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胶质母细胞瘤是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，具有高度异质性、高复发率和极差预后的特点[1]。尽管临床上采用手术切除、放疗和化疗等综合治疗手段，但胶质母细胞瘤患者的中位生存期仍为12～15个月[2]。目前临床推荐用于胶质母细胞瘤治疗的一线化疗药物仍以替莫唑胺为主，但该药在临床应用中仍面临血-脑屏障穿透效率低、全身毒性反应等多重挑战，亟须通过新方法提升其治疗效能。针对上述挑战，相关研究发现仿生纳米粒子递送系统展现出独特优势，不仅能突破血-脑屏障的生理限制，还能结合纳米载体的智能响应特性，可在肿瘤局部微环境触发替莫唑胺的可控释放，从而增强替莫唑胺对异质性肿瘤细胞的杀伤效果克服耐药性及所引发的毒性问题[3]。

因此，基于仿生纳米粒子的替莫唑胺递药系统为胶质母细胞瘤治疗提供安全高效的潜在策略。本文系统综述该递药系统的研究进展，重点探讨其在胶质母细胞瘤治疗中的应用现状与未来发展方向。

1 替莫唑胺概述

替莫唑胺是一种口服的第二代烷化剂，在胶质母细胞瘤的治疗中占据重要地位。替莫唑胺能在生理pH值条件下迅速转化为活性代谢产物，通过甲基化鸟嘌呤的O6和N7位点，导致DNA损伤，从而发挥抗肿瘤作用[4]。然而，替莫唑胺在治疗胶质母细胞瘤时面临一定的挑战。①血-脑屏障的存在可严重限制替莫唑胺向脑内的有效递送[5]。②胶质母细胞瘤的高度异质性导致肿瘤细胞对替莫唑胺的敏感性差异较大，部分肿瘤细胞存在耐药机制，如O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶的高表达，能修复替莫唑胺引起的DNA损伤，从而降低替莫唑胺的效果[6]。为此，研究团队致力于开发多种针对O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶/DNA损伤机制的抑制剂和新型化合物，如EPIC-0412小分子抑制剂、多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂[7-8]。尽管上述策略在一定程度上改善替莫唑胺的抗肿瘤效果，但由于缺乏对肿瘤微环境的特异性响应能力，仍难以实现替莫唑胺在肿瘤部位的精准高效递送。替莫唑胺穿透血-脑屏障的机制见图1。

2 仿生纳米技术的发展

近年来，仿生纳米技术的兴起为解决这一难题提供新方向。仿生纳米粒子通过模拟天然细胞、病毒或生物分子的结构与功能特性，能有效克服传统纳米载体存在的免疫清除快、靶向性差等问题。研究显示，使用巨噬细胞膜对光敏剂二氢卟吩e6和替莫唑胺纳米颗粒进行伪装，可实现高达73.2%的极高药物负载率，胶质母细胞瘤小鼠模型显示出良好的抗肿瘤效果[9]。除巨噬细胞膜伪装外，利用仿生纳米技术提高多种药物在癌症治疗领域的应用已展现出巨大的发展潜力，但由于颅内生理性屏障的存在，目前治疗脑部癌症的病死率仍居高不下，如何提高药物的通透性实现对脑肿瘤细胞的靶向性成为研究热门方向之一。

3 细胞膜仿生纳米粒子

3.1 红细胞膜仿生纳米粒子

红细胞作为血液中数量最多的细胞，其细胞膜具备优异的生物相容性、长循环特性及免疫逃避能力[10]。在胶质瘤治疗领域，红细胞膜仿生纳米粒子的研究正持续拓展其应用边界。基于这一研究背景，Luo等[11]借助IRGD肽修饰制备红细胞膜仿生替莫唑胺纳米点，发现该组在抑制肿瘤生长及提升小鼠生存率方面均表现出色，提示单一肽修饰对增强肿瘤穿透力和优化药物递送的关键作用。在此基础上继续增加双靶点肽进行修饰，结果发现成功延长小鼠中位生存期至36 d[12]。提示多靶点策略在增强纳米粒靶向性与药物递送效率方面的独特优势。目前现有研究多聚焦于增加使用修饰策略提高仿生纳米粒的靶向性，然而细胞膜本身所具有的生理特性较少有研究对此进行深入探讨。直接利用红细胞膜与U251细胞膜制备混合生物膜负载Gboxin伪装成介孔二氧化硅纳米粒子，该纳米粒对U251细胞的摄取效率相较于其他类型细胞高出5～9倍，这一数据有力证明混合膜修饰方案在提升靶向性方面的显著效能[13]。但该研究并未考虑U251细胞本身对肿瘤细胞的同型靶向能力，是否影响对该纳米粒的摄取率，难以准确评估区分两者细胞膜的影响力大小情况。未来研究可进一步深入解析单一红细胞膜负载替莫唑胺治疗胶质瘤其中所涉及的生物膜功能机制。

