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恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是由恶性肿瘤侵犯胸膜导致的胸腔积液，包括原发于胸膜的恶性肿瘤和继发于胸膜的恶性肿瘤[1]。前者发生胸腔积液的概率高达90%，后者几乎可见于任何恶性肿瘤的转移，尤以肺癌和乳腺癌最常见[2]。肺癌是世界范围内病死率和发病率最高的恶性肿瘤，乳腺癌是全球女性发病率和病死率最高的恶性肿瘤，由两者导致的MPE占所有MPE的50%～65%[3-5]。MPE是恶性肿瘤常见并发症，具有较高的发生率。MPE常导致呼吸困难、咳嗽、胸痛等，严重降低患者生活质量，威胁其生存。据统计，MPE一旦出现，患者的生存期为3～12个月[6]。目前临床上对MPE的治疗手段包括胸腔引流、胸膜固定术等对症治疗，以及化疗、免疫、靶向等抗肿瘤治疗的全身方案局部化，但存在易复发、不能耐受等局限[7]。中医药作为恶性肿瘤治疗的辅助和替代手段，在治疗MPE上具有丰富的理论体系和实践经验，疗效确切，不良反应少。本文从“水郁折之”理论探讨MPE的发病机制和证治思路，为MPE的治疗提供借鉴。

1 “水郁折之”理论溯源及发展

“水郁折之”的表述最早见于《素问·六元正纪大论》：“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之。”此即著名的“五郁”理论，最初为论述五运六气之说。“水郁折之”作为“五郁”理论之一，意为水运不及或土运太过之年，水气生郁，易生洪涝水患。当疏渠固堤以折其势。《黄帝内经》言：“人与天地相参也，与日月相应也。”四时五运六气的变化是人体疾病发生和发展的重要原因，人体生理病理的变化又可与自然界之变化取象比类。因此，“五郁”理论逐渐成为指导疾病诊疗的重要理论，其中，“水郁折之”理论常被应用于指导水液代谢疾病的证治，得到后世医家的不断发展和完善。唐代王冰在补注《黄帝内经》[8]时论述：“折，谓抑之。”提出“制其冲逆”的治疗原则。温病学派认为“水郁”的成因乃是湿热相搏，治当分消走泄。清代高士宗认为“折”为“析”之误：“水郁则析之。析，分析也。”[9]当以分利解析制法治疗水郁。

随着现代医学的发展，“水郁折之”理论常用于指导肾脏疾病的治疗，取得良好的疗效。然而水者，性流动，“水郁”可见于全身各处，不当局限于肾脏疾病。近年来，“五郁”理论被应用于恶性肿瘤的证治，发展成“郁毒”理论，指出“水郁而坏证”多见于肿瘤晚期阶段，表现为胸腔积液和/或腹腔积液，可以“折之”之法治之[10]。

2 MPE的病机分析

“水郁”之水，为五行之一，是一个广泛的概念。人体的正常液体，都可对应水象，泛称“水液”，主要包括血、汗、津、液等。“水郁”表示这些液体发生病变，形成痰、饮、湿、瘀等异常状态。MPE在中医学中并无直接对应的病名，但其症状、体征与《金匮要略》中“水流在胁下，咳唾引痛”“咳逆倚息，短气不得卧，其形如肿”十分接近，因此可从广义的“痰饮”，狭义的“悬饮”“支饮”认识MPE。

