阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的痴呆形式，可导致记忆力减退、认知和语言能力下降及自我护理能力下降。流行病学调查显示，AD占全部痴呆病例的70%以上，预计至2050年全球患者将突破1.52亿例[1]。这种发病率、致死率的快速增长趋势对老年群体的身心健康及生活质量构成严重威胁。AD发病机制复杂，β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）异常沉积及tau蛋白过度磷酸化是AD的两大特征性神经病理改变。现代病理学研究进一步揭示，血管功能障碍、免疫应答失调及肠道菌群改变等多元因素均深度参与AD进程[2]。其中，自噬-溶酶体系统在AD发生和发展中起重要作用。疾病早期，自噬体异常蓄积，晚期则出现溶酶体成熟障碍，最终导致神经元内环境稳态破坏和细胞死亡[3]。

作为表观遗传调控的关键执行者，微RNA（microRNA，miRNA）通过调控自噬相关通路在AD病理过程中发挥核心作用[4]。深入理解miRNA与自噬的相互作用机制为AD治疗提供新靶点。本文系统梳理自噬异常与miRNA调控网络在AD中的相互作用，并探讨中医药通过调节miRNA防治AD的研究进展，旨在为开发新的治疗策略提供理论依据。

1 自噬概述

自噬是真核细胞中一种高度动态且受到严格调节的细胞事件，通过清除代谢废物及功能异常细胞器维持蛋白质稳态。完整的自噬过程包括起始、自噬体形成、成熟与降解4个阶段，每个环节均受精密调控[5]。在生理状态下自噬基础水平较低，但可被能量应激、氧化损伤及蛋白质聚集等多种刺激迅速激活。在神经元中，自噬不仅执行清除功能，而且参与突触可塑性、神经发育等特异性生理过程。研究显示，自噬通路异常与多种神经退行性疾病密切相关，尤其在AD中发挥重要作用[6]。

2 自噬参与AD的发病机制

AD的发病机制涉及多病理过程的复杂交织。自噬作为高度保守的细胞内降解系统，其功能异常不仅是AD的早期事件，而且与核心病理特征如Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症及氧化应激等存在密切的双向调控关系。深入理解自噬在AD病理网络中的核心地位，为开发以调节自噬为靶点的治疗策略提供重要理论依据。

2.1 自噬与Aβ

自噬在Aβ的代谢中发挥双重调控作用。一方面，自噬液泡含有大量的淀粉样前体蛋白和β裂解的淀粉样前体蛋白产物，是细胞内Aβ的主要来源[7]。研究显示，自噬缺陷可使Aβ生成降低90%，而自噬的恢复可使Aβ分泌逆转到正常水平，直接影响Aβ斑块的形成[8]。另一方面，自噬-溶酶体系统在生理条件下能参与Aβ的清除过程。研究显示，自噬相关蛋白5依赖性自噬的激活能促进淀粉样前体蛋白的降解，减少Aβ的产生[9]。抑制mTOR信号通路能增强自噬活性，有效减少脑内Aβ沉积[10]。提示自噬在Aβ的产生与清除平衡中起重要作用，为AD治疗提供重要靶点。

2.2 自噬与tau蛋白

自噬在tau蛋白代谢中发挥重要作用。一方面，自噬激活可促进tau蛋白清除，阻断自噬通量可导致不溶性tau蛋白聚集体积累，而抑制mTOR信号通路可增强自噬，加速tau蛋白清除并改善认知功能[11]。自噬还能抑制tau蛋白过度磷酸化，自噬缺陷小鼠脑中磷酸化tau蛋白显著积累，恢复自噬后此现象明显改善[12]。另一方面，磷酸化的tau蛋白可抑制自噬激活。tau蛋白过度磷酸化可使微管细胞骨架的不稳定和分解，抑制自噬体逆行运输，在轴突中积累未成熟的自噬体，从而导致自噬功能障碍[13]。

2.3 自噬与神经炎症

神经炎症作为AD的第三大核心病理特征，与自噬-溶酶体系统存在密切交互作用[14]。研究显示，小胶质细胞的自噬功能对其炎症调控至关重要，自噬缺陷可增强核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体活化，并促进促炎性细胞因子如白细胞介素-1β的释放，增强自噬则促进小胶质细胞向抗炎的M2表型极化，从而减轻神经炎症[15-16]。此外，炎症可促进小胶质细胞的自噬。AD小鼠模型中的炎症小体缺乏可限制Aβ沉积并改善小胶质细胞吞噬作用[17]。转录因子EB作为自噬和溶酶体生物发生的核心调控因子，其激活可显著增强自噬活性，并降低核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3、肿瘤坏死因子-α等炎症标志物水平，提示调控自噬-溶酶体通路可有效抑制神经炎症[18]。这些发现为靶向神经炎症与自噬机制开发AD治疗策略提供重要理论依据。

