DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25101959
中图分类号:R224
高超, 王玉慧, 陈冠宇, 郭敬
| 【作者机构】 | 中国中医科学院广安门医院护理部 |
| 【分 类 号】 | R224 |
| 【基 金】 | 首都卫生发展科研专项项目(首发2024-2-4152)。 |
奥沙利铂所致周围神经毒性(Oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity,OIPN)是癌症患者输注奥沙利铂期间最常见的不良反应之一,临床主要表现为双侧手足对称性冷痛麻木、感觉异常,呈手套-袜套样改变,遇寒加重等,发病率可达80%~93%,具有伴随化疗药物的累积量进行性加重,甚至导致神经永久性损伤的特点,常有患者因无法耐受症状而被迫中断化疗[1-2]。西医认为OIPN发生和发展多与离子通道失调、线粒体功能障碍及炎症活性因子释放等有关,目前尚无推荐的药物治疗[3-5]。中医常从寒邪论治,因OIPN遇寒加重的临床表现与中医寒邪所致“肢体麻木冷痛”“四肢不温”等表现相似,常采用黄芪桂枝五物汤、桂枝附子汤这类方药进行泡洗、穴位贴敷等改善症状,意在温经通痹,行气止痛,治疗多围绕在局部病变部位[6-8]。在安全前提下对患者进行整体性、根源性治疗是OIPN的治疗重点。
OIPN在中医属于“痹证”范畴,多从“气虚血瘀型”与“寒凝血瘀型”论治[9]。《素问·痹论》[10]云:“其不痛不仁者,病久入深,荣卫之行涩,经络时疏,故不通,皮肤不营,故为不仁。”可见,药物寒邪之毒损伤荣卫,加之素体正气亏虚,气无力推动血行,致经筋阻滞、五体耗伤是OIPN的基本病机。“荣卫-经筋-五体”并非单纯对疾病进行辨证分型,而是基于人体的循环架构分析,整体观念更确切,是中医气血津液辨证的具体运用,“荣卫”是气血畅通的必要基础,荣卫平衡的则经筋、五体得养;荣卫失调,气虚血亏则筋脉壅滞,表现于五体,导致该病的发生。本文基于OIPN的病理机制,探讨“荣卫-经筋-五体”理论与疾病间存在的病机和治则互通关系,以期为治疗OIPN提供新思路。
“荣卫”一词始见于《素问·逆调论篇》,常称其为“荣气”,《灵枢》称“营气”,两者相互通用[11]。书中言:“荣气虚则不仁,卫气虚则不用,荣卫俱虚则不仁且不用。”强调荣虚卫不足可致肢体关节麻木不仁,故荣卫是人体充养的前提,其失调与OIPN的发病密切相关[12]。人体正气不足,日久气血俱虚,脉道失充盈累及经筋,出现肌肉无力,甚至虚瘀致痛。“经筋”一词最早见于《灵枢·经脉》,指十二经脉伏行于深层肌肉中,具有围络周身,经纬相交的立体空间结构,其分布规律与经脉分布相似,但两者本质不同;“脉”指血液在体内分布的纹理,“筋”则强调肌肉之力,两者功能有别[13]。《仲景医学原理》[14]言:“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者,有因血虚无以荣养筋肉,以致经隧凝涩而作麻木者。”阐明经脉内荣卫气血的充盈与否直接关系经筋功能是否正常。五体指皮、脉、肉、筋、骨5种形体组织,最早由《黄帝内经》记载:“人始生,先成精,精成而脑髓生,骨为干,脉为营,筋为刚,肉为墙,皮肤坚而毛发长。”[15-16]明确五体形成过程及与经筋的生理联系,可通过形体组织的病变推断疾病病位及程度的深浅,属于病邪的外化表现。综上所述,荣卫作为根本因素,决定经筋功能的正常与否,而经筋“主束骨,利机关”的功能延伸于人体表外,即为五体。三者相辅相成,共同维持人体气血的运行。
