DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25081866
中图分类号:R256.5
梅洁1, 柳红芳1, 于欣卉1, 徐哲宇1, 史奕欣2, 蔡丰翼1, 臧欣悦1, 李法威1
| 【作者机构】 | 1北京中医药大学东直门医院; 2北京中医药大学第三附属医院 |
| 【分 类 号】 | R256.5 |
| 【基 金】 | 中央高水平中医医院临床科研业务费资助项目(DZMG-XZYY-23005) 首都卫生发展科研专项项目(首发2024-1-4192) 北京中医药大学基本科研业务费“揭榜挂帅”项目(2023-JYB-JBZD-023)。 |
免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)肾病是以肾小球系膜区IgA沉积为主要病理特点的原发性肾小球疾病,临床主要表现为镜下或肉眼血尿和/或不同程度的蛋白尿、高血压、肾功能损害等[1]。研究显示,30%~40%的IgA肾病患者可在确诊后20年内发展为终末期肾病,严重危害其生命健康[2-3]。该病发病机制仍未完全阐明,因此现代医学尚无特异性治疗,主要是激素、免疫抑制剂和支持治疗等,但治疗效果不甚理想[4]。IgA肾病属于现代医学病名,根据其血尿、蛋白尿、水肿等临床表现,可纳入中医学“血尿”“尿浊”“水肿”等范畴。IgA肾病“四重打击”假说所论述的发病过程与中医“太少两感”证有相似之处。本文基于“太少两感”立论探讨IgA肾病的辨证论治,以期为IgA肾病的中医治疗提供新思路。
“太少两感”证首载于《黄帝内经》,《素问·热论》中提出“两感于寒”,指出在少阴虚寒的基础上,太阳与少阴两经可同时感受寒邪,疾病随之传变,提示此类病证病情深重、预后较差。《伤寒论》中虽未直接使用“两感”一词,但其多条条文内容实则体现“太少两感”病机,如第20、21、22、82、91、117、177条等均反映太阳与少阴表里同病的病态[5]。成无己《注解伤寒论》明确提出“两感”为“表里俱病”,专指互为表里的两经同时感邪发病,由此奠定后世对“两感”一词的理解,即表里两经合病之证[6]。
“太少两感”特指太阳与少阴两经同时发病,其在生理上密切相关:经脉互为表里,属络相通;功能上阴阳互根,太阳主外,固护体表,使少阴精血不受外邪侵扰,少阴主内,涵藏元阴元阳,为太阳之卫外提供温煦与滋养。两者生理相依,决定病理相联。若太阳表虚,卫外不固,外邪可内陷少阴;若少阴阳虚,不能温养固摄,则太阳失于充养,卫外功能减弱,更易招致外感,形成表里同病之局。
“太少两感”的病机在IgA肾病中有鲜明体现。该病发病迅速,40%~50%的患者在发病前有急性上呼吸道感染病史,并于感染后的数小时或1~2 d内出现发作性肉眼血尿,可伴有不同临床表现分型[7]。其起病迅速,临床表现多样,与中医理论中“风邪”善行数变的致病特点相吻合。本团队基于“太少两感”立论探讨IgA肾病病机,认为少阴阳虚为该病发病的内在基础,而太阳感邪为发病的外在诱因,外邪趁虚内陷,最终经病传腑导致肾络痹阻,形成IgA肾病独特的病理改变。
