非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是美国肝移植第二大常见适应证。2018年疾病负担预测模型显示，2030年全球NAFLD患者将达1.09亿例，患病率升至28.4%[1]。中国患病人数从2016年的246.33万例增至314.58万例，增幅29.1%，居全球前列[2]。中年男性为高发人群，代谢衰退叠加不良生活方式，易进展为脂肪性肝炎甚至肝硬化。现NAFLD风险预测模型多基于体质量指数（body mass index，BMI）、血糖等传统代谢指标，效能尚存提升空间。研究表明，生物标志物在NAFLD进展中发挥关键作用[3]。高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）参与脂质代谢，其水平降低与NAFLD密切相关[4]；葡萄糖调节蛋白78（glucoseregulated protein 78，GRP78）作为内质网应激标志蛋白，异常表达与肝脏脂肪变性、纤维化程度相关[5]。生物标志物的交互作用更能反映疾病病理机制，但目前HDL-C与GRP78的协同作用研究较少，且尚未纳入二者交互作用的中年男性NAFLD风险预测模型。本研究旨在探讨二者在中年男性NAFLD风险预测模型中的交互作用，为疾病早期预警及个体化防治提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用PASS 15.0软件估算样本量，按统计学常用标准设定α=0.05、1-β=0.8，参考同类研究中等效应量，软件计算得基础样本量需80~100例，考虑15%的失访率，每组最低需纳入116例。本研究选取上海健康医学院附属崇明医院2023年3月至2025年3月收治的144例中年男性NAFLD患者为研究组。纳入标准：①年龄45~59岁。②符合《代谢相关脂肪性肝病基层诊疗与管理指南（2025年）》[6]相关标准，即影像学诊断脂肪肝（B超），至少存在一项代谢心血管疾病危险因素，BMI ≥24 kg/m2、腰围 ≥90 cm（男）；动脉血压 ≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或正在接受降压药物治疗；空腹血糖 ≥6.1 mmol/L或糖负荷2 h血糖 ≥7.8 mmol/L或糖化血红蛋白 ≥5.7%，或有2型糖尿病病史；空腹血清甘油三酯（triglyceride，TG） ≥1.7 mmol/L或正在接受降脂药物治疗；血清HDL-C＜1.0 mmol/L（男）[6]。③自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：①合并其他肝病；②既往或当前诊断为恶性肿瘤；③严重器官功能不全；④罕见病或特殊治疗；⑤酒精性肝病（每周饮酒折合乙醇量男性＜210 g）；⑥有精神疾病史；⑦使用他汀类、贝特类、糖皮质激素等影响血脂或肝功能的药物。

另选取同期于上海健康医学院附属崇明医院健康体检科体检的健康中年男性140名为对照组。纳入标准：①年龄45~59岁；②体检各项指标（如肝功能、血脂、血糖、肝脏超声等）正常。排除标准：①有肝脏疾病相关临床表现和体征；②长期大量饮酒史；③服用可能影响肝脏代谢和血脂水平的药物。本研究通过上海健康医学院附属崇明医院伦理委员会批准（CMEC-2023-KT-41），研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 生活方式因素 设计结构化调查问卷，由经过培训的研究人员对两组研究对象进行面对面询问，并记录相关信息。包括BMI、吸烟史[无吸烟史（从未吸烟或吸烟＜100支）、有吸烟史（过去30 d内吸烟）、已戒烟（戒烟 ≥6个月）]，饮酒史[无饮酒史（每月饮酒＜1次）、有饮酒史，少量饮酒（男性每周乙醇摄入量＜140 g）、过量饮酒（男性每周乙醇摄入量 ≥140 g，但＜210 g）]，运动频率[记录每周有氧运动次数，每次运动时长记录有氧运动持续时间（min），＜30 min记为短时间运动]，食用高脂食物的频率[高脂食物包括为油炸食品、肥肉、动物内脏等，记录每周摄入次数（如3次/周）]，食用高糖食物的频率[含糖饮料（如可乐、奶茶）、甜点（如蛋糕、巧克力）等高糖食物种类，记录每周摄入次数（如3次/周）]。问卷经预调查（20份）检验信效度（Cronbach's α系数为0.82），确认条目清晰、逻辑合理。