2.4 自噬与氧化应激

氧化应激与自噬功能障碍在AD进程中形成恶性循环。一方面，氧化应激通过损害溶酶体功能、关键自噬蛋白表达及mTOR等信号通路抑制自噬流。研究显示，氧化应激能通过促进巨自噬和破坏溶酶体膜的稳定性诱导神经元死亡[19]。线粒体解偶联蛋白2抑制能促进线粒体活性氧的产生，诱导自噬细胞死亡[20]。另一方面，自噬功能受损最终可加剧氧化应激损伤。自噬功能受损导致Aβ、tau蛋白和受损线粒体等毒性物质无法有效清除，这些物质的积累成为氧化应激的重要来源，进一步加剧氧化损伤[21]。研究显示，转录因子EB介导的自噬激活可有效减少Aβ诱导的活性氧生成[22]。自噬相关蛋白5缺陷导致的线粒体自噬障碍则可显著促进活性氧的产生[23]。这一相互加剧的病理循环为AD治疗提供重要的双向调控靶点。

3 miRNA调节AD中的自噬

miRNA是一类小非编码RNA分子，通过靶向结合mRNA在神经系统发育和神经退行性病变中发挥重要调控作用[24]。在AD病理进程中，miRNA表达失调参与神经炎症、自噬功能、Aβ代谢等核心病理环节。作为细胞内蛋白质质量控制的关键通路，自噬系统的功能调控与特定miRNA分子存在密切交互作用。

3.1 调节Aβ、tau蛋白的代谢与清除miRNA介导的自噬

调节Aβ、tau蛋白的代谢与清除miRNA介导的自噬在调控Aβ清除过程中具有重要作用。研究显示，多种miRNA通过直接或间接影响自噬活性，参与Aβ生成和降解的平衡调节，如β-位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）作为Aβ生成的关键酶，其表达受到特定miRNA的调控[25]。在AD患者中，miR-29a/b家族的表达下调与BACE1水平升高相关，恢复这些miR-NA表达可有效抑制Aβ生成[26]。在AD晚期模型中，miR-331-3p和miR-9-5p表达异常上调，能抑制自噬并加剧Aβ聚集，抑制这两种miRNA则促进Aβ清除并改善行为表现[27]。此外，miR-17在AD中表达上调可损害自噬功能，表达下调则可恢复自噬通量并增强Aβ清除[28]。提示miRNA通过精细调节自噬过程影响Aβ代谢，靶向特定miRNA以激活自噬可成为干预Aβ病理的潜在策略。

在tau蛋白病理方面，miRNA同样通过调控自噬途径影响其代谢。部分miRNA如miR-92a-3p和miR-320a/b可直接靶向微管相关蛋白tau mRNA，抑制tau蛋白合成[29]。另一些miRNA则干扰自噬依赖的tau蛋白降解机制，如miR-9a通过靶向泛素化因子E4B破坏其与含STIP1同源物U-框蛋白1的协同作用，从而抑制自噬介导的tau蛋白清除[30]。研究显示，miR-124在AD模型中展现出多重调控功能，其过表达不仅降低自噬相关蛋白微管相关蛋白轻链3-Ⅱ和自噬相关蛋白5水平，还可通过影响BACE1活性减轻tau蛋白磷酸化，并改善认知功能[31]。提示miRNA通过调控自噬在tau蛋白代谢中的重要作用。

3.2 调节自噬信号通路

mTOR信号通路作为自噬的核心负调控因子，其活性受多种miRNA分子调控。这些调控不仅作用于mTOR，而且广泛涉及其上下游信号分子，形成一个多层次的网络。首先，部分miRNA通过直接影响mTOR活性调节自噬。如miR-375-3p通过抑制早老素1的表达，激活mTOR信号通路，从而抑制保护性的自噬过程[32]。提示在AD复杂的病理网络中，某些miRNA的调控效应可能具有间接性与多向性。其次，更多的miRNA通过调控mTOR的上游通路，特别是PI3K/Akt轴，实现对自噬的间接而广泛的调节。如上调的miR-4763-3p能抑制整个PI3K/Akt/mTOR/Bcl2信号轴，在促进自噬的同时抑制凋亡，发挥神经保护作用[33]。反之，miR-21和miR-155则为负调控因子，其表达上调可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，导致自噬激活激酶1的磷酸化受阻；抑制这些miRNA则可恢复自噬通量，减轻Aβ毒性[34]。因此miRNA在AD中介导的自噬调控并非孤立发生，而是通过交叉作用于mTOR及其上游通路，构成一个多输入、动态平衡的分子网络。

