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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系统第二常见的恶性肿瘤，以骨髓中浆细胞克隆性增生为特点，临床主要表现为骨痛、贫血、肾功能不全、高钙血症等[1]。MM多发于老年人，在中国年发病率为（1～2）/10万人，西方国家为（3～6）/10万人[2]。目前MM的发病机制尚未完全明确，但研究发现MM中存在异常活跃的肠-骨髓轴[3]。肠-骨髓轴是肠道与骨骼的双向通信系统，当胃肠系统处于病理状态时，易通过影响营养吸收、改变肠道微生物及其代谢产物以调节免疫状态、骨髓微环境、干扰骨髓微环境和骨代谢，进而影响MM病程进展[3-5]。西医治疗MM的方法主要为化疗及造血干细胞移植，近年来，新型蛋白酶体抑制剂及免疫疗法等取得极大进展，虽使疾病缓解率明显提高，但仍存在复发难治、耐药等问题。因此，探寻更多治疗MM患者的有效个体化治疗方法具有重要意义。

中医药治疗MM在抑制细胞增殖、提高药物敏感性等方面具有独特优势及较大潜力，能显著提高临床效果，减轻用药后不良反应，改善患者生活质量[6]。中医古籍中虽无对“MM”病名的直接记载，但根据其相关临床症状，可归于“骨痹”“骨蚀”“虚劳”“腰痛”等范畴。《灵枢·本输》曰：“大肠小肠皆属于胃。”肠道菌群与中医脾胃都具有消化吸收代谢营养物质，维持系统平衡的生理功能，故肠道菌群属于中医脾胃范畴[7]。肠-骨髓轴中肠道菌群代谢和肠功能屏障功能均与“脾为之卫”内涵相呼应，MM的发生和发展与“脾失其卫”及肠-骨髓轴异常密切相关。因此，本文基于“脾为之卫”理论探讨肠-骨髓轴与MM的关系及微观辨证论治，以期为中西医结合防治MM提供新的理论依据。

1 “脾为之卫”理论内涵

“脾为之卫”理论首见于《灵枢·五癃津液别》中“五脏六府，心为之主……脾为之卫”。《灵枢·师传》言：“脾者主为卫，使之迎粮，视唇舌好恶，以知吉凶。”说明脾脏在维持人体正常功能及抵御外邪方面的重要作用，是“四季脾旺不受邪”的生理基础。“脾为之卫”概括脾防病抗邪及维持内环境稳态的功能，具体可从以下4个方面理解：①脾为卫气之源。脾能运化水谷精微，生成卫气，如《素问·痹论》云：“卫者，水谷之悍气也，其气剽疾滑利，不能入脉也，故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹。”即卫气能布散体表抵御外邪，其功能有赖于脾胃运化水谷精微之滋养。②脾为五脏之本。《素问·玉机真藏论》云：“脾为孤藏，中央土以灌四傍。”脾土能通过化生气血濡养五脏，灌溉四旁，维持脏腑功能协调。③脾主肌肉护脏腑。脾通过化生气血以充养肌肉，而肌肉能保护脏腑，防止邪气侵袭，即脾健则“肉腠闭拒，虽有大风苛毒，弗之能害”[8]。④脾调营卫平衡。营卫同源脾胃，营气内守、卫气固外均依赖脾胃之升降枢纽，脾健才能保证卫气发挥正常抵御外邪的功能。“脾失之卫”是“脾为之卫”的病理表现，亦是疾病发生和发展的重要病机，脾虚失运易致气血不足，营卫不和，湿浊内生，痰瘀互阻，发而为疾。

2 从“脾失其卫”探讨肠-骨髓轴与MM发生和发展的关系

“脾失之卫”则邪毒易侵袭而伏藏于骨髓，同时运化功能失调则痰瘀互结，郁而化热酿毒，热毒进一步耗伤正气，致脾卫衰竭，藩篱尽撤，上述过程与肠道免疫力下降、菌群代谢紊乱及肠道炎症反应相契合，进而促进MM发生和发展。