2.1 邪实闭阻，气郁为标

气与水存在密切的生理病理关联，气行则水行，气之推动为水液输布与代谢提供原动力。气机调畅，则水道通利，津液环流有序；若气机郁滞，则水道不利，水液壅阻局部，化生“水郁”之证。肺通调水道，其司水之职，主要依赖“肺主气”之功。肺居于胸膜清虚之地，当恶性肿瘤，中医谓之“癌毒”侵犯胸膜时，肺脏首当其冲。肺为娇脏，不耐邪扰，癌毒闭阻胸膜玄府，致肺失宣降，气机郁闭，水液代谢失常。清者不升，浊者不降，水饮遂搏结于胸胁，形成MPE。临床中，肺癌乃MPE的首要成因，除与肺癌的高发病率相关外，更深层次的原因是肺的气机枢纽地位[11]。《素问·至真要大论》病机十九条提到：“诸气膹郁，皆属于肺。”“膹郁”之候，气逆喘满、痞塞不通，正与MPE呼吸困难、胸胁胀痛等临床表现高度契合。恶性肿瘤患者多伴有抑郁、焦虑等情志问题，常有肝失疏泄，气机失于调达，加剧胸中气机郁闭[12]。中医证候研究显示，气机阻滞证在MPE病机谱系中占比居前3位，印证气郁为MPE的常见病机之一[13]。西医学认为，免疫微环境和肿瘤细胞交互作用形成的肿瘤微环境对MPE的形成具有重要影响，是MPE的核心发病机制之一，而营卫不合、卫气郁滞是肿瘤微环境形成的关键[14-15]。MPE所引起的喘憋、胸闷等症状，皆是气郁的表现。MPE的形成又进一步加重气机失常。气为水之帅，水为气之母。水为气运行的载体，水停胸胁，玄府闭塞，气失通路，则帅无能御，母反为困，形成恶性循环。可见，气郁既是水郁的始动因素，又是水郁最直接的外显。

2.2 痰瘀阻滞，血郁为变

中医学历来强调“血水同源”理论。《金匮要略》曰：“血不利则为水。”《诸病源候论》[16]云：“若气血俱涩，则多变为水病也。”这一阶段，患者气郁日久，枢机不利，津液失于输布，聚而生痰；血行滞涩，瘀阻络脉，痰瘀胶结。现代研究显示，恶性肿瘤晚期阶段，患者机体处于高凝状态，是为“瘀态”，与“癌毒”相合，乃成“瘀毒”[17]。“瘀毒”成为近年来探讨肿瘤病机的热点理论，有学者提出“瘀毒”与缺氧肿瘤微环境互为因果，是肿瘤滋长和蔓延的土壤[18]。其中，肿瘤细胞快速大量增殖而诱导血管内皮生长因子高表达是两者的桥梁。血管内皮生长因子能促进血管生成，增加血管通透性，是MPE形成和进展的核心机制[19]。有学者将肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞取象比类为“痰”，将其分泌的血管内皮生长因子比作痰毒[20]。可见，在微观角度，“痰毒”与“瘀毒”异曲同工。因此，血郁是水郁的重要成因，也是水郁的主要证型，“血郁”既是肿瘤发生和发展的关键要素，又是MPE的核心病机。当代医家重视血郁在MPE中的重要性[21-22]。中医学研究显示，血管内皮生长因子可作为血瘀证的客观指标[23]。

血郁时期是MPE的关键时期。这一阶段，MPE的病机由气郁为主向寒湿毒瘀胶结演变，此乃无形之邪逐渐转变为有形之邪，邪气侵害逐渐深入。但此期脏腑损伤尚浅，证候仍以邪实为主。若治疗及时得当，有望截断病势，遏止MPE的进展，延长患者生存期，改善生活质量。若失治误治，则转为坏病，伤正日重，证候由实转虚，患者每况愈下，治疗更加棘手，预后不佳。

2.3 正虚阳微，肾郁为本

这一阶段已至MPE的晚期阶段，患者已经历手术、多次放化疗、免疫治疗等多线治疗，或反复抽放胸腔积液使蛋白丢失，病程的愆延及治疗的攻伐导致患者正气大伤[24]。MPE的本质乃是寒水，如《黄帝内经》病机十九条所言：“诸病水液，澄澈清冷，皆属于寒。”虽前期可能因气滞血瘀郁而化火呈现痰热之象，但随着病程日久，寒湿之象日现，阳气乃折。这一阶段，以正虚阳微为主要病机。正虚阳微者，乃多脏器功能的减退，尤以肾脏衰微最主要。肾乃先天之本，寓藏元阳，恶性肿瘤对正气的损耗和阳气的损伤以肾阳虚损为最直接和最严重的表现。《黄帝内经》曰：“肾者主水”“肾者，至阴也，至阴者，盛水也。”肾为水液代谢之关键，命门火衰，气化无权，致水液失于蒸腾，寒凝成饮，以命门学说为依据调理肾脏功能，在治疗MPE中取得较好的效果[25]。同时，肾为先天太极，化生元阴元阳，为脏腑阴阳之本，气血生化之根。肾如釜底薪火，火微则脾土失于制约而成生痰之源，肺阳失于清灵而成贮痰之器，各脏腑功能衰退，人身之正气愈加低下。肿瘤晚期患者常出现恶病质，因营养消耗导致低蛋白血症，毛细血管内胶体渗透压降低，加剧MPE，MPE晚期可伴见形寒肢冷，神疲乏力等全身症状，便是正虚阳微之明证。因此，水郁与肾的关系最紧密。明代医家孙一奎提出：“水郁者，肾郁也。”揭示肾郁是水郁的本质和发展的必然结局。

