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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化伴神经元丢失为病理特征的进行性神经系统退行性疾病，作为全球最常见的痴呆类型，AD占所有痴呆病例的60%～80%，并已成为全球第六大死亡原因[1]。2019年流行病学调查显示，全球约有5 000万人患有此病，预计到2050年，这一数字将增长至1.52亿。AD发病率随年龄增长而显著升高，85岁以上群体患病率近50%，女性患病率高于男性[2]。AD在中医学属于“痴呆”范畴，《千金翼方》对痴呆进行具体描述：“人五十以上阳气始衰，损与日至，心力渐退，忘失前后，兴居怠惰。”后世逐渐发展完善，现代医家认为痴呆病位在脑、肾、督脉，与诸脏腑关系密切，核心病机在于痰蒙神窍，伴肾虚髓减，督脉不畅，脑神失用，治以益精填髓、清心开窍为主[3]。

研究显示，MAPK中的JNK信号转导通路在调控基因表达、细胞周期及免疫反应等方面有重要作用，其与AD病程进展密切相关[4]。截至2018年有112种治疗AD的药物处于不同研发阶段，然而这些药物的临床应用效果亟待进一步验证[5]。随着对中医药防治AD的研究不断深入，发现JNK/MAPK信号通路具有多环节、多途径、多靶点整体调节等特点。现对JNK/MAPK信号通路在AD发病机制中的作用进行综述，并对基于该通路应用中医药改善AD的研究进展进行总结，以期为临床诊疗及新药研发提供思路。

1 JNK/MAPK信号通路概述

JNK/MAPK信号转导通路是一组能被细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶[6]。其基本组成是三级激酶模式，包括MAPK激酶激酶、MAPK激酶和MAPK，当刺激发生时，MAPK激酶激酶首先被细胞外受体下游的其他激酶磷酸化，激活后的MAPK激酶激酶可继续磷酸化并激活MAPK激酶，MAPK激酶具有双特异性激酶活性，能同时磷酸化MAPK上的丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸残基，产生双重磷酸化作用进而激活MAPK[7]。JNK信号通路由JNK1、JNK2和JNK3基因编码的JNK1、JNK2、JNK3蛋白组成[8]。与其他组织相比，JNK信号通路在中枢神经系统中高度活跃。因此其成为生理和病理条件下中枢神经系统细胞的关键调节剂，传导调节如神经元增殖、存活和死亡等多种细胞行为。当应激源或炎症因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-β与外部信号分子结合后，可瞬间通过含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2和非七激酶子同源物复合物即SHP2-SOS1激活单体鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）酶大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma oncogene homolog，RAS），激活后的RAS-GTP招募大鼠纤维肉瘤病毒癌基因同源物（rat fibrosarcoma oncogene homolog，RAF）到膜上促进其二聚化，激活MAPK激酶的两个亚型MKK4和MKK7，其是JNK激酶的直接上游激活因子，被RAF蛋白激酶磷酸化后产生生物活性，进而磷酸化JNK分子中苏氨酸和酪氨酸残基的Thr183与Tyr185位点，JNK随之被激活。活化的JNK从细胞质转位至细胞核内，调节如c-Jun、转录激活因子2和特异性蛋白1等多种核转录因子，并进一步使核内转录因子c-Jun的Ser63和Ser73位点磷酸化，激活c-Jun增强其转录活性，进而影响下游靶基因的转录活动[9]。此外，JNK激活后，能上调双特异性磷酸酶或称MAPK磷酸酶的表达。这些磷酸酶能特异性去磷酸化JNK分子上的苏氨酸和酪氨酸残基，以此维持JNK水平的稳定[10]。