1.2.2 实验室指标及血清GRP78水平检测 研究组在患者确诊为NAFLD并签署知情同意书后的次日清晨，对照组在体检当日清晨，且两组均于空腹状态下采集静脉血5 ml。将采集的血液置于不含抗凝剂的真空采血管中，室温静置30 min，待血液自然凝固后，以3 000 r/min 的速度离心10 min，离心半径为10 cm，分离出血清，将血清转移至无菌EP管中，置于-80℃冰箱保存待测。肝功能：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素采用酶动力学法，试剂盒购自罗氏诊断；仪器为贝克曼AU5800全自动生化分析仪，试剂为上海永旭医学诊断用品有限公司（货号：HD1600-01）。血脂：HDL-C、TG、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）采用直接检测法，试剂为上海永旭医学诊断用品有限公司（货号：HD1600-01），仪器同上。血糖：空腹血糖采用己糖激酶法，试剂购自宁波瑞源生物科技有限公司（生产批号：RY20230112），仪器同上。血常规：白细胞计数、红细胞计数、血小板计数等指标通过Sysmex XN-10（B4）全自动血液分析仪检测。血清GRP78检测：采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，试剂盒为上海酶仪生物科技有限公司（货号：MY25358，规格为96T）。

1.2.3 分组方法 按HDL-C和GRP78的中位数水平将研究对象分为4组，组别1：HDL-C＜1.18 mmol/L且GRP78＜146.94 μg/L；组别2：HDL-C ≥1.18 mmol/L且GRP78＜146.94 μg/L；组别3：HDL-C＜1.18 mmol/L且GRP78 ≥146.94 μg/L；组别4：HDL-C ≥1.18mmol/L且GRP78 ≥146.94 μg/L。

1.2.4 观察指标 比较生活方式因素、实验室检测指标及血清GRP78水平，分析HDL-C、GRP78与NAFLD的相关性，进一步观察二者交互作用对NAFLD的影响，计算不同模型对NAFLD风险的预测效能。

1.3 统计学方法

使用R软件（版本4.3.1）或SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料用人数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ2检验。采用logistic二元回归模型分析HDL-C、GRP78与NAFLD的相关性。进一步通过logistic回归分析HDL-C、GRP78的交互作用对NAFLD的影响。为全面评估交互效应，本研究同时采用相乘交互和相加交互模型进行分析。相乘交互作用通过在全模型中引入HDL-C与GRP78的乘积项，并检验其回归系数的显著性（Waldχ2检验，α=0.05）进行评估。采用Interaction R包计算相加交互作用的相对超危险度比（relative excess risk due to interaction，RERI）、归因比（attributable proportion due to interaction，AP）和交互作用指数（synergy index，SI）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组社会人口学特征及生活方式因素比较

两组年龄、文化程度、民族、婚姻状况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组BMI，吸烟史比例，饮酒史比例，高脂、高糖食物频率均高于对照组，运动频率低于对照组，每次运动时长短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组社会人口学特征及生活方式因素比较

项目对照组（140名）研究组（144例）t/χ2值P值年龄（岁，xˉ±s）51.11±7.0651.74±8.441.2430.215文化程度[例（%）]0.1480.929初中及以下38（27.14）40（27.78）高中/中专48（34.29）50（34.72）大专及以上54（38.57）54（37.50）民族[例（%）]0.0580.810汉族102（72.86） 105（72.92）其他38（27.14）39（27.08）婚姻状况[例（%）]0.9620.618已婚128（91.43）134（93.06）未婚/离异/丧偶12（8.57）10（6.94）BMI（kg/m2，xˉ±s）23.58±3.7527.06±4.307.260＜0.001吸烟史[例（%）]31（22.14）55（38.19）8.6630.003饮酒史[例（%）]23（16.43）76（52.57）41.304＜0.001运动频率（次/周，xˉ±s）3.28±1.171.66±0.5914.793＜0.001每次运动时长（min，xˉ±s）45.69±10.2220.69±8.7322.186＜0.001高脂食物频率（次/周，xˉ±s）1.88±0.683.94±1.3316.364＜0.001高糖食物频率（次/周，xˉ±s）1.20±0.342.79±0.8321.016＜0.001

注 BMI：体质量指数。

2.2 两组实验室指标及血清GRP78检测水平比较

研究组ALT、AST、总胆红素、LDL-C、空腹血糖、白细胞计数、GRP78水平均高于对照组，HDL-C及血小板计数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组实验室指标及血清GRP78检测水平比较（）