2.1 脾卫失固，邪毒伏藏，肠道免疫力下降

脾为后天之本，气血生化之源，脾胃运化水谷精微功能正常有助于维持卫气充盛，发挥护卫周身、抵御外邪作用，如《医旨绪余·宗气营气卫气》言：“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也。”若脾虚失于健运则气血生化乏源，不能荣养周身，骨髓微环境失养，同时卫气生成异常，无法正常发挥抵御外邪功能。此时，外感（如热毒、湿毒）及内生邪毒易乘虚而入形成适宜肿瘤细胞生长的微环境，且可伏藏于骨髓，初期因正气尚能代偿而隐匿不发，此即“邪毒伏藏”阶段。但伏藏之邪可持续耗伤骨髓及正气，致机体生精化血无源且“不荣则痛”，使MM患者易出现贫血、轻微骨痛等症状，并为MM的持续进展埋下隐患。肠道作为人体重要的免疫器官之一，其黏膜屏障功能与脾之卫外作用高度契合，在MM发生和发展中发挥重要作用[9]。骨髓微环境是MM细胞的重要生长场所，脾弱则肠道黏液层变薄，肠道相关淋巴组织中调节性T细胞功能受损、Th17/Th1失衡，免疫清除能力下降，无法识别并清除异常浆细胞，使其逃逸至骨髓如伏藏之邪毒。肠道菌群的组成易对骨髓微环境造成影响，通过改变定植细菌和免疫细胞的信号，导致炎症、上皮细胞增殖或黏液分泌变化，促进浆细胞转化或DNA损伤，最终导致MM的发生[10]。

2.2 脾卫失运，痰瘀毒结，菌群代谢紊乱

脾主运化，可调控气血津液的运行和输布，人体水液代谢靠气推动。“脾为生痰之源”，脾虚日久，卫气郁滞则水湿不得正常输布，聚而成痰；气为血之帅，卫气停滞则气血运行受阻，渐生瘀血。痰瘀均源于水谷精微，易相互滋生、相互转化胶结又可化毒，更兼卫气不利，邪毒久羁，终致“痰瘀毒结”之局，有形实邪壅滞骨髓，内结髓海，蚀骨伤髓，扰乱正常气血化生及骨髓藏精化血之功，致骨髓环境恶变，进一步促进MM发生和发展。此阶段由于痰瘀毒邪胶结于骨，易出现骨质损伤，患者多表现为骨痛加重、骨质疏松等。微生物和宿主之间通过代谢物相互影响、相互作用。研究显示，痰瘀互结证患者与健康人相比血清代谢物特征发生显著改变，即患者体内存在氨基酸、碳水化合物、脂类、嘌呤等多种代谢途径紊乱[11]。谷氨酰胺是肿瘤细胞培养的必需成分，MM患者骨髓微环境中存在谷氨酰胺等氨基酸代谢失衡情况，MM患者肾功能下降，易造成尿素排出障碍，引起过量的尿素进入肠道，导致氮循环细菌增多，而这类细菌主要负责尿素的水解及L-谷氨酰胺的合成，从而促进MM发展[5]。研究显示，MM细胞可能利用宿主体内肠道菌群作为NH4+的再循环者而输送机体必需的L-谷氨酰胺，以促进MM发生和发展，进一步证实菌群代谢紊乱与谷氨酰胺合成途径对MM的促进作用[12]。

2.3 脾卫衰竭，藩篱尽撤，肠道炎症反应

《灵枢·本脏》曰：“脾坚则脏安难伤。”脾旺则营卫生化有源，卫气充盛而维持脏腑功能的正常运转，且脾能生成气血，充养五脏六腑，维持机体健康状态。《脾胃论》载：“百病皆由脾胃衰而生也。”若痰瘀等实邪持续壅滞髓海，日久可郁而化热成毒，热毒炽盛进一步耗伤阴血津液，致正气大亏无力抗邪，使邪毒乘虚踞于骨髓且在其中肆意蔓延，破坏骨髓正常的造血及藏血等功能，形成“脾卫衰竭，藩篱尽撤”之危象，与现代医学所认为MM终末期的“炎症-肿瘤-免疫衰竭”恶性循环高度吻合。此时患者由于正气虚衰，外邪易侵袭人体，邪毒稽留化热，致多器官严重受损且易引发感染，可表现为高热、口渴、体质量下降、肾功能不可逆恶化等。研究显示，中医火热之邪与西医炎症反应相对应[13]。白细胞介素（interleukin，IL）-17是关键促炎性细胞因子，由Th17细胞分泌，肠道菌群发生改变可诱导骨髓和肠道中Th17细胞活化和增殖，通过上调IL-17等炎症因子表达调节免疫应答，促进MM进展[5]。研究显示，肠道普雷沃氏菌可促进Th17细胞分化及迁移至骨髓，产生IL-17促进MM发展[14]。