3.3 与其他病理机制互作

miRNA通过调控自噬与凋亡、神经炎症的相互作用在AD中发挥重要作用。在凋亡与自噬的平衡方面，miRNA发挥重要的调控作用。研究显示，miR-299-5p通过直接靶向自噬相关蛋白5抑制自噬体形成，其表达水平与胱天蛋白酶-3介导的神经元凋亡呈正相关；抑制miR-299-5p可恢复自噬流并降低细胞死亡率，提示自噬-凋亡通路存在miRNA依赖性调控节点，其异常表达可打破稳态，促使细胞走向死亡[35]。在神经炎症调控方面，miR-Let7A通过抑制mTOR信号传导促进自噬激活，同时调节小胶质细胞的抗炎反应[36]。神经元特异性miR-124则通过靶向p62、p38信号通路，协同抑制神经炎症并调节自噬过程[37]。提示miRNA在AD中精细调控自噬、凋亡与神经炎症的交互网络。

综上所述，miRNA通过直接调控或间接影响自噬过程，在Aβ与tau病理中发挥重要作用。这一调控网络具有双重意义：不仅揭示AD病理的复杂性，即单一环节的失调可通过miRNA形成恶性循环，而且为治疗提供新思路，即针对关键miRNA（如通过miRNA-mTOR轴）进行干预，有望协同恢复自噬，抑制凋亡并减轻炎症，从而多靶点延缓疾病进展。未来研究需进一步整合网络中不同miRNA的相互作用，并在更贴近人体的疾病模型中验证相关通路，以推动具有系统视角、旨在恢复网络平衡而非单一节点干预的治疗策略向临床转化。

4 中医药调节miRNA表达以防治AD

4.1 中药单体

多种中药活性成分在AD中显示出通过干预miRNA上游表达机制，进而调控下游病理过程的潜力。白藜芦醇是一种天然多酚类化合物，目前研究认为其具有神经保护、代谢调节等作用。AD中不仅直接调节Aβ与tau病理，还可通过激活核转录因子红系2相关因子2等转录因子，抑制促炎性miRNA（如miR-21、miR-125b）的转录，并以miR-663依赖性方式减弱脂多糖对促炎miR-155的上调，从而协同减轻神经炎症与Aβ沉积[38-39]。研究显示，AD患者脑中miRNA-101水平显著下降，何首乌提取物通过促进大鼠海马区miR-101的表达，负调控淀粉样前体蛋白的表达，抑制Aβ生成，进而改善学习记忆功能[40]。Zhang等[41]研究显示，在Aβ42诱导的AD细胞模型中circHDAC9表达显著下调，miR-142-5p表达显著上调。小檗碱通过干预circHDAC9作为竞争性内源RNA吸附miR-142-5p，减轻其介导的Aβ毒性，人参皂苷则可通过miR-134介导的BDNF信号通路促进神经元分化与突触可塑性[42]。因此，中药活性成分通过干预miRNA的上游表达与调控网络，展现其在AD治疗中多靶点、多层次整合干预的系统性优势。

4.2 中药复方

中医认为，AD的病机在于“气虚-血瘀-痰浊-酿毒-病络”，针对该病因病机开展一系列中药复方调控miRNA表达，从而治疗AD的研究，其机制常涉及对转录因子和信号通路的整体调节。加减薯蓣丸由山药、熟地黄、枸杞子等14味中药组成，具有健脾补肾、化痰祛瘀、开窍益智等功效，且能通过抑制NF-κB信号下调miR-146a表达，减轻神经炎症，并通过调节PI3K/Akt信号通路影响miR-34a-5p表达，从而减轻神经元凋亡[43-44]。安神定志方与调心方具有安神定志、化痰镇惊的功效，其可通过BDNF/TrkB信号通路分别抑制miR-103a-3p和下调miR-34a，改善突触功能与认知[45-46]。参芪益智颗粒由人参、黄芪、黄芩等药配伍而成，可补气泻浊，活血通络以益智。研究显示，其可通过MAPK/ERK信号通路上调miRNA-107-3p和miRNA-15a-5p表达，抑制BACE1表达，减少Aβ的生成[47]。由当归、川芎等11味中药构成的养血清脑颗粒则通过抑制miR-31-5p和miR-212-5p水平，调控ADAM10的表达，从而减少Aβ的生成[48]。这些复方通过多组分协同作用于上游信号节点，系统重塑AD中miRNA表达网络，体现“整体调节”的现代生物学内涵。