目前IgA肾病发病机制较公认的是“四重打击”学说,指出遗传易感性是IgA肾病发病的首要环节,患者常因遗传背景导致半乳糖缺陷型IgA1循环水平升高,构成初始打击[8]。从中医角度审视,遗传因素主要归因于先天禀赋所致的体质偏颇。一项137例IgA肾病患者的体质调查研究显示,阳虚体质是其主要体质类型[9]。少阴肾脏为先天之本,所藏肾阳为一身阳气之根,主导温煦与推动功能,肾阳不足易形成少阴阳虚体质。本团队提出少阴阳虚体质可能是IgA肾病遗传易感性的重要危险因素。线粒体作为机体的能量工厂,为机体的活动提供能量,被认为是阳气的重要物质基础之一[10-11]。正常状态下,线粒体分裂融合达到的平衡状态,实现为细胞供能的作用。动物研究显示,IgA肾病模型组小鼠肾组织中线粒体分裂蛋白与融合蛋白表达失衡,存在明显的线粒体功能障碍,这一现象为IgA肾病阳虚体质的生物学基础提供微观实验依据[12]。
生理状态下,少阴阳气充沛能鼓动全身阳气发挥温化津液、固摄精微的作用。若先天禀赋不足,或因后天调养失宜,暗耗精血,损及阳气,致少阴阳虚。阳气亏虚则温煦无权,精微物质不归正化,阴霾内生,痰浊由内而成。本团队据此提出,半乳糖缺陷型IgA1实为少阴阳虚、气化不利,致津液凝滞所生的浊邪。血中膏脂稠厚之部分属于痰浊范畴,痰浊流窜脉中,可导致脂代谢紊乱,故IgA肾病患者常见脂质代谢紊乱。同时肾气不固,精微下泄,而见微量蛋白尿,甚至表现为肾病综合征的临床分型[13]。如《伤寒论》少阴病提纲证言:“少阴之为病,脉微细,但欲寐也。”患者因阳气虚衰、神失所养,可见倦怠乏力、腰酸、水肿等低代谢状态。综上所述,本团队认为少阴阳虚不仅构成IgA肾病的体质背景,而且是该病发生与发展的内在基础。
“四重打击”学说认为遗传易感个体体内虽存在高水平的半乳糖缺陷型IgA1,但尚不足以直接引发肾损伤[14]。当遗传易感个体遇到多种抗原刺激,如急性上呼吸道感染,可诱发大量致病的半乳糖缺陷型IgA1产生,并刺激机体针对半乳糖缺陷型IgA1产生特异性自身抗体,形成循环免疫复合物。这一过程发病迅速,常在数小时至数日内快速进展,并完成免疫复合物自血液向肾小球的迁移。这一过程与风邪的致病特性高度吻合:多种抗原刺激犹如外风袭表,首先犯表。风邪窜动扰动气机,引动内伏之浊邪。风盛则浊动,既往已存在的高水平半乳糖缺陷型IgA1等病理产物连同多种浊邪被风邪撷带,乘人体少阴亏虚之机内陷,自太阳直入少阴,波及肾络,恰如IgA肾病中免疫复合物迅速迁移沉积于肾小球。
生理状态下,太阳经气充盛,为人身之藩篱,主固护肌表、抵御外邪。太阳卫外之功能依赖于少阴阳气的温煦充养。若少阴阳旺,则太阳营卫和谐,肌表藩篱致密,机体固若金汤,外邪难犯。若其人少阴阳虚,太阳失于温养,卫气无阳气温煦而萎痹不用,营卫失和,腠理不固,风邪乘虚内袭。风邪袭表之际,适逢少阴阳虚,津液失于温化,已成半乳糖缺陷型IgA1高水平湿浊内蕴之态。风激浊动,互为助长,进一步扰乱津液正常代谢,风挟浊邪形成更多病理产物。更因少阴阳虚,阳不化水,复加风遏阳气宣发,水气难得流通,聚为水湿,故IgA肾病患者发作期常表现为全身水肿。同时风邪善动窜扰,易循经上扰至巅顶袭击阳位,引起气血逆乱,血压因此升高,临床遂见头晕、头痛诸症。本团队认为,风邪外袭太阳为该病发作的重要诱发环节,而少阴阳虚、浊邪内蕴为其内在基础。
“四重打击”学说认为以半乳糖缺陷型IgA1为主的免疫复合物在循环中未能被有效清除,沉积于肾小球系膜区,通过激活补体系统,刺激系膜细胞,促使趋化因子、细胞外基质蛋白等病理性的分泌,导致肾脏炎症反应和纤维化的形成[15]。现代医学显微视角下的病理改变可看作中医望诊的延申,其免疫复合物在肾小球系膜区呈颗粒状或团块状弥漫沉积,这种微观病理改变[16]。IgA肾病镜下病理表现与中医理论中肾络“微型癥瘕”相契合。