2 JNK信号网络与AD的关系

2.1 AD中JNK信号网络介导的神经炎症作用

神经炎症是AD发病机制的关键因素，发生在大脑和脊髓即中枢神经系统内部[11]。神经炎症通过多种复杂机制参与AD的病程进展，可直接导致β-淀粉样蛋白的沉积与神经纤维缠结的形成。胶质细胞的活化是关键环节，其释放出一系列炎症介质如TNF-α、IL-1β及IL-6等，并调控信号蛋白的表达[12]。支架蛋白JNK相互作用蛋白1（JNK interacting protein 1，JIP1）与MAPK家族成员p38结合，共同构成JNK/p38信号通路，通过放大p38/JNK信号驱动角质细胞活化加剧炎症程度[13]。此外，核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）是一种主要负责调控炎症反应的重要转录因子。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白κB抑制蛋白（inhibitor of κB，IκB）结合，以非活化形式存在于细胞质中。当JNK信号通路被激活后，IκB激酶促使IκB发生磷酸化并与NF-κB解离，使NF-κB得以游离并转移至细胞核内，进而启动多种促炎性细胞因子的转录表达，加剧AD的病理进展[14]。

2.2 AD中JNK信号网络参与细胞凋亡过程

细胞凋亡是指神经元在大脑内受病理因素驱动而启动的程序性死亡过程。抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）是一类主要定位于线粒体外膜的调控蛋白，在细胞凋亡调控中发挥核心作用。通常情况下，促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和Bcl-2同源拮抗剂（Bcl-2 homologous antagonist，Bak）可与Bcl-2结合，以无活性的形式存在于细胞中。当JNK信号通路被激活后，可进一步上调Bax/Bak激活因子水平，促使Bax/Bak从与Bcl-2结合的复合体中解离，打破细胞中Bax/Bcl-2、Bak/Bcl-2的动态平衡，导致线粒体膜通透性增加，细胞色素c从线粒体释放至细胞质，进而激活胱天蛋白酶级联反应，破坏细胞骨架稳定性，引起神经元形态结构发生病理性改变，最终导致神经细胞凋亡推动AD的发生和发展[15]。高浓度活性氧作为应激源之一，不仅激活JNK/MAPK信号通路，还直接诱导叉头框蛋白O1（forkhead box protein O1，FoxO1）下游蛋白表达，JNK激活后促使FoxO1核转位，进入细胞核的FoxO1作为转录因子，结合到靶基因的启动子区域，调控下游相关基因的表达，诱导细胞凋亡[16]。JNK信号通路激活后，催化肿瘤抑制蛋白p53在Thr-81位点发生磷酸化，促使细胞周期抑制蛋白p21与周期蛋白依赖性激酶解离，并对糖原合成酶激酶-3β的调控增强，糖原合成酶激酶-3β与p53发生相互作用，协同驱动β-淀粉样蛋白积累与tau蛋白过度磷酸化等关键病理过程[17]。

2.3 AD中JNK信号网络影响的突触可塑性

突触可塑性是指神经元突触根据神经活动强度而动态调整其连接效能和结构的能力，是中枢神经系统学习和记忆的细胞生物学基础。钙离子是神经元内至关重要的第二信使，AD中突触后神经元内的钙离子浓度上升导致线粒体功能障碍，并产生高浓度活性氧，直接激活JNK信号表达损伤长时程增强，且高浓度钙离子激活钙调蛋白，进而激活下游钙调蛋白依赖性激酶Ⅱ等激酶直接促进tau蛋白磷酸化产生神经纤维缠结[18]。Akt在神经系统中广泛表达，生理状态下，Akt1与JIP1结合以Akt1-JIP1复合体的形式存在。当磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）被激活后诱导Akt发生磷酸化，促使Akt1从Akt1-JIP1复合体中解离，解离后的JIP1与JNK结合并抑制其激酶活性。脑源性神经营养因子是Akt下游蛋白，能促进与多巴胺及五羟色胺相关神经元的存活，进而促进原始突触的生长与新型突触的形成，有效改善认知功能[19]。JNK信号网络的激活与调控过程见图1。