项目对照组（140名）研究组（144例）t值P值ALT（U/L）14.63±3.5527.03±4.5625.522＜0.001 AST（U/L）18.57±3.7022.63±4.328.495＜0.001总胆红素（μmol/L）12.46±3.3025.42±4.6826.902＜0.001 HDL-C（mmol/L）1.41±0.591.18±0.453.700＜0.001 TG（mmol/L）1.96±0.622.10±0.651.8560.064 LDL-C（mmol/L）2.59±0.623.18±0.876.565＜0.001空腹血糖（mmol/L）5.08±1.276.59±1.608.794＜0.001白细胞计数（×109/L）6.18±1.307.09±1.595.271<0.001红细胞计数（×1012/L）4.80±1.554.96±1.590.8580.391血小板计数（×109/L）200.33±30.22183.74±28.834.734＜0.001 GRP78（μg/L）146.94±27.69255.60±35.8028.555＜0.001

注 ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；GRP78：葡萄糖调节蛋白78。

2.3 HDL-C、GRP78与NAFLD的相关性

因变量：NAFLD患病状态（无=0，有=1）；分类自变量：吸烟史、饮酒史（均为无=0，有=1）；连续自变量：BMI、运动频率、每次运动时长、高脂食物频率、高糖食物频率、ALT、AST、总胆红素、HDL-C、TG、LDL-C、空腹血糖、白细胞计数、血小板计数、红细胞计数、GRP78均为原始测量值；交互分组变量，HDL-C（中位数1.18 mmol/L，＜1.18 mmol/L=0， ≥1.18 mmol/L=1）、GRP78（中位数146.94 μg/L，＜146.94 μg/L=0， ≥146.94 μg/L=1）。

logistic回归前对纳入模型的所有连续自变量（BMI、运动相关指标、饮食频率及各项实验室指标）行共线性检验，以方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）为评价指标（VIF＜5提示无共线性）。结果显示，所有自变量VIF值为1.03~3.27（均＜5）。以NAFLD为因变量，模型A（未校正）中，HDL-C降低、GRP78升高均与NAFLD风险显著相关（P＜0.05）；模型B（校正年龄、吸烟史、饮酒史、BMI、运动及饮食频率后）仍有显著相关性（P＜0.05）；模型C（在模型B基础上校正血糖、血脂、肝酶指标）中，二者与NAFLD仍有显著相关性（P＜0.05）。见表3。

表3 logistic回归分析血清HDL-C、GRP78与NAFLD的相关性

模型βOR值（H95D%L-CCI）P值βOR值（G95R%P7C8I）P值模型A1.3261.028（1.007~1.324）＜0.0011.8734.326（3.592~5.880）＜0.001模型B1.2591.018（1.006~1.275）＜0.0011.6323.884（2.580~4.156）＜0.001模型C1.1171.005（1.000~1.009）＜0.0011.4202.660（1.653~3.074）＜0.001

注 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；GRP78：葡萄糖调节蛋白78；NAFLD：非酒精性脂肪肝。

2.4 HDL-C与GRP78交互作用的分组比较分析

模型A，组别4与组别1相比，NAFLD的风险显著增加[OR值（95%CI）=7.892（4.231~14.725）]；模型B，组别4的NAFLD风险较组别1仍显著增加[OR值（95%CI）=5.643（2.897~10.665）]；模型C，组别4的NAFLD风险较组别1仍显著增加[OR值（95%CI）=4.320（2.213~8.439）]（P＜0.05）。见表4。

表4 HDL-C、GRP78交互作用对NAFLD的影响

组别OR值（95%CI）模型AP值OR值（95%CI）模型BP值OR值（95%CI）模型CP值组别11.0001.0001.000组别21.872（1.025~3.556）0.0421.456（1.063~2.779）0.0481.237（0.862~2.373）0.528组别33.210（1.723~5.982）＜0.0012.347（1.237~4.445）0.0091.876（1.238~3.573）0.038组别47.892（4.231~14.725）＜0.001 5.643（2.897~10.665）＜0.0014.320（2.213~8.439）＜0.001

注 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；GRP78：葡萄糖调节蛋白78；NAFLD：非酒精性脂肪肝。

2.5 HDL-C与GRP78的相加交互作用分析

进一步计算3个模型中HDL-C和GRP78交互作用的RERI、AP和SI值，结果显示，所有模型的RERI和AP及其95%CI均＞0，所有模型的SI及其95%CI均＞1。见表5。

