(xˉ±s)0.72±0.110.71±0.100.2760.808血红蛋白(g/L,xˉ±s)133.00±34.86134.51±32.770.3100.757血小板计数[×109/L,M(P25,P75)]172.00(122.50,221.00)161.50(121.25,197.50)1.1570.248丙氨酸转氨移[U/L,M(P25,P75)]16.00(11.00,26.50)18.00(11.25,28.75)0.6220.534天冬氨酸转氨酶[U/L,M(P25,P75)]26.00(20.00,33.00)25.00(20.00,31.00)0.5340.593血糖(mmol/L,xˉ±s)7.33±3.487.33±3.070.0020.998血尿素[mmol/L,M(P25,P75)]8.33(6.20,11.43)7.34(5.90,10.87)1.2880.198血肌酐[μmol/L,M(P25,P75)]82.40(67.30,117.70)81.05(61.25,105.27)0.7150.474血尿酸(μmol/L,xˉ±s)414.39±143.35410.30±163.470.1920.848血钠(mmol/L,xˉ±s)135.76±4.36136.14±3.970.6300.529血钾(mmol/L,xˉ±s)3.96±0.703.97±0.610.1730.863血氯(mmol/L,xˉ±s)101.57±5.52101.89±5.330.4080.683静脉血二氧化碳含量(mmol/L,xˉ±s)26.04±5.2326.12±5.710.0980.922血浆白蛋白(g/L,xˉ±s)36.74±4.9238.07±4.731.9090.058总胆固醇(mmol/L,xˉ±s)3.51±1.133.42±0.990.5820.561甘油三酯[mmol/L,M(P25,P75)]1.14(0.77,1.62)1.02(0.75,1.60)0.9250.355高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L,xˉ±s)0.97±0.300.96±0.280.2550.799低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L,xˉ±s)2.24±0.832.25±0.760.0790.937 N末端B型脑钠肽前体[pg/ml,M(P25,P75)]1 736.00(698.00,4 057.00)1 830.50(900.00,3 813.75)0.6390.523 D-二聚体[mg/L,M(P25,P75)]0.96(0.39,1.54)0.80(0.39,1.47)0.0580.954 LVEF(%,xˉ±s)60.93±7.2061.80±6.180.8860.377 E/e'(xˉ±s)15.42±5.2915.34±5.250.1070.915 LVEDD(mm,xˉ±s)31.52±7.3231.32±6.510.1980.843 LVPWT(mm,xˉ±s)10.07±2.209.89±2.060.5920.554舒张末期室间隔厚度(mm,xˉ±s)10.19±2.6010.02±2.220.4720.638 E/A(xˉ±s)1.00±0.401.07±0.461.0510.294合并症[例(%)]慢性阻塞性肺疾病46(27.5)11(15.7)3.1600.075肺动脉高压55(32.9)25(35.7)0.0690.793肺部感染63(37.7)22(31.4)1.5200.218心房颤动69(41.3)26(37.1)0.2050.651贫血28(16.8)12(17.1)0.0001.000高血压93(55.7)34(48.6)0.7390.390慢性支气管炎21(12.6)13(18.6)0.9970.318糖尿病46(27.5)18(25.7)0.0170.897冠状动脉粥样硬化性心脏病70(41.9)31(44.3)0.0370.847药物服用情况[例(%)]利尿剂131(78.4)59(84.3)0.7230.395醛固酮受体拮抗剂113(67.7)42(60.0)0.9640.326β受体阻滞剂108(64.7)45(64.3)0.0001.000血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂100(59.9)47(67.1)0.8180.366钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂 88(52.7)44(62.9)1.6730.196 ARB/ACEI13(7.8)5(7.1)0.0001.000遵医服药行为(分,xˉ±s)20.38±4.3120.31±4.800.1090.914控制不良用药行为(分,xˉ±s)29.02±10.3729.76±10.610.4930.622日常生活管理行为(分,xˉ±s)35.73±6.5837.30±6.091.7110.088烟酒嗜好管理行为(分,xˉ±s)9.20±1.559.39±1.320.8600.391依从性总分(分,xˉ±s)94.34±17.8696.76±17.030.9630.337
注 LVEF:左室射血分数;E/e':舒张早期经二尖瓣血流速度与瓣环运动速度比;LVEDD:左心室舒张末期内径;LVPWT:左心室舒张末期后壁厚度;E/A:舒张早期与舒张晚期经二尖瓣血流速度比;ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂。1 mmHg=0.133 kPa。
237例患者中89例发生不良预后,其中训练集63例,验证集26例。预后良好组与预后不良组血糖、血尿素、血肌酐、血尿酸、血氯、血浆白蛋白、D-二聚体、慢性阻塞性肺疾病、贫血、高血压、糖尿病、遵医服药行为、控制不良用药行为、日常生活管理行为、烟酒嗜好管理行为及依从性总分比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 预后良好组与预后不良组一般资料比较
项目预后良好组(104例)预后不良组(63例)Z/χ2/t值P值年龄[岁,M(P25,P75)]69.50(57.00,78.25)75.00(66.00,82.00)1.8570.063性别[例(%)]3.0490.081男62(59.6)28(44.4)女42(40.4)35(55.6)静息心率(次/min,xˉ±s)85.12±18.3883.87±19.010.4210.674收缩压(mmHg,xˉ±s)131.09±24.96129.54±28.520.3680.714舒张压(mmHg,xˉ±s)77.41±15.3776.81±18.640.2270.821体质量指数(kg/m2,xˉ±s)25.02±4.9124.23±5.420.9600.339纽约心脏病协会心功能分级[例(%)]1.6200.203Ⅱ级34(32.7)14(22.2)Ⅲ级54(51.9)36(57.1)Ⅳ级16(15.4)13(20.6)白细胞计数(×109/L,xˉ±s)6.52±2.306.70±3.350.4160.678中性粒细胞比率(xˉ±s)0.72±0.100.72±0.110.0800.936血红蛋白(g/L,xˉ±s)133.26±33.31132.57±37.560.1230.902血小板计数[×109/L,M(P25,P75)]182.00(129.00,226.00)146.00(114.50,206.50)1.8590.063丙氨酸转氨酶[U/L,M(P25,P75)]18.00(11.75,28.00)14.00(9.50,21.50)1.8490.064天冬氨酸转氨酶[U/L,M(P25,P75)]26.50(20.00,34.25)25.00(19.00,31.50)1.2000.230血糖(mmol/L,xˉ±s)6.85±2.988.12±4.092.3170.022血尿素[mmol/L,M(P25,P75)]7.68(5.63,9.96)9.66(7.44,14.05)3.833<0.001血肌酐[μmol/L,M(P25,P75)]77.90(66.12,110.22)86.60(75.85,143.75)2.0340.042血尿酸(μmol/L,xˉ±s)376.77±113.01476.50±165.854.617<0.001血钠(mmol/L,xˉ±s)135.98±4.12135.38±4.740.8620.390血钾(mmol/L,xˉ±s)3.93±0.704.00±0.700.6040.547血氯(mmol/L,xˉ±s)102.25±5.02100.44±6.132.0700.040静脉血二氧化碳含量(mmol/L,xˉ±s)25.69±4.2126.61±6.581.1000.273血浆白蛋白(g/L,xˉ±s)37.87±4.5734.89±4.953.957<0.001总胆固醇(mmol/L,xˉ±s)3.64±1.223.29±0.921.9500.053甘油三酯[mmol/L,M(P25,P75)]1.15(0.79,1.80)1.12(0.76,1.58)0.6800.496高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L,xˉ±s)0.98±0.320.95±0.270.6620.509低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L,xˉ±s)2.28±0.902.17±0.700.8350.405 