《素问·五常政大论》[10]将峻猛药物归类为“大毒”,强调“无使过之,伤其正也”。奥沙利铂作为第三代铂类药物,药理独特、杀伤强效,属“大毒”之品,加之药物使用者“遇寒加剧”的典型临床表现,证实其寒邪本质[17]。“毒”与“寒”兼具,既能耗伤正气,又能阻滞气血运行,形成以寒毒瘀结为病机的肢体麻木、疼痛等症状,加之肿瘤患者进行长期治疗后正气耗伤,无力抗邪,荣卫俱虚加剧[17-18]。气血由此阻滞不前,经筋失养,最终导致肢体麻木[19]。此阶段病变程度较轻,主要累及五体中“皮”与“脉”,与OIPN早期感觉异常症状相符。
《灵枢·经筋》[20]言:凡经筋之病,皆由气血不荣,筋脉失养,复感外邪,阻滞经络所致。”经筋具有约束骨骼、屈伸关节的功能,是经络气血濡养筋肉的通道,荣卫失调则累及经筋。经筋系统有“起”“循”“结”“系”“贯”“络”等循行特点,分布广泛,围绕人体形成多维度的立体架构[13]。张仲景在《备急千金要方·卷第八》[21]中指出:“筋脉者,血之隧道也,血行则脉活,脉活则筋荣,筋荣则骨强,骨强则身健。”经筋作为连接经络与五体的枢纽,壅滞,成“筋结”则荣卫气血无法达至五体,药物毒性堆积,最终“筋”“肉”失所养[22]。国医大师韦贵康将传统经筋理论与西医解剖学相结合,创立“韦氏奇穴”,认为经筋点疏通可调节气血通畅,与现代医学中“神经-肌肉-肌腱”系统的功能失调高度契合,对应OIPN肢体活动进一步受限等症状[23]。
张介宾《景岳全书·杂证谟》[24]云:“五体之病,虽分皮、肉、筋、骨、脉,然总由经筋之不通。经筋者,气血之通路也,经筋通则气血濡五体,经筋塞则五体失养而病。”此为痹证治疗的理论依据[25]。皮、脉、肉、筋、骨标示病情在人体结构深浅层次。邓铁涛认为神经系统以五体为载体体现其自身功能的正常与否,如“皮”的异常与末梢神经损伤相应,“肉”的与骨骼肌功能障碍相应,“骨”的疼痛对应骨代谢异常等,其间存在横向、纵向和交叉的多维联系[26]。随化疗疗程的叠加,药物毒性累积深入脏腑,耗伤五脏精气,加剧荣卫生成不足,气虚血亏最终致五体之“骨”耗伤。骨为肾所主,依据精血同源之理,气血不足则肾精生成不足,骨失精养,出现肢体疼痛加剧,甚则影响日常生活,此时对应临床晚期或慢性OIPN的严重症状,常导致患者被迫中断治疗。
奥沙利铂以独特的二氨基环己烷铂结构使铂原子与DNA链交联,抑制碱基配对、复制和基因转录,导致癌细胞凋亡,从而达到治疗效果[27]。但其毒性代谢产物所致的离子通道结构与功能失衡、炎症因子水平升高、线粒体功能障碍与氧化应激等异常机制均可使患者产生OIPN表现[3,5,28-30]。
3.1.1 钠/钾离子通道表达上调与OIPN 奥沙利铂对背根神经节感觉神经元的毒性作用主要体现为离子通道结构与功能失衡。背根神经节中多条信号通路的活性因奥沙利铂对脊髓的调控及神经细胞的重塑而减弱,进而诱发OIPN。给药后,背根神经节中以Nav.17、Nav.18为代表的电压门控钠离子通道表达上调及双孔域钾离子通道mRNA的下调,易引发机械异常性疼痛及机械超敏反应,即临床OIPN患者常见的“穿衣触痛”“握手疼痛”等机械异常性症状[31-33]。
3.1.2 TRPM8通道表达上调与OIPN 瞬时受体电位通道中以TRPM8为主导的通道表达上调,可引起神经疼痛及对寒冷的超敏反应,与临床OIPN患者常见的“遇冷后症状程度加重”有关[34-35]。TRPM8通道异常激活可破坏感觉神经信号传导稳态,加剧痛觉信号放大,是OIPN冷敏感性疼痛的核心病理机制之一。研究显示,辣椒素可作为TRPM8的抑制剂,通过调控通道活性阻断异常痛觉传导,从而缓解OIPN所致的冷痛觉过敏反应,为临床干预此类症状提供潜在靶向策略[36]。