3 中药调控JNK信号网络通路改善AD的研究进展

3.1 中药单体

3.1.1 人参皂苷人参皂苷是中药人参中提取出的一种三萜类皂苷，具有显著的抗氧化、抗炎等功效。实验研究显示，人参皂苷能降低神经系统中JNK和p38磷酸化水平，下调Bax和胱天蛋白酶-3表达，升高Bcl-2水平，抑制细胞凋亡，并通过调节胶质细胞降低促炎性细胞因子水平，减少神经炎症的发生和大脑皮质中β-淀粉样蛋白的沉积，从而改善淀粉样前体蛋白/早老素-1小鼠的认知功能[20]。

3.1.2 黄芪甲苷黄芪甲苷是中药黄芪的主要活性成分之一，与人参皂苷同属于三萜皂苷类化合物，但作用途径稍有不同。动物实验研究显示，黄芪甲苷治疗组JNK、p38表达显著下调，炎症因子如TNF-α、IL-1β、C反应蛋白水平降低，水迷宫实验与新物体识别实验结果均优于模型组和西药治疗组，提示黄芪甲苷可通过JNK信号网络调节神经炎症的发展，进而明显改善大鼠认知障碍与记忆能力[21]。

3.1.3 四氢鸭脚木碱四氢鸭脚木碱是中药山茱萸中分离出的一种吲哚类生物碱。研究显示，四氢鸭脚木碱可下调p-JNK/JNK、Bax/Bcl-2表达，并抑制细胞色素c和胱天蛋白酶-3向胞质内释放，通过调节自噬防止神经元损伤，从而起到神经保护的作用[22]。综上所述，人参皂苷、黄芪甲苷、四氢鸭脚木碱均以抑制JNK及其下游凋亡相关通路为核心，但前两者在抑制神经炎症和改善学习记忆方面证据较充分，四氢鸭脚木碱则更突出对自噬过程的调控，提示抗炎、抗凋亡、调控自噬的多环节综合干预可能较单一靶点阻断更具协同优势。

3.1.4 丹参酮ⅡA 丹参酮ⅡA属于二萜醌类化合物，是中药丹参中的脂溶性有效成分。动物实验研究显示，治疗组大鼠神经元及海马数量显著增多，c-JNK水平降低，Bax/Bcl-2下降，且治疗组大鼠在水迷宫实验中表现更好，提示丹参酮ⅡA治疗AD的作用机制可能通过JNK信号网络调节细胞凋亡和神经炎症实现记忆障碍与认知障碍的改善[23]。

3.1.5 牡荆素牡荆素是广泛存在于马鞭草科植物茎叶中的黄酮碳苷类化合物。研究显示，牡荆素可维护线粒体功能与Bax/Bcl-2的平衡，下调p38和JNK/c-Jun及其下游NF-κB的信号表达，通过调节自噬与炎症反应提高神经元活力，维持神经元完整，抵抗β-淀粉样蛋白产生的细胞毒性作用[24]。

3.1.6 知母皂苷中药知母是百合科植物知母的干燥根茎。动物实验研究显示，知母皂苷可显著降低大鼠脑组织中JNK、TNF-α、IL-6、IL-1β水平，改善中枢神经系统中的炎症状态，维持大鼠海马结构完整和神经元活性，且盐制后知母提取物盐知母皂苷的效果更好[25]。与丹参酮ⅡA、牡荆素相比，知母皂苷在抑制炎症因子和保护海马结构方面的作用更突出，显示出清热泻火类药物在调控JNK相关神经炎症中的潜在优势。

3.1.7 栀子苷栀子苷作为一种环烯醚萜类化合物是中药栀子的主要活性成分。体外实验研究显示，栀子苷可显著上调β-淀粉样蛋白损伤细胞雌激素受体的表达，阻碍JNK的激活，并抑制促炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，抑制神经炎症的发生和发展，抑制β-淀粉样蛋白产生的神经毒性作用[26]。