3 MPE的治则及用药经验

“折之”，有折断、制约、削减、蠲除之意。历代医家对“折之”之法有不同的见解和创新，包括宣清、清利、化瘀、温阳等。但究其根本，皆为除“水郁”之态。与其他“水郁”病不同，MPE是继发于恶性肿瘤的疾病。因此，在对症祛水之外，抗癌散结解毒应贯穿始终[26]。

3.1 宣通开郁，行气逐水

MPE虽常出现于恶性肿瘤晚期，但就MPE本症而言，气郁阶段尚属于早期阶段。治疗上，当“开鬼门”，宣通肺表，行气解郁，使水郁随气郁而解：或直接出于腠理，或“提壶揭盖”而出于溺孔。《血证论》[27]言：“治气即是治水，治水即是治气。”强调疏利气机在治疗水液病中的重要性。

逐者，攻逐也。此时，患者正气相对充足，可耐攻伐。临床上，可以葶苈大枣泻肺汤为主方。临床研究显示，葶苈大枣泻肺汤与西医疗法联合，可有效改善MPE临床症状，减少西医治疗的不良反应，增强机体免疫力[28]。花宝金教授经验方消水方是以葶苈大枣泻肺汤为主方思路构建。此外，还可配伍小青龙汤以宣肺化饮，改善患者咳嗽、气喘症状，配伍泽泻、车前子之品利尿渗湿，使水郁从小便去，配伍香附、旋复花等疏肝解郁，助气机调畅。药理学研究显示，香附、旋覆花汤可通过抑制PI3K/Akt信号通路、调控miR-21-5p/Smad7信号轴发挥抗肿瘤作用[29-30]。十枣汤、椒目瓜蒌汤、木防己汤、甘遂半夏汤等与葶苈大枣泻肺汤理法相近，可择而用之，亦可合用增强攻逐水饮之力。若患者有外感之象，或头面水肿等风水之患，可加越婢加术汤、麻黄连翘赤小豆汤或荆芥、防风、羌活等风药宣肺解表；若患者气郁化火灼阴，有水热搏结之征，可合用猪苓汤育阴利水。

3.2 涤痰化瘀，活血利水

利者，清利也，水道不通，津液失常，当清利水道，令津液畅达。《血证论》曰：“水病不离乎血，血病不离乎水。”又曰：“凡调血，必先治水，治水即以治血，治血即以治水。”血郁阶段，若患者正气尚足，可选用三棱、莪术等破血逐瘀之品，或用水蛭、蜈蚣、全蝎等虫类药破瘀化痰搜络，以毒攻毒。若患者不能耐受攻伐，则可选用泽兰、泽泻、泽漆等，此类药物药性相对温和，兼具活血化瘀和利水消肿的双重功效。药理学研究显示，莪术、泽漆可通过多条信号通路发挥抑制肿瘤细胞生长，并促进其凋亡的功效，从而发挥良好的抗肿瘤作用，常用于MPE的治疗[31-32]。此外，可配伍当归、桃仁、红花、丹参、赤芍、三七、益母草等药活血不伤正，化瘀不留瘀。若患者胸痛明显，可加延胡索、乳香、没药活血止痛。遣方时，可选用苇茎汤加减。临床研究显示，苇茎汤应用于MPE的疗效突出[33]。若痰瘀日重，已致气虚之象，可选用补阳还五汤治疗。补阳还五汤可有效改善恶性肿瘤晚期的高凝状态，解除“瘀态”肿瘤微环境[34]。痰瘀互根，血行瘀祛则痰饮自消。但若患者痰壅较盛，可加祛痰药如瓜蒌、半夏、紫菀、天竺黄等，方可配伍小陷胸汤。