N末端B型脑钠肽前体[pg/ml,M(P25,P75)]1 442.00(669.25,3 288.25)2 311.00(869.00,5 086.50)1.3640.173 D-二聚体[mg/L,M(P25,P75)]0.67(0.37,1.31)1.38(0.41,1.93)3.0290.003 LVEF(%,xˉ±s)61.08±6.9960.68±7.580.3420.733 E/e'(xˉ±s)15.00±5.1416.16±5.541.6420.102 LVEDD(mm,xˉ±s)31.58±7.7431.41±6.640.1440.886 LVPWT(mm,xˉ±s)9.82±2.1310.50±2.261.9540.052舒张末期室间隔厚度(mm,xˉ±s)9.93±2.5910.62±2.581.6820.094 E/A(xˉ±s)0.97±0.361.06±0.441.4890.139合并症[例(%)]慢性阻塞性肺疾病21(20.2)25(39.7)6.5230.011肺动脉高压30(28.8)25(39.7)1.6240.203肺部感染37(35.6)26(41.3)0.3260.568心房颤动38(36.5)31(49.2)2.1010.147贫血6(5.8)22(34.9)21.848<0.001高血压51(49.0)42(66.7)4.2520.039慢性支气管炎14(13.5)7(11.1)0.0410.839糖尿病18(17.3)28(44.4)13.149<0.001冠状动脉粥样硬化性心脏病43(41.3)27(42.9)0.0010.976药物服用情况[例(%)]利尿剂77(74.0)54(85.7)2.5100.113醛固酮受体拮抗剂67(64.4)46(73.0)0.9600.327β受体阻滞剂72(69.2)36(57.1)2.0080.157血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂57(54.8)43(68.3)2.4200.120钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂49(47.1)39(61.9)2.8750.090 ARB/ACEI10(9.6)3(4.8)0.7000.403遵医服药行为(分,xˉ±s)20.90±4.2619.52±4.282.0260.044控制不良用药行为(分,xˉ±s)30.63±9.8826.37±10.692.6240.010日常生活管理行为(分,xˉ±s)36.87±5.8933.86±7.252.9280.004烟酒嗜好管理行为(分,xˉ±s)9.47±1.208.76±1.932.9300.004依从性总分(分,xˉ±s) 97.88±17.2388.51±17.473.380<0.001
注 LVEF:左室射血分数;E/e':舒张早期经二尖瓣血流速度与瓣环运动速度比;LVEDD:左心室舒张末期内径;LVPWT:左心室舒张末期后壁厚度;E/A:舒张早期与舒张晚期经二尖瓣血流速度比;ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂。1 mmHg=0.133 kPa。
在训练集中应用LASSO回归和Boruta算法进行分析,分别筛选出15个和11个候选特征变量,见图2、3。2种方法得到的候选特征变量取交集后,选定年龄、血尿酸、血浆白蛋白、贫血、糖尿病、控制不良用药行为这6个变量用于后续建模,见图4。
图2 LASSO回归筛选变量
图3 Boruta算法筛选变量
图4 LASSO回归和Boruta算法候选特征变量筛选
验证集ROC曲线显示,与其他3种模型相比,RF的曲线下面积(area under the curve,AUC)最高,为0.82;对各个模型的预测性能进行综合比较,RF除灵敏度(0.57)略低于XGBoost(0.60)外,其他指标均表现最佳。见图5、表3。