3 基于“脾为之卫”调控肠-骨髓轴治疗MM

基于“脾为之卫”防治MM，可通过固本培元以祛邪、运脾行气以化痰祛瘀、扶正防复以清热邪有效治疗MM，其治疗机制与调节肠道菌群、改善免疫功能及控制炎症密切相关。

3.1 健脾培元以固卫气，祛邪解毒以消伏毒

脾虚则卫气生化乏源，无法充分发挥防御邪气作用，邪毒易乘虚而入，伏藏于体内，促进MM发生和发展，在初期阶段治疗MM时应重视健脾培元以固卫气，兼顾祛邪解毒以消伏毒。临床常应用补中益气汤加减治疗，方中人参、黄芪、白术健脾益气固卫，当归补血和营，陈皮理气和胃，柴胡、升麻升阳举陷，炙甘草调和诸药。临床辨证论治时可随证加减，兼有阳虚者，常与右归丸合用；气血两虚者，可合十全大补汤或八珍颗粒。研究显示，健脾益气类方药八珍颗粒中的有效成分如甘草甜素、甘草次酸可通过刺激机体分泌肾上腺皮质激素调控人体免疫功能[15]。补中益气汤中的黄芪多糖具有调节免疫、调控肠道微生态和促进黏膜修复等作用[16]。此外，黄芪多糖还可通过下调肿瘤坏死因子受体相关因子6蛋白表达以抑制MM系U266细胞增殖、迁移及侵袭，促进U266细胞凋亡[17]。方坚[18]应用补中益气汤与十补大全汤化裁治疗MM患者，发现能明显提高患者生活质量和机体免疫功能，改善食欲减退、精神萎靡等症状。

3.2 运脾行气以散毒结，化痰祛瘀以破积滞

脾虚卫滞则津停成痰，血凝为瘀，痰瘀又易互结，侵蚀骨髓，促进MM进展，有形之邪内滞骨髓，不通则痛，易致患者出现骨痛，故运脾行气以散毒结、化痰祛瘀以破积滞在控制MM发展及改善骨痛症状中具有重要作用。临床常用毒结清复方加减治疗。毒结清口服液具有补脾肾、行卫气、化痰祛瘀散结之效，由人参、黄芪、土茯苓、解毒草、八角莲、白花蛇舌草、补骨脂、菟丝子、白术、薏苡仁、当归、三七、川芎、蜈蚣、蟾皮、土鳖虫、蕲蛇、佛手、沉香组成。方中人参、黄芪、白术、薏苡仁健脾益气，行气化痰；补骨脂、菟丝子益肾健骨；解毒草、猫爪草、白花蛇舌草、土茯苓清热解毒；蜈蚣、土鳖虫、全蝎、八角莲、蟾皮解毒散结；川芎、当归、三七活血化瘀；佛手、沉香行气止痛。研究显示，毒结清口服液联合长春新碱+阿霉素+地塞米松方案能有效缓解MM患者临床症状，还能改善其肾功能、M蛋白及乳酸脱氢酶水平[19]。石玉士等[20]应用毒结清口服液治疗以人MM细胞株RPMI-8226构建的荷瘤小鼠模型，发现该方能抑制MM小鼠肿瘤增殖，其机制可能与抑制JAK2/STAT3信号通路及c-myc、周期蛋白D1表达有关。李仝教授在临床治疗中注重扶正与祛邪兼顾，认为痰毒瘀阻时可用茵陈、白术、生薏苡仁、川牛膝、络石藤、鸡血藤、泽兰、桃仁、蜈蚣、全蝎等软坚散结，通络化瘀[21]；如伴有手足麻木，可加桂枝、桑枝等通络止痛；如有胁肋疼痛，加元胡、僵蚕、片姜黄等行气止痛。现代药理研究显示，化痰逐瘀、解毒散结类方药具有抗凝、抗炎、抗肿瘤、调节免疫的功效，在调节肠道菌群及代谢以改善MM方面具有潜力[22]。华蟾素是从中华大蟾蜍中提取的中药制剂，具有解毒消肿、破结散瘀之效。陈毅宁等[23]研究显示，华蟾素可通过增加有益菌群数量及肠道微生物多样性，纠正肠道菌群失调，从而改善MM。