这一时期活血利水为核心治则。活血化瘀类中药可重塑肿瘤微环境，于宏观层面，可改善高凝、低氧状态，调节糖酵解和能量代谢，调整酸性微环境，于微观层面，可通过阻止肿瘤细胞分化周期而诱导其凋亡，调控成纤维细胞活化蛋白及小窝蛋白-1表达，抑制肿瘤相关成纤维细胞活化，抑制促炎性细胞因子分泌和免疫因子表达，调控炎症和免疫微环境[35]。通过调控肿瘤微环境，发挥抗肿瘤、抗转移、减轻MPE的作用。

3.3 温阳扶正，益肾消水

医圣张仲景在《金匮要略》中提出：“病痰饮者，当以温药和之。”其是对《黄帝内经》“水郁折之”理论具体应用最重要的阐述，也为后世医家治疗水液代谢疾病奠定基础。“温阳”之法是治疗痰饮病之大法，贯穿整个MPE的治疗，但以晚期应用最广泛。这一时期，温补肾阳是核心之法，如《类证治裁》[36]言：“若夫肾阳虚，火不制水，水泛为痰，为饮逆上攻，故清而澈，治宜通阳泄湿。”不过由于此时脏腑皆衰，而肺、脾、肾三脏为水液代谢的三级调控网络，因此需同时兼顾他脏尤其是脾、肺的温阳治疗。所谓“消”者，益火之源，以消阴翳，益肾而阳回，则阴水自消。

临床上，可选用肉桂、附子救衰微之肾阳，方予真武汤、金匮肾气丸等加减配伍。可酌加熟地黄、山茱萸、天门冬等滋补肾阴之品以阴中求阳，更好地让“阳得阴助而生化无穷”。研究显示，真武汤加减治疗MPE可有效降低血清中血管内皮生长因子、白细胞介素-17水平，并显著改善临床症状[37]。此外，可选用干姜、生姜、薏苡仁、砂仁、白豆蔻之品补护中焦，既可救脾虚之危，又可固肾中微火。目前临床上使用的康莱特注射液是薏苡仁的提取物，用于胸腔内灌注治疗可降低胸腔内血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9水平，改善T淋巴细胞水平，提高西医治疗MPE的效果[38]。遣方上，以苓桂术甘汤为代表。临床复方研究显示，临床内服中药复方治疗MPE以温性药为主，高频核心药组中蕴含苓桂术甘汤[39]。在此基础上，可加党参、黄芪之品温养肺气，扶助周身正气。现已上市的中药注射液参芪注射液在治疗MPE中发挥良好的效益，提示扶正益气的重要性[40]。通过补益肾阳，佐以健脾益肺扶正，使患者脏腑得安，阳回阴散，则寒水自消。“水郁折之”理论视角下的MPE病机及治法见图1。

4 小结

“水郁折之”理论作为《黄帝内经》五郁理论之一，言简意赅地阐述水液代谢类疾病的病机和治法，经过历代医家的发展，为目前临床治疗带来极大裨益。从“水郁折之”理论深入分析MPE，发现气郁是MPE初期阶段的主要病机，也是MPE的“标”，即最重要的临床表现；血郁是MPE中期阶段，导致MPE复杂多变的因素；肾郁是MPE晚期阶段的主要病机，也是MPE之“本”。在治疗上，温通之法当从始而终，同时注重分期辨证论治，初期当宣通开郁，行气以逐水；中期当涤痰化瘀，活血利水而放变；晚期当更重温阳之力，益肾扶正而消水。然而，MPE是一个复杂的病理过程，其证候具有复杂性、多样性，临床上常可见气郁、血郁、肾郁并存，在把握主证的同时，不可拘泥一法，当随症治之。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹北京中医药大学东直门医院风湿病科； ²北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科
【分类号】	R273
【基金】

基于《黄帝内经》“水郁折之”探析恶性胸腔积液的证治思路

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