表3 各模型在验证集中的判别性能
XGBoost0.810.780.600.710.620.600.20模型AUC特异度灵敏度准确度精确度F1分数Brier分数SVM0.700.800.520.690.610.560.18 KNN0.730.840.480.710.650.550.21 RF0.820.870.570.750.720.630.18
注 AUC:曲线下面积;XGBoost:极端梯度提升;SVM:支持向量机;KNN:K近邻算法;RF:随机森林。
图5 验证集ROC曲线
校准曲线结果显示,XGBoost、SVM、KNN、RF模型的Brier分数分别为0.20、0.18、0.21、0.18。其中,SVM、RF模型的Brier分数相对较低,具有良好的校准性能。见表3、图6。
图6 各模型在验证集中的校准曲线
临床决策曲线分析结果显示,在大部分阈值范围内,RF模型的临床净收益均高于其他3种模型。见图7。
图7 各模型在验证集中的临床决策曲线
基于SHAP对RF模型进行可解释分析,将特征的平均SHAP绝对值由高至低进行排序,其顺序为贫血、血尿酸、年龄、控制不良用药行为、糖尿病、血浆白蛋白。见图8。
图8 SHAP算法模型评价分析
本研究联合LASSO回归和Boruta算法筛选HF-pEF预后相关特征变量,构建并比较多种机器学习模型。结果显示,RF的综合预测性能最佳。RF是一种集成学习方法,具有不易受变量多重共线性影响、抗过拟合能力强、运行稳定等优势。现已有研究证实,RF是预测HFpEF患者预后的可靠工具[9-12]。因此,本研究基于RF构建的预测模型具有一定的临床应用价值。
本研究进一步通过SHAP对RF模型进行可解释性分析,结果显示,影响HFpEF预后的关键特征按重要性排序依次为贫血、血尿酸、年龄、控制不良用药行为、糖尿病、血浆白蛋白。HFpEF患者合并症的患病率远高于其他类型心力衰竭的患者,贫血可降低血液携氧能力,导致组织缺氧,引发一系列血流动力学、神经激素和肾脏改变,增加心肌负荷,导致心脏重构,加重心力衰竭的临床症状;且贫血、糖尿病等合并症可通过各自特异又相互交织的病理生理途径影响预后。血尿酸水平通常与心力衰竭患者晚期的病情严重程度相关,高血尿酸可能导致细胞因子活化、胰岛素抵抗和氧化应激增加,损害内皮功能并激活肾素-血管紧张素系统、促进心肌重塑,进一步恶化心脏功能[13-19]。低白蛋白水平不仅与营养状态相关,还可能参与心肌纤维化及血流动力学异常,影响预后[20]。高龄可增加心肌僵硬度、促进动脉硬化、诱发慢性炎症而加重心脏功能障碍,增加再住院率和死亡风险[21]。当前HFpEF预后研究多聚焦于生物标志物、超声心动图等客观检测指标,对患者自我管理的关注相对不足。本研究尝试探讨不良用药行为(包括忘记服药、需要他人提醒服药、自行增减药量等)对预后的可能影响。研究发现,控制不良用药行为是HFpEF患者预后的重要影响因素。慢性心力衰竭患者的服药依从率偏低,国内一项纳入670例老年慢性心力衰竭患者的调查显示,患者服药依从率仅为64.8%[22]。这一现象在HFpEF患者中值得关注,据统计,65岁以上人群HFpEF患病率达5.8%~7.3%,他们往往面临记忆力减退、获取和理解知识能力不足的问题[23-24];此外,老年患者对药物的吸收代谢能力下降,敏感性增加,不良反应更剧烈,进一步降低患者的用药依从性[25]。
本研究存在一定的局限性:首先,本研究基于回顾性设计,可能存在选择偏倚和信息偏倚,且样本量相对有限,影响统计推断的准确性。其次,单中心研究缺乏外部验证,结果的外推性受限。未来将积极推进多中心、大样本量的前瞻性研究,提升研究的统计效能与外部有效性。
综上所述,本研究构建HFpEF患者预后的预测模型,结果显示,RF模型具有较好的判别效能,并结合SHAP实现模型的可视化解释分析。该模型有望为临床早期识别高风险患者、开展针对性干预提供决策参考,从而改善HFpEF患者的预后。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Research on prognostic model for heart failure with preserved ejection fraction patients based on explainable machine learning
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