3.1.8 杜仲提取物杜仲提取物是从中药杜仲中提取的富含植物雌激素成分，其在体内可替代雌激素发挥雌激素样作用。动物实验研究显示，杜仲提取物可在海马中增强与雌激素受体的结合，降低JNK信号的激活，海马中神经元数量增多且排列整齐，从而有效改善小鼠学习记忆能力[27]。栀子苷与杜仲提取物均通过雌激素受体相关途径间接调控JNK信号，提示“雌激素-JNK轴”可能是女性AD患者及绝经相关认知减退的重要干预靶点，但目前相关研究多集中于基础实验，尚缺乏针对特定群体的转化研究。

3.1.9 二苯乙烯苷二苯乙烯苷是中药何首乌的主要水溶成分。动物实验研究显示，二苯乙烯苷可下调JNK、PKA等信号表达，同时降低tau蛋白相关磷酸激酶水平，进而直接改善tau蛋白纤维缠结状态，抑制AD的病程进展[28]。

3.1.10 黄连素黄连素是中药黄连提取出的生物碱类化合物，现代药理学已经证明黄连素可透过血-脑屏障进入海马，在治疗AD上发挥一定潜力[29]。网络药理学与体外分析发现，黄连素通过抑制JNK信号网络上调自噬相关标志物Beclin1和微管关联蛋白1轻链3β表达，降低活性氧水平，抑制铁死亡相关基因转铁蛋白受体1表达，从而激活自噬并抑制铁死亡[30]。

3.1.11 黄芩素黄芩素是中药黄芩中提取的类黄酮化合物。体外细胞实验发现，黄芩素可抑制铝离子诱导的神经细胞毒性作用，通过降低p-JNK/JNK以减少活性氧的释放，并显著减轻细胞死亡程度，但这一发现仍需要通过动物实验等进行验证[31]。

3.1.12 天麻素天麻素是中药天麻中提取的糖苷类化合物。体外细胞实验显示，天麻素处理可提高p-JNK水平，并减少神经细胞中活性氧的过度产生，神经细胞中tau蛋白磷酸化水平下降，提示可通过JNK信号网络改善AD的病理进程[32]。二苯乙烯苷、黄连素、黄芩素和天麻素等单体在tau蛋白磷酸化、自噬及铁死亡等新兴病理环节上展现出各自特色，其中黄连素、天麻素在JNK信号调控方向上甚至呈现“抑制”与“激活”的差异，提示JNK在不同病理阶段或细胞类型中可能发挥双向调节作用。

3.2 中药复方

3.2.1 涤痰汤涤痰汤是由半夏、茯苓、胆南星、陈皮、枳实、竹茹、人参、石菖蒲和甘草组成的中药方剂，临床上常用来治疗痰浊阻滞证。涤痰汤治疗组大鼠学习、空间记忆能力明显提高，海马组织的病理损伤减轻，活性氧损伤改善，线粒体损伤减轻，JNK和p53的表达下调[33]。实验研究显示，涤痰汤能降低淀粉样前体蛋白在Thr668位点的磷酸化水平，直接减少β-淀粉样蛋白的生成，提示其作用机制与通过JNK信号网络改善线粒体损伤和细胞凋亡有关[34]。与涤痰汤“豁痰开窍”的传统功用基本相吻合，提示痰浊阻滞可通过线粒体功能障碍和JNK介导的细胞凋亡等环节参与AD发生。

3.2.2 黑逍遥散黑逍遥散出自《医略六书·女科指要》，其防治AD的效果确切。治疗组β-淀粉样蛋白灌注小鼠模型促炎性细胞因子如IL-6、IL-1β、TNF-α水平显著下降，海马中MKP-1、JNK、p-JNK、tau、p-tau相关蛋白表达下调，提示黑逍遥散可上调MKP-1表达，进而影响下游JNK蛋白水平，减缓AD进程[35]。