3.2 血小板膜仿生纳米粒子

胶质母细胞瘤患者主要采用手术治疗。由于胶质母细胞瘤血供丰富，且易侵犯脑内血管导致出血，血小板在术中止血和术后伤口愈合过程中起重要作用[14]。由于其表面丰富的膜蛋白如CD62P和CD44等，这些蛋白使其能特异性识别受损血管内皮和肿瘤细胞，从而实现对肿瘤细胞的靶向性。表面修饰纳米粒子是一种最常见的方法，通过在血小板膜表面修饰RVG肽，发现经RVG修饰的纳米片能深入3D胶质瘤类器官模型内部，实现对胶质瘤组织的高效渗透[15]。尽管RVG修饰可提高血-脑屏障的穿透能力，但仍有部分药物未能有效递送到肿瘤部位，下一步研究方向可结合更多靶向配体或增加表面修饰性材料进一步提高治疗效率。受血小板向损伤血管内皮趋化特性的启发，有学者提出一种术前给药策略，直接绕过术后血栓，增强药物在手术边缘的积累[16]。经对比实验发现术前给药组的药物在手术边缘的积累量比术后立即给药组高出2倍，这一创新策略可有效解决传统术后给药中血栓阻碍药物递送的难题，但在临床实际中，对提到的术前5 min给药在实际操作中可能难以精准实现，且临床实际还需考虑个体差异性对给药时间窗的影响。此外，混合膜伪装提高肿瘤靶向性及增强免疫逃逸同样适用于血小板膜。使用C6胶质瘤细胞结合血小板仿生膜构建纳米颗粒混合膜，该模型在C6胶质瘤细胞中的摄取量是裸纳米颗粒的3.1倍，同时降低被巨噬细胞的摄取[17]。各式各样的血小板膜仿生纳米粒子不断改进的同时，考虑合并其他治疗手段对胶质瘤实现多方面的干预治疗成为当下的热点研究方向。Song等[18]开发一种结合磁性驱动和光热疗法的血小板膜仿生纳米机器人，该纳米机器人在小鼠模型中实现10倍于对照组的肿瘤抑制效果，凸显多模态治疗对胶质瘤的高效抑制效果。然而，想要完全治疗胶质瘤仅依靠改进治疗措施还不够，根源性的胶质母细胞瘤干细胞高复发率难题也成为困扰许多科学家心中的难题，针对胶质母细胞瘤干细胞所制备的基于血小板膜的神经递质模拟纳米囊泡，通过靶向D2多巴胺受体，降低胶质瘤干细胞标志物Sox2和CD44的表达，并将小鼠中位生存时间延长至25.5 d[19]。这一结果为聚焦胶质母细胞瘤干细胞问题提出新思路。但目前D2多巴胺受体在胶质瘤干细胞中的调控机制缺乏深入性解释，未来可进一步深入挖掘D2多巴胺受体在胶质瘤干细胞的功能和调控机制。

3.3 肿瘤细胞膜仿生纳米粒子

肿瘤细胞膜富含肿瘤特异性抗原和蛋白。利用肿瘤细胞膜包覆纳米粒子可赋予其同源靶向性，使其能特异性识别并靶向同类型肿瘤细胞[20]。Ferreira等[21]利用实验设计优化从肿瘤细胞提取的细胞膜涂层纳米结构，调整纳米粒子与U251细胞膜比例为1∶1且通过超声浴涂层时，pDNA复合物能力达到96.5%。虽然该研究在体外实验获得较好的效果，但仍缺乏体内数据对这一成果的有效支撑，尽管体内实验能模拟复杂的生理环境并提供关于生物相容性、药代动力学和靶向效率的关键信息，但当前研究尚未涉及动物模型测试，可能限制其临床转化潜力。多数抗肿瘤体内研究基本上都是构建皮下/原位荷鼠模型进行验证，为进一步探索鼻腔给药是否影响治疗效果，采用U251细胞膜涂覆PLGA仿生纳米结构，鸡胚绒毛尿囊膜实验显示纳米处理组肿瘤体积显著缩小，血管数量明显减少证实鼻腔给药在脑部靶向治疗中的潜力[22]。同源细胞靶向性在上述实验中都取得良好成效，但肿瘤细胞的另一大特点在于自身的免疫逃逸，将血小板-肿瘤细胞混合膜伪装使其在体外对C6细胞展现出显著细胞毒性，当β-芒果苷浓度为10 μg/ml时，C6细胞存活率低至17.0%，远低于β-NPs组的47.54%[17]。细胞膜仿生纳米系统包裹替莫唑胺在肿瘤靶向治疗中的应用见图2。