研究显示,奥沙利铂与外周细胞因子的释放密切相关,可激活小胶质细胞,促使其释放促炎性细胞因子,主要包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、C-C基序趋化因子配体等,直接刺激痛觉神经末梢,导致机械性和冷痛觉过敏[37-38]。基础实验显示,奥沙利铂可诱导上调p-JAK2表达,触发与周围神经疼痛症状相关的JAK2/STAT3信号通路,星形胶质细胞被激活后通过外泌体损害背根神经节,导致机械超敏反应[39-40]。
奥沙利铂可通过改变外周感觉神经细胞中线粒体形态、损伤线粒体DNA及破坏膜电位等途径造成线粒体功能障碍[36,41]。其中线粒体形态的异常还可破坏氧自由基内部活动的动态平衡,诱导活性氧的产生,与DNA、脂质、蛋白质等产生氧化作用,此类氧化应激反应可引发和促进中枢神经系统变化,从而引发慢性神经性疼痛相关症状[42]。
荣卫失调是OIPN的核心病机之一,其病理本质可通过现代医学离子通道失衡机制得到科学阐释。荣气主内濡养脏腑经络,卫气主外固护肌表、调控机体稳态,两者协同维系气血津液输布与肢体感觉运动功能。奥沙利铂所致离子通道异常,本质是寒毒侵袭引发荣卫失和的病理外化:一方面,钠/钾离子通道失衡导致神经兴奋性异常,与荣卫气血亏虚、神经失养的病理状态相契合;另一方面,TRPM8通道过度激活引发的冷超敏反应,是卫气不固、寒邪凝涩经筋的典型表现。两者共同印证离子通道失衡是荣卫失调在微观层面的具体病理表征。
4.1.1 钠/钾离子通道失衡所致神经兴奋异常是“荣卫气血亏虚”的病理状态 神经细胞通过钠/钾离子通道等核心结构维持电信号的传导,离子通道功能失衡致神经兴奋性异常,与“荣卫失调”病理状态相通。营为血,卫为气;营行脉中,卫循脉外,两者相随上下,合称营卫。《灵枢·邪客》[20] 曰:“营气者……化以为血,以荣四末,内注五脏六腑。”荣气行于脉中,濡养脉道并滋养全身,维持神经细胞的生理状态;卫气行于脉外,具有防御外邪、温养体表功能,对人体起全身的调控作用,为神经递质、激素、细胞因子等完成信号传递的载体[43]。两者共同建立起人体的防御-营养系统,维持内环境稳定,电解质平衡等[44]。若荣卫亏虚,则神经细胞缺乏濡养,相应的电离子通道结构损伤;若卫气不固,通道功能调控失常,进而表现为经筋的紊乱和五体外在异常表现如手足刺痛、麻木等。
4.1.2 TRPM8通道失调所致冷超敏反应为“寒邪侵袭经筋”的突出特征 TRPM8在冷觉传导方面起关键作用,其通路的高表达可降低冷觉阈值,增强低温刺激下神经元的放电频率。适度激活TRPM8可增强冷感觉以减轻疼痛,但TRPM8的表达过度上调,则可产生超出耐受范围的冷刺激,使炎症因子释放,以致痛感增强[45]。《灵枢·本藏》[20] 有“卫气者,所以温分肉,充皮肤,肥腠理,司开阖者也”之论。奥沙利铂寒毒侵袭人体,卫气温煦固表作用降低,营卫失和,经脉凝涩,迫使机体通过上调TRPM8通道的表达以加强对冷感觉的感知,从而起到一定的代偿作用,代偿程度突破合理阈值,则可造成“冷超敏”的现象发生,即冷痛麻木。筋有传导筋气、控制运动、感知外界环境、传递信息的作用,脉是将血液和营养物质输送至全身的主要通道,寒凝筋脉以致筋脉拘挛,传导壅滞,进一步加剧气虚血亏之象。
奥沙利铂药性大寒大毒,可令荣卫二气失常,“以筋为阴阳气之所资,中无有空,不得通于阴阳之气上下往来”,筋失荣卫滋养,加之毒瘀阻塞,产生“瘀而生炎”的结果。其既是病理产物,又可作为新致病因素进一步加重经筋损伤,故此阶段患者常肢体疼痛剧烈,难以缓解。《灵枢·刺骨真邪》[20] 曰:“一经上实而下虚者,此必有横络盛加于大经之上,令之不通。”临床上对此解释为“结筋病灶点”,机体受风寒湿等邪气侵袭,形成筋结病灶点,奥沙利铂寒毒之性足以阻滞经筋,产生病灶点,日久令经筋之间瘀滞更甚,恶化病情[46]。