表5 HDL-C与GRP78对NAFLD的相加交互作用

模型RERI（95%CI）AP（95%CI）SI（95%CI）模型A5.022（2.205~6.884）0.469（0.308~0.652）2.182（1.417~2.884）模型B3.370（1.283~5.334）0.507（0.319~0.686）2.571（1.435~4.719）模型C2.336（0.815~4.306）0.464（0.258~0.667）2.360（1.202~4.554）

注 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；GRP78：葡萄糖调节蛋白78；NAFLD：非酒精性脂肪肝；RERI：相对超危险度比；AP：归因比；SI：交互作用指数。

2.6 HDL-C与GRP78的相乘交互作用分析

含HDL-C、GRP78及其乘积项的logistic回归模型显示，3个校正模型中乘积项OR值均＞1。模型A、B中存在正向相乘交互作用，即低HDL-C与高GRP78联合时，对NAFLD风险的效应大于独立效应之积（P＜0.05）；模型C中OR值仍＞1但P＞0.05，交互显著性减弱但风险协同趋势尚存。该结果与相加交互结论印证，支持二者在NAFLD发生中的协同效应。见表6。

表6 HDL-C与GRP78对NAFLD的相乘交互作用

模型乘积项OR值95%CIP值模型A2.151.20~3.850.010模型B1.891.05~3.400.034模型C1.580.88~2.840.126

注 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；GRP78：葡萄糖调节蛋白78；NAFLD：非酒精性脂肪肝。

3 讨论

本研究结果显示，中年男性NAFLD患者的BMI，吸烟史、饮酒史比例及高糖、高脂饮食摄入频率显著高于对照组，运动频率则更低，与既往研究一致[7-9]。一项纳入12 000名中年男性的队列研究表明，BMI ≥25 kg/m2、久坐及高糖高脂饮食是NAFLD主要可改变危险因素，风险比分别为2.13、1.89和1.76，提示不健康生活方式通过诱发肥胖和代谢紊乱，是引起NAFLD重要病因[10]。实验室指标方面，研究组ALT、AST、总胆红素、LDL-C、空腹血糖及GRP78水平显著升高，符合NAFLD典型病理特征：肝酶与总胆红素升高提示肝细胞损伤、胆汁代谢异常[11-14]；LDL-C升高伴HDL-C降低的血脂紊乱，是肝脏脂质异常沉积的核心[4,15]；空腹血糖升高反映胰岛素抵抗的关键作用[9]。此外，白细胞计数升高提示慢性低度炎症是NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎的病理基础[12]；血小板计数降低可能与脾功能亢进或肝脏合成功能受损相关，需关注其与肝病严重程度的关联[16]。

HDL-C具抗动脉粥样硬化作用，可促进胆固醇逆向转运，减少肝脏脂质沉积[15]；GRP78作为内质网应激标志蛋白，其表达变化能反映肝细胞内环境稳态，内质网应激参与NAFLD发生、发展[17]。本研究结果中，模型A（未校正混杂因素）显示，HDL-C降低、GRP78升高均与NAFLD风险显著相关，与既往单因素研究一致[18-19]。模型B（校正生活方式因素）及模型C（进一步校正代谢与肝功能指标）后，二者相关性仍显著，提示其与NAFLD的关联不受干扰，且可能独立于其他代谢、肝损伤因素发挥作用。通过相加与相乘交互模型分析，相加模型中RERI、AP均＞0，SI＞1，提示联合效应大于独立效应之和；相乘模型中，二者乘积项回归系数为正且有统计学意义（OR值＞1，P＜0.05），联合效应大于独立效应之积。两种模型从不同方面验证其协同作用，提升结论可靠性。

从生物学机制看，相乘交互作用提示HDL-C与GRP78可能通过共享病理通路协同作用于NAFLD。高质量HDL-C兼具胆固醇逆向转运、抗炎及抗氧化功能，可抑制促炎性细胞因子、清除氧化脂质[16]；而GRP78高表达标志的内质网应激，会直接引发脂质代谢紊乱、肝细胞凋亡，激活炎症通路并加剧氧化应激[18]。二者存在恶性循环：功能失调的HDL无法抑制内质网应激，持续应激又会损害HDL合成与功能[20]。分组分析显示，模型A、B、C中组别4较组别1的NAFLD风险显著升高，校正混杂因素后仍有统计学意义，证实二者交互作用独立于生活方式、代谢及肝功能损伤因素。其潜在机制为：低水平HDL-C导致胆固醇转运、抗炎抗氧化功能缺失，肝细胞脂质堆积且防御能力下降[21-22]；高GRP78激活内质网应激，扰乱脂质代谢并放大炎症应激。同时，功能失调的HDL难以抑制GRP78介导的级联反应，应激反应又进一步破坏HDL功能，二者协同加速NAFLD进程[23-24]。这一机制具有重要临床启示：风险评估中需联合检测二者水平，HDL-C偏低且GRP78升高的中年男性为NAFLD极高危人群，应尽早实施积极干预。