4 病毒样颗粒仿生纳米粒子

病毒样颗粒是由病毒结构蛋白自组装形成的纳米颗粒，其形态模拟天然病毒但不含遗传物质，具有较高的安全性。模仿冠状病毒动态结构的四面体DNA框架球形核酸，实现siRNA双链效率从20%到95%的显著提升，同时显著增强细胞摄取和基因沉默效率，展示病毒仿生设计在核酸递送中的强大潜力[23]。实验发现使用表面粗糙度可调节的伪装病毒样纳米载体通过智能响应生理环境变化，在肿瘤部位的药物积累效率比传统载体提高100%，展现卓越的靶向性和递送效率[24]。此外，将溶瘤新城疫病毒与负载替莫唑胺的改性PLGA纳米粒协同递送的策略，不仅提高胶质母细胞瘤细胞生长抑制效果，还展现出良好的协同效应，为癌症联合治疗开辟新思路[25]。尽管利用病毒相关结构构建仿生纳米粒子实现替莫唑胺或其他物质的装载已展现初步的积极成果，大部分研究均强调通过改变病毒纳米载体的表面性质或结构增强与胶质瘤微环境的相互作用，但仍需进一步深化病毒样颗粒仿生纳米粒子在临床试验和实际医疗应用中的转化。病毒仿生纳米系统与肿瘤微环境的相互作用见图3。

5 生物分子仿生纳米粒子

5.1 蛋白质仿生纳米粒子

蛋白质作为重要的生物大分子，具有丰富的结构多样性与功能可塑性。部分蛋白质可通过自组装形成纳米结构，成为理想的药物递送载体。在胶质母细胞瘤的治疗过程中，利用蛋白质组建仿生纳米粒子成为研究热点。人血清白蛋白作为人体内最丰富的血浆蛋白，兼具良好的生物降解性和肿瘤靶向能力，是负载药物的理想载体。通过对人血清白蛋白纳米粒子制备工艺进行优化，发现与乙醇体系相比丙酮体系能显著提升药物的包封率，且优化后的纳米粒子将GL261、BL6细胞活性降至61.9%、38.3%[26]。尽管证实优化后的纳米粒子对胶质瘤干细胞展现出优越的抑制效果，但未深入探讨替莫唑胺在其他溶剂中的稳定性及其对实验结果的潜在影响，可能导致实验结果偏差。在基础制备工艺优化的基础上，研究人员进一步探索白蛋白纳米粒子在药物递送系统中的多功能整合与临床转化潜力，首次将替莫唑胺酸加入人血清白蛋白纳米粒子中，采用响应面3水平因子设计实验，成功制造粒径为111.7 nm、药物载量为5.5%的纳米颗粒，并在体内实验中与大脑肿瘤细胞进行共定位，从而证实纳米粒子的靶向性[27]。上述围绕仿生纳米粒对胶质瘤细胞作用性研究，未提及对正常脑细胞的影响，无法全面评估其选择性毒性。基于上述基础研究的突破，后续研究通过多维度技术整合与机制创新，创新地将牛血清白蛋白涂层技术引入替莫唑胺与p53基因的共同传输系统中，经过优化的纳米复合物在体外实验中成功地促进U-87细胞p53基因的转录活动，导致细胞活性在72 h后下降到91%[28]。进一步拓展白蛋白纳米粒子在联合治疗与耐药性克服中的应用前景。除联合治疗策略外，针对胶质母细胞瘤的耐药性这一关键临床挑战，有研究从分子机制层面探索一条新的突破路径，通过抑制蛋白二硫异构酶激活未折叠蛋白反应，逆转肿瘤替莫唑胺耐药性并负载磷酸二酯酶抑制剂CCF642白蛋白纳米粒子对动物模型肿瘤生长有明显抑制作用[29]。本文讨论仅针对白蛋白围绕叙述，无法代表蛋白质在替莫唑胺仿生纳米粒中的应用，但白蛋白纳米粒在胶质瘤治疗中展现巨大优势，未来研究可继续探索白蛋白纳米粒联合其他药物在胶质母细胞瘤或其他肿瘤中的治疗效果。