《素问·痹论》[10]载:“逆其气则病,从其气则愈,不与风寒湿气合,故不为痹。”荣卫稳定,即使寒邪入侵,也能因荣卫充养防卫机体的功能所制。线粒体损伤引发的氧化应激作为慢性OIPN神经损伤的关键机制,相当于荣气受损以致生化无源,对细胞的能量供应不足,加之同理于虚火内生的氧化应激反应逐渐蓄积,人体阴阳失于平衡,进一步耗伤经筋,导致五体中“骨”失所养与“筋”失所常,即OIPN肢体活动受限等临床表现。
《研经言·原荣卫》[47]言:“惟血随荣气而行,故荣气伤则血瘀,津随卫气而行,故卫气衰则津停。”荣卫是气血津液正常生成和运行的基础。营卫沿脉管内外循行,奥沙利铂作为“寒毒之品”,输注方法使其可直接探及血脉之中,外有卫气抵御峻烈药毒,内有营气被峻烈药毒所耗,二气俱损,则脉道失濡,分肉失温,气血瘀滞加剧,最终导致机体整体失常。故温煦卫气,通养荣气是恢复气血畅通的根本。清代徐灵胎《医学源流论》[48]进一步阐释:“卫气者,阳气也,主卫外而固表,寒邪外束,则卫气不通。”故温卫散寒是恢复卫阳的最佳治则,临床已在辨证指导下采用加味阳和汤等方药及温灸等外治法,意在取温阳散寒通滞之功以振奋卫阳之气。《素问·痹论》[10]曰:“营气虚,则不仁。”故应益气温经、和血通痹,使气有所源,将其作为养荣气的最优治则。临床常用以黄芪为君药的加味黄芪桂枝五物汤作为中药泡洗方浸润手足,《本草纲目》[49]将其视为补气之长药,论:“耆,长也。黄耆色黄,为补药之长,故名。”方中还配伍生姜、芍药等补益气血,助黄芪通阳同时顾护肌表,实现荣卫同调。
经筋循行从四肢末端走向头身,多结聚于关节骨骼附近,功能正常则利于关节屈伸。若荣卫失调导致经筋失养,十二经脉之气循行之通路无端,病变表现多按经筋循行方向从四肢末端向心性延伸,同OIPN常初起于手指脚趾末端的症状吻合。故疏解经筋,通利关节是恢复气血经脉循行的关键治法。临床研究显示,选取八邪、外关、合谷为主穴针刺可促进神经损伤修复[50]。石学敏院士结合临床经验,梳理经筋理论,总结出具有治疗特色的经筋刺法思想,针对疼痛、神经损伤及活动障碍等进行针治,取得良好效果[51];同时可配合适度的运动训练如八段锦等加强活血益气、化瘀痛痹、柔筋缓急的效果[52]。
《灵枢》[20]曰:“痹在于骨则重,在于脉则血凝而不流,在于筋则屈不伸,在于肉则不仁,在于皮则寒。”阐明痹证和五体的关系。五体濡养依赖脏腑精气输注,而精气的正常输送需荣卫充足、经筋畅通。故五体既是OIPN的“终末载体”,又是脏腑功能的“外在镜像”,OIPN的肌肉萎缩、筋脉拘挛、骨骼酸痛等外在表现,本质为五脏精气被药毒所耗伤。已有学者基于五体理论辨证相关痹证进,将其分为“五体痹”,通过“筋痹”“脉痹”“肉痹”“皮痹”“骨痹”5个层面选取不同推拿点,显示其可明显减轻痹证疼痛,改善肢体功能[53]。
本文探讨“荣卫-经筋-五体”与OIPN的关系,结合现代OIPN病理机制阐释两者内在联系,认为离子通道失衡为“荣卫功能失调”的病理状态,线粒体损伤所致氧化应激为“荣虚卫弱加重”的关键推手,TRP失调所致冷超敏反应为“寒邪侵袭经筋”的突出特征,炎症因子水平升高为“瘀毒阻滞筋血”的核心机制。提出“调和荣卫”“疏解经筋”“濡养五体”治则,为OIPN治疗提供理论支撑。建议后续可通过网络药理学验证黄芪桂枝五物汤对“荣卫-经筋”通路的调控作用;或运用刮痧具有扶正益气、舒筋活络作用的中医外治法开展对OIPN的临床试验。综上所述,“荣卫-经筋-五体”理论具有丰富的中医理论基础,丰富中医整体观念的内涵,为OIPN提供新治疗思路。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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