太阳与少阴相为表里,经络相连,脏腑相关,生理结构密切关联。少阴肾脏主藏精,受五脏六腑之精而藏之。当风邪撷湿浊由太阳乘虚内传至少阴时,患者在原有阳气不足、精微不固的基础上,因风邪扰动水脏,风水相搏,激浊扰精,以致精关不固,形成大量蛋白尿。肾络形态与功能肾单位结构相似,是气血津液输布的重要通路[17]。肾络细小而微,形态曲折迂回,存在易滞易瘀的生理特点[18]。此时风邪撷湿浊之邪从少阴经传于所属肾脏,与气血津液搏结,形成邪易入而难出的胶结状态。加之少阴本虚,肾气推动无力,血行不畅渐致瘀阻,终致主客混受,日久形成“微型癥瘕”阻滞肾络。癥瘕阻滞少阴肾络,络伤血溢,血不循经,则发为肉眼或镜下血尿。基于此,本团队将IgA肾病病机概括为“太少两感,经病传腑”,其演变过程可分为3个阶段:①风邪初客太阳之表;②因误治伤阳或素体阳虚,致客居太阳经之风邪撷浊从太阳之表飞渡至少阴之里,形成“太少两感”;③邪气由少阴经传输于其所属之肾脏,引发肾脏实质病变[19]。
个案报道显示,IgA肾病具有显著的全身免疫学特征,将正常肾脏移植给IgA肾病患者,4年后该患者肾脏表现为明显的IgA肾病独特病理改变并进展至终末期肾病[20]。相反,若将IgA肾病患者的肾脏移植给正常人,肾小球系膜区的IgA沉积物则可逐渐消失[21]。因此治疗IgA肾病不能局限于肾脏的治疗,而应整体审查病机,调节全身免疫状态。基于“太少两感”立论审查IgA肾病病机,病机核心在于太阳之表邪内陷少阴,继则由经传腑,深陷于肾,终致肾络癥瘕这一核心病理改变。本团队认为IgA肾病的治疗体系应是针对上述病机环节的序列干预,并构建温阳固本、透邪祛因、通络消癥三法同步的治疗策略,旨在恢复太阳、少阴两经的生理功能,兼顾肾络癥瘕这一少阴腑病的病理改变。具体用药上本团队提出以“辛味药”作为贯穿始终的核心药类,利用其“辛温助阳、辛宣透表、辛窜通络”的多重功效,实现一药多靶的整体调节。
少阴阳虚不仅是机体温煦失职的内在原因,而且是导致免疫紊乱的始动环节。基于此,本团队提出辛温以调免疫的观点:以辛温药物振奋命门之火,助益六经阳气,犹如“釜底加薪”,并借助辛散之力布散阳气,从而重建免疫内分泌网络的整体平衡。在长期临床实践中,本团队倡导阴中求阳的配伍策略,以熟地黄、酒萸肉、制首乌、枸杞子、菟丝子等滋肾填精药为基础,佐以仙茅、淫羊藿等辛温之品,取法二仙汤方义,实现少火生气之效。此类配伍既体现阴阳互根互用之理,防止温燥伤阴之弊,又借助辛味药物通行布散之力,使命门之火得以温煦全身,如日照当空而阴霾自散。现代研究显示,淫羊藿苷可显著减少IgA肾病模型大鼠尿蛋白及肾脏IgA沉积[22-23]。此外,针对激素依赖型IgA肾病患者激素撤减难题和撤减的过程中出现畏寒、腹泻等脾肾阳虚症状,本团队认为应用辛温助阳法具有双重优势:一方面可增强内源性激素活性,实现减毒增效;另一方面能有效缓解患者临床不适。研究显示,具有辛温助阳配伍特点的温阳方药可改善肾阳虚大鼠的线粒体功能,提升线粒体酶活性,调节线粒体动态平衡,从能量代谢层面为辛温助阳法治疗IgA肾病提供依据[24]。