3.3 大补脾卫以救衰竭，扶正防复以清热邪

MM后期正气耗伤严重，脏腑衰败，脾卫无法扶正防复，病情易持续加重，且邪毒郁久化热，进一步耗伤人体阴液，形成恶性循环，故疾病终末期治疗原则为大补脾卫以救衰竭，扶正防复以清邪热，常用方药为骨痹益气养血汤、温阳解毒方。骨痹益气养血汤中人参大补元气，黄芪、山药、炒白术、炙甘草健脾益气；熟地黄、当归、阿胶、山茱萸滋阴养血；鸡血藤活血养血；怀牛膝补肝肾、活血止痛；大青叶、虎杖清热解毒；全方可益气养血，兼清毒瘀[24]。兼阴虚者，人参易为生晒参，加墨旱莲、女贞子；兼阳虚者，人参易为红参，加桂枝、炙附子、淫羊藿；疼痛症状明显者，可加木瓜、川续断、桑寄生。蒋士卿教授治疗MM重视补脾肾之阳以扶正气，清癌瘤之毒以祛病邪，自拟温阳解毒方，方中人参、黄芪补气健脾；附子、干姜、淫羊藿温补脾肾之阳；熟地黄滋阴益髓；鸡血藤、当归补血活血；白花蛇舌草清热解毒；全方标本兼治，扶正祛邪兼顾[25]。研究显示，温阳解毒方联合RVD化疗方案治疗脾肾阳虚型MM患者，具有提高生活质量、增强体力、缓解骨痛等优势，且可在一定程度上预防白细胞、血红蛋白和血小板计数减少[26]。梁冰教授认为体质衰败者应大补元阳之气，常用人参、熟附子、黄芪等进行施治，并注重脾胃的调理，常配伍山药、白术、苍术、砂仁、木香、麦芽、谷芽等，以期达到“留一分胃气，则留一分生机”的效果；反复发热者，可加柴胡、黄芩、法夏等和解之剂[27]。人参能大补脾卫，药理学研究发现，其活性成分人参皂苷Rg1能通过调控NF-κB炎症信号通路，调节RPMI 8226细胞氧化应激、细胞凋亡和增殖，从而改善MM[28]。此外，清热类中药能通过多途径发挥抗炎及免疫调节作用，从而改善MM。研究显示，黄连解毒汤及其主要成分黄芩苷可通过抑制NF-κB表达，下调X连锁凋亡抑制蛋白与IL-6表达，从而促进MM细胞凋亡[1]。

4 小结

“脾为之卫”理论内涵阐明脾脏在维持机体稳态中的重要性，与肠黏膜免疫功能具有高度一致性。基于“脾为之卫”理论，运用中医药调控肠-骨髓轴以防治MM，其作用机制与恢复肠道免疫功能、调节肠道菌群、改善炎症密切相关，能有效改善MM患者临床症状及预后，可为健脾复卫治疗MM提供理论基础。但目前关于健脾复卫相关方药治疗MM的效果研究尚少，未来可进一步拓展相关基础研究及临床研究，以期为MM治疗提供新的突破口。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科
【分类号】	R273
【基金】	国家自然科学基金资助项目（81373583）北京中医药大学东直门医院临床研究和成果转化能力提升试点项目（DZMG-MSZX-24002）。

基于“脾为之卫”探讨肠-骨髓轴与多发性骨髓瘤的关系及微观辨证论治

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