本研究创新点在于发现HDL-C与GRP78对NAFLD存在独立于混杂因素的正向交互与风险叠加效应，提出并论证二者协同损害驱动NAFLD发病的机制假说。本研究存在一定的局限性：单中心样本来源单一，存在选择偏倚，结果外推性受限；检测指标不全，未纳入细胞因子、肠道菌群、遗传基因等关键因素，可能遗漏致病机制；横断面研究设计难以明确因果关系，且缺乏随访数据，无法动态观察标志物与疾病进展的关联。

综上所述，HDL-C与GRP78的交互作用对中年男性NAFLD发病风险有显著影响，包含二者交互作用的风险预测模型具有较好的预测效能，可为预测NAFLD早期发病和个体化防治提供新的思路和依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Interaction between high-density lipoprotein cholesterol and glucoseregulated protein 78 in the risk prediction model of non-alcoholic fatty liver disease in middle-aged males

LAI Huamei1 SHEN Baoyan2 YANG Yujian1 WANG Hong1

1.Department of Gastroenterology, Chongming Hospital Affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences,Shanghai 202150, China; 2.Department of Laboratory Medical, Chongming Hospital Affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences, Shanghai 202150, China

[Abstract] Objective To investigate the interaction between high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and glucoseregulated protein 78 (GRP78) in the occurrence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in middle-aged males.Methods A total of 144 middle-aged male patients with NAFLD who were admitted to Chongming Hospital Affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences from March 2023 to March 2025 were selected as study group,another 140 healthy middle-aged males who underwent physical examinations at the Department of Laboratory Medical,Chongming Hospital Affiliated to Shanghai University of Medicine & Health Sciences during the same period were selected as control group. A questionnaire was designed to collect information on lifestyle factors, and fasting venous blood was collected from the two groups for laboratory tests and serum GRP78 detection. The logistic binary regression model was used to analyze the correlation between HDL-C, GRP78 and NAFLD, and to observe the influence of their interaction on NAFLD. By calculating the relative excess risk due to interaction (RERI), attribution proportion due to interaction (AP), and synergy index (SI) of the additive interaction, and further evaluating the multiplicative interaction by introducing the product term. Results The body mass index, the proportion of smoking and drinking history, the frequency of high-fat and high-sugar foods,alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin, low-density lipoprotein cholesterol, fasting blood glucose, white blood cells, and GRP78 in the study group were all higher than those in the control group, the exercise frequency, HDL-C, and platelet count were lower than those of the control group, the exercise duration was shorter than that of the control group (P＜0.05). In the multi-factor adjusted model (Model C), decrease in HDL-C (OR=1.005,95%CI:1.000-1.009) and an increase in GRP78 (OR=2.660, 95%CI:1.653-3.074) were both significantly associated with an increased risk of NAFLD (P＜0.05). The additive interaction indicators (RERI and AP and their 95%CI) of all models were all ＞ 0, and the SI and its 95%CI were all ＞1. Multiplicative interaction analysis showed that in the main correction model, the product term OR ＞1 (P＜0.05). Conclusion The interaction between HDL-C and GRP78 has a significant impact on the risk of NAFLD in middle-aged males. There are additive and multiplicative interactions between the two, which can provide new ideas and basis for predicting the early onset of NAFLD and individualized prevention and treatment.

[Key words] High-density lipoprotein cholesterol; Glucose-regulated protein 78; Nonalcoholic fatty liver disease; Risk prediction model; Interaction

[中图分类号] R589.9

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（b）-0057-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090817

[基金项目] 上海市崇明区“可持续发展科技创新行动计划”项目（CKY2021-01）。

[作者简介]

赖华梅（1983.4-），女，硕士；研究方向：慢性肝病。

[通讯作者] 王鸿（1975.5-），女，硕士，主任医师；研究方向：消化系统疾病。

（收稿日期：2025-09-11）

（修回日期：2026-01-20）