5.2 核酸仿生纳米粒子

近年来，核酸仿生纳米粒子凭借其可编程的分子结构、优异的生物相容性及精准的靶向递送能力，为突破胶质母细胞瘤治疗瓶颈提供全新策略。基于四面体DNA框架的纳米粒子通过GS24适配子实现高效的血-脑屏障穿透，使负载的替莫唑胺在耐药细胞系中将O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶表达量降低40%，并导致细胞凋亡率提升至28.46%[30]。与之类似，病毒模仿型核酸纳米凝胶通过红细胞膜伪装和HA2肽介导的膜融合机制，在肿瘤部位实现IL-12p70促炎性细胞因子释放量提升3倍，显著延长中位生存期至27.6 d[31]。此外，框架核酸纳米颗粒利用六螺旋DNA束结构搭载干扰小O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶，并通过双重锁定开关设计精准释放药物，在体内外实验中使O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶表达下调61%～62%，可显著增强替莫唑胺的效果[32]。球形核酸则通过四面体DNA框架的动态冠状结构优化siRNA载荷效率，将duplex效率从20%提升至95%，并使细胞摄取效率提高2倍[23]。在精准治疗方面，脂溶性聚β氨基酯纳米粒子通过搭载miR-590-3p实现30%的治愈率，并显著抑制复发性胶质母细胞瘤的生长[33]。同时，非阳离子siRNA胶束通过自组装形成的纳米结构可改善血液循环时间并高效跨越血-脑屏障，使肿瘤抑制率高达70%[34]。提示核酸仿生纳米粒子凭借其卓越的靶向性、创新的药物释放机制及强大的生物相容性，正在重塑胶质母细胞瘤治疗的未来格局。RNA基因联合替莫唑胺仿生递药系统治疗胶质母细胞瘤见表1。

6 替莫唑胺仿生纳米粒子在临床或临床试验中的应用前景

尽管替莫唑胺在恶性肿瘤化疗中的应用广泛，但其临床效果仍受限于非特异性分布、肿瘤微环境屏障及耐药性等问题，严重影响治疗预后。仿生纳米粒子作为一种新型药物递送系统，能有效规避生物屏障，提高药物靶向性，为替莫唑胺的临床优化提供关键技术支撑。Zhang等[41]开发的ARNGs@替莫唑胺/吲哚菁绿纳米凝胶，负载替莫唑胺和吲哚菁绿，在近红外光激活下，显著抑制胶质母细胞瘤小鼠肿瘤生长，中位生存期延长至69 d。同样利用光热治疗，利用Pep-1引导的聚多巴胺载替莫唑胺在808 nm激光照射下对U87细胞的抑制率高达90.81%[42]。相比之下，通过降解溴结构域蛋白4所开发的M@TP纳米囊泡，仅使替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤小鼠中位生存期达到59 d[43]。溴结构域蛋白4在多种生理过程中发挥作用，其降解可能引发潜在不良反应，因此安全性控制仍需进一步验证。基于上述观点，未来可继续查询类似溴结构域蛋白4等关键蛋白以阻断耐药机制，可采用合并其他技术实现替莫唑胺在肿瘤深层的精准递送和释放。同时，需进一步对比研究所制备的纳米系统并深入研究其在体内的长期安全性和治疗效果可持续性。

在临床转化方面，替莫唑胺纳米粒子正逐步从基础研究走向临床探索。目前多项临床试验正在进行中，如AGuIX纳米粒子联合放疗和替莫唑胺治疗新诊断胶质母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04881032），旨在确定AGuIX与放化疗联合的最佳剂量并评估6个月无进展生存率。另一项BrUOG 329试验则评估Onivyde（纳米脂质体伊立替康）与节律性替莫唑胺联合治疗复发性胶质母细胞瘤的安全性和初步效果。这些临床试验为替莫唑胺纳米制剂的临床应用提供重要循证依据。随着临床试验的不断推进，相信伴随技术的不断进步，替莫唑胺纳米粒子的应用前景令人期待。

7 小结

胶质母细胞瘤是极具侵袭性的原发性脑肿瘤，替莫唑胺为其治疗的一线药物，但因血-脑屏障穿透率低、肿瘤异质性耐药等问题，效果受限。本文综述仿生纳米粒子的替莫唑胺递药系统，包括细胞膜仿生、病毒样颗粒仿生及生物分子仿生等，这些系统通过模拟天然结构与功能，有效突破血-脑屏障，增强肿瘤靶向性，提高药物负载效率，并实现肿瘤微环境响应型释药，有望克服耐药性，提升治疗效果。尽管部分研究已取得显著成果，但仍需深入探究其临床转化潜力及长期安全性和治疗效果可持续性。未来替莫唑胺仿生纳米粒子递药系统有望为胶质母细胞瘤治疗提供新策略，从而不断改善患者预后。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	桂林医科大学第一附属医院临床药学部
【分类号】	R739.4
【基金】	广西药学会医院药学科研项目（GXYXH-202402）。

基于仿生纳米粒子的替莫唑胺递药系统在胶质母细胞瘤治疗中的应用前景

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