4.3 其他疗法

除中药单体与复方外，针刺、艾灸等非药物疗法在AD防治中显示出独特优势。近年来，这些疗法可通过调节体内特定miRNA的表达，影响AD相关的信号通路，从而发挥神经保护作用。针灸可通过刺激特定穴位（如百会、涌泉、足三里等），调和气血、通络醒脑。针刺能显著改善AD模型小鼠的学习记忆能力，其机制与调控海马组织中miRNA表达谱有关。如三焦针法可通过调节脑内微环境，影响Notch信号通路中关键因子如转录因子Hes1，进而调控miR-124表达，促进认知改善[49]。艾灸可通过调整气机、祛除痰瘀、充养脑髓等机制防治AD。研究显示，艾灸督脉可通过热效应与经络传导，激活Wnt/β-catenin信号通路，经lncRNA-RP4/miR-939-5p/Bnip3轴增强自噬溶酶体活性，加速Aβ清除[50]。这些物理疗法从整体调节出发，通过神经-内分泌-免疫网络影响非编码RNA表达，为AD的整合干预提供新思路。

中医药治疗可通过转录调控、竞争性内源RNA网络等上游机制，精确影响特定miRNA的表达，进而作用于Aβ代谢、tau病理、神经炎症及突触可塑性等多条AD相关通路。这从分子层面印证中药活性成分多靶点、网络化的干预特性，为阐释中医药在AD防治中“系统调节”的现代科学内涵提供关键依据，但目前中医药靶向调控miRNA干预AD的机制研究较少，仍需进一步挖掘。

5 小结与展望

miRNA作为重要的调控因子，通过靶向mTOR等自噬相关通路和BACE1等关键蛋白，在AD进程中起重要调控作用，其表达异常可损害自噬功能，加剧病理损伤。中医药在AD防治中展现出多靶点调控优势。人参皂苷、白藜芦醇等活性成分可通过调节miR-34a、miR-146a等关键miRNA的表达，影响自噬过程，发挥神经保护作用，体现整体调节的治疗特色。在临床转化方面，miR-132、miR-34a等表现出作为AD早期诊断生物标志物的潜力，而人参皂苷等成分在临床前研究中显示出良好的血-脑屏障穿透性。然而，转化过程面临三大挑战：①miRNA的组织特异性和递送效率可限制其靶向治疗应用；②中药复方的药效物质基础和协同机制尚未明确；③缺乏标准化疾病模型和临床评价体系。未来研究应聚焦于利用多组学技术和基因编辑模型，深入解析自噬-miRNA网络的动态变化；同时加强中西医结合，在明确中药“成分-靶点-通路”作用机制的基础上，开发基于miRNA的纳米递药系统，推动中医药精准治疗策略的发展，为AD防治开辟新的临床路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the role of autophagy-mediated miRNA in pathogenesis of Alzheimer’s disease and traditional Chinese medicine and pharmacy intervention

WANG Hao1 TONG Xiaowei2 LI Honglin1 WANG Yan1

1.Department of Rehabilitation, the Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province, Harbin 150040, China; 2.Department of Rehabilitation Medicine, Heilongjiang Nursing College, Heilongjiang Province, Harbin 150086, China

[Abstract] Alzheimer’s disease (AD) as a common neurodegenerative disease, has a complex pathogenesis involving multiple pathological processes such as amyloid β-protein (Aβ) deposition, tau protein hyperphosphorylation, neuroinflammation, and oxidative stress. Autophagy as an important intracellular degradation system, functions abnormally in AD, is closely related to occurrence and development of diseases. miRNA plays an important role in pathological process of AD by regulating autophagy related genes and signaling pathways. This article elaborates on interaction between autophagy and Aβ metabolism, tau protein clearance, neuroinflammation, and oxidative stress, summarizes functions of various miRNAs in regulating autophagy and their expression in AD, explores intervention of traditional Chinese medicine and pharmacy in autophagy process by regulating miRNA expression, thereby exerting potential mechanism in the prevention and treatment of AD. Traditional Chinese medicine and pharmacy has the advantages of multi-target and holistic regulation, providing new ideas and strategies in the prevention and treatment of AD.

[Key words] Alzheimer’s disease; Autophagy; miRNA; Traditional Chinese medicine and pharmacy

[中图分类号] R277.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（a）-0168-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25101298

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82105035）；黑龙江省自然科学基金项目（LH2023H064）。

[作者简介]王昊（1994.6-），男，黑龙江中医药大学研究生院2022级中医康复学专业在读硕士研究生，主要从事神经系统疾病研究工作。

[通讯作者] 王艳（1967.11-），女，博士，教授，博士生导师，主要从事周围神经系统疾病研究工作。

（收稿日期：2025-10-20）

（修回日期：2026-01-14）