少阴阳虚、浊邪内蕴为IgA肾病发病内在基础,风邪外袭太阳为该病发作的重要诱发环节。基于“太少两感”,本团队将太阳感邪进一步阐释为外源性抗原触发机体免疫异常活化的起始阶段。针对这一关键病理环节,治疗上应祛除外源性抗原物质,阻断免疫异常活化。用药上当以辛宣透达之品,引邪从太阳表解而出。继承升降散“升清化浊”方义,本团队常选用蝉蜕-僵蚕药对,其中蝉蜕轻清疏透,善祛诸风,如《医学衷中参西录》[25]盛赞其“善解外感风热,为温病初得之要药。又善托隐疹外出,有皮以达皮之力”,取其外达透表之性,可使外来风邪从太阳之表透散而出,有助于促进外源性抗原的清除。僵蚕气味俱薄,轻浮上行,兼具透风散热与清化痰浊之效,既能驱散外邪,又可清化以半乳糖缺陷型IgA1为核心病理产物的内浊异常积聚。两者协同,同时作用于抗原暴露与抗体异常修饰两个关键环节,从而阻断免疫活化链条。实验研究显示,含此药对的加味升降散可显著降低模型大鼠血清半乳糖缺陷型IgA1水平,为蝉蜕-僵蚕这一配伍治疗IgA肾病提供现代医学的实验依据[26-27]。
IgA肾病迁延不愈,最终病理转归为经病传腑,在少阴肾络中形成“微型癥瘕”。此癥瘕是肾阳亏虚、风浊内陷、痰瘀交结共同作用的病理产物。针对这一动态形成的络脉病变,本团队在“辛温助阳、辛宣透表”的基础上,进一步提出辛窜分期通络治法,以剔络散结,荡涤内伏之瘀浊。肾络细密迂曲,寻常活血药难以深达病所。故在瘀血初成、癥瘕未坚之际,宜选用藤类药物,如青风藤、络石藤、雷公藤等,取其蜿蜒通络、透达伏风之性。此类药物既能深入络脉活血化瘀,减轻炎症浸润,抑制系膜增生,又可祛风胜湿,引肾络中风邪外透达表[28]。配合具有“中草药激素”之称的雷公藤多苷片,可增强祛风通络、降低尿蛋白之效。若病邪久羁,癥瘕胶结,出现肾纤维化,则草木之品力有不达,当加血肉有情之品,如水蛭、地龙、全蝎、生牡蛎等破血逐瘀,软坚消癥。水蛭以其善入血分,搜剔瘀结而不伤正气之特性,本团队在临床中尤为推崇。现代药理学显示,水蛭所含水蛭素为天然强效凝血酶抑制剂,能抑制血小板聚集与系膜细胞增殖,减少系膜基质沉积,从而延缓肾纤维化进程[29-30]。综上所述,本团队针对少阴络痹的病理改变,在传统活血化瘀法的基础上,构建“草木通络-虫类剔络”的递进式治法,实现针对少阴络痹不同阶段的精准干预。
IgA肾病作为肾病科常见疾病,其发病机制尚未完全阐明。本文结合IgA肾病“四重打击”学说的关键发病环节,基于“太少两感”立论,对该病的发病机制进行系统阐释,提出该病是肾阳亏虚、风浊内陷、痰瘀交结共同演变的结果。并针对这一病机演变规律,提出辛温助阳以固本、辛宣透表以祛邪、辛窜通络以消癥三大治法,为中医药治疗IgA肾病提供新的理论依据和治疗思路。但临证中应把握三因制宜原则,根据患者禀赋、感邪性质、发病时节等状况,适当调整方中温阳气、透表邪、通肾络的药物剂量与比例,不可偏执。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Syndrome differentiation and treatment of IgA nephropathy based on the theory of “taiyang and shaoyin disease”
梅洁(2000-),男,北京中医药大学2023级中医内科学专业在读硕士研究生;研究方向:中医药防治肾病内分泌疾病。
[通讯作者] 柳红芳(1968-),女,博士,教授,主任医师;研究方向:中医药防治内分泌、肾病、风湿免疫疾病。
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