3.2.3 当归芍药散加党参当归芍药散具有养肝和血、健脾祛湿的功效。动物实验显示，该方剂可下调海马内IL-1β、IL-6、p-p38、p-JNK、p-MEK3/6等过表达，从神经炎症角度抑制β-淀粉样蛋白诱导的AD进展[36]。提示黑逍遥散与当归芍药散加党参均以调节神经炎症、纠正“肝脾失调”“情志失畅”等证候为核心，同时通过MKP-1-JNK轴或p38/JNK信号通路改善异常蛋白堆积。

3.2.4 黄蒲通窍胶囊黄蒲通窍胶囊由人参、大黄、石菖蒲、益智仁、川芎、制首乌组成。研究显示，黄蒲通窍胶囊可通过下调海马组织和海马神经元中JNK/P-JNK表达，下调促凋亡蛋白Bax及胱天蛋白酶-3表达抑制线粒体凋亡，改善β-淀粉样蛋白灌注诱导的脑组织形态与功能异常，从而调整AD大鼠学习记忆能力和认知功能[37]。

3.2.5 葛根芩连汤葛根芩连汤具有解表清里之效。研究显示，葛根芩连汤可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，改善神经胶质细胞形态，减轻海马的神经炎症，从而显著改善AD大鼠的认知功能；网络药理学与实验验证发现，葛根芩连汤抑制海马体中JNK信号网络的激活，从而达到以上实验效果[38]。

3.2.6 苓桂术甘汤苓桂术甘汤出自《金匮要略》，具有温阳化饮、健脾利湿的功效。研究显示，苓桂术甘汤可通过抑制JNK信号通路调节IL-6、TNF-α等神经炎症因子和凋亡因子Bcl-2等靶点，缓解认知功能障碍，从而改善AD的临床表现[39]。黄蒲通窍胶囊、葛根芩连汤及苓桂术甘汤均以抑制JNK相关神经炎症和凋亡为主要途径，但切入点分别偏向“通窍”“清里”“温阳化饮”，在一定程度上可体现不同病机下JNK信号网络的多靶点可塑性。

4 讨论

AD是以认知缺陷和学习记忆能力减退为主要临床特征的神经系统疾病，其主要病理特征β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白磷酸化、神经炎症、神经元丢失等直接影响神经细胞的生存与活性，而中药通过下调JNK信号网络抑制上述病理特征可有效改善AD引起的认知功能障碍，提示其在AD的临床治疗上存在巨大潜力。但中药通过JNK信号通路治疗AD在基础与临床研究上仍存在亟待解决的问题：①临床试验和临床研究均较少，相当一部分研究仍缺乏动物体内外实验的反复验证，无法制订出有效性评价标准及不良反应说明；②关于中药单体的研究存在生物利用率低、无法通过血-脑屏障等不足，需要改进用药技术如剂型、联合应用等以达到更高有效率；③关于AD的研究总体投入不足且多聚焦在基础研究如药效学实验上，中药单体与丰富的中药复方组分如何与JNK相互作用的具体机制尚未完全知晓，与其他神经系统信号通路的多靶点协同作用机制仍需揭秘。因此，基于JNK信号网络的中药相关研究应侧重以下3个方面：①目前针对药物研发中JNK抑制剂有所进展，但尚无相关药物应用到AD治疗中，中药与现代研发药物协同增效是临床研究重点；②针对中药单体与中药复方的临床价值仍需量毒理实验等证据支持以在临床上推广；③中医药行业需继续完善中药质控体系与研究规范，以证实中药干预AD病理进展的深层准确作用机制，探索更有效的临床治疗方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹黑龙江中医药大学研究生院； ²黑龙江中医药大学附属第二医院针灸十诊室
【分类号】	R277.7
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82174509）。

基于JNK信号网络探讨中药改善阿尔茨海默病的作用机制及研究进展

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