干眼症是全球具有较高发病率的眼表疾病，其特征是持续不稳定或泪膜缺陷引起眼部不适或视力障碍，严重影响患者视觉、工作和生活质量[1]。诱发干眼症的因素有很多，绝大部分是通过炎症通路发挥作用，如炎症环境、泪液高渗透压、创伤、微生物、感染等。炎症在干眼症的发病中起重要作用，炎症通路的激活和炎症因子的释放导致干眼症进一步发展并形成恶性循环。

近年来，NF-κB在干眼症的发生、发展及临床治疗中发挥重要作用[2]。NF-κB是一种普遍存在的转录因子，NF-κB在各种不同刺激下从细胞质转移到细胞核，激活多种基因的转录[3]。研究显示，NF-κB通过靶基因调节炎症、凋亡、应激反应、伤口愈合、血管生成和淋巴管生成等生物学过程[4]。NF-κB由5种亚型构成，分别是NF-κB1（p50）、NF-κB2（p52）、Rel-A（p65）、Rel-B和c-Rel，NF-κB家族成员中研究最多的是p65。失活的NF-κB通常以同源或异源二聚体的形式与细胞质中的NF-κB抑制蛋白（inhibitor of kappa B，I-κB）相互作用形成没有活性的NF-κB-I-κB复合物[5]。被各种病理或生理刺激后，磷酸化的I-κB激酶（inhibitor of kappa B kinase，IKK）复合物激活，导致I-κB磷酸化并被蛋白酶降解，NF-κB从NF-κB-I-κB复合物中解离，并转移到细胞核，进而调节NF-κB靶基因的转录[6]。

研究显示，NF-κB相关信号通路在干眼症的发生和发展中起重要作用，如TLR4/MyD88/NF-κB、Akt/NF-κB信号通路等，并发现应用相关信号通路抑制剂后可在一定程度上缓解干眼症[7-8]。随着干眼症患病率的增高，关于NF-κB与干眼症的研究日益增加，本文聚焦于NF-κB信号通路在干眼症发病机制中的核心调控作用，特别是其在应激和炎症反应中的分子机制，并探究NF-κB信号通路在干眼症治疗中发挥的作用。

1 NF-κB的激活及调控

NF-κB广泛存在于各种细胞内，参与体内众多机制的调控，如血管生成、免疫识别、基质重塑、淋巴管生成及炎症反应等[4]。NF-κB并不是调节这些生物学过程的唯一转录因子，与其他转录因子共同起中心调节作用，在维持机体生理调节中必不可少[9]。

1.1 NF-κB的激活途径

激活NF-κB的途径有两种，分别是经典和非经典途径，两种途径的激活方式主要是高渗应激和紫外线辐射诱导应激[10]。经典途径是由多种促炎性细胞因子受体激活，包括白细胞介素-1受体（interleukin-1 receptor，IL-1R）、肿瘤坏死因子受体、TLR、B细胞受体和T细胞受体等。这些受体激活诱导应激反应，引起一系列磷酸化反应包括关键的IKK复合物激活等，导致I-κB磷酸化并被蛋白酶降解，从而释放p65，p65与p50形成异二聚体，转移到细胞核内[11]。非经典途径是通过细胞表面受体间的相互作用激活，如淋巴毒素β受体、B细胞活化因子、NF-κB受体活化和共刺激配体分化簇40、肿瘤坏死因子受体超家族成员4等[12]。非经典途径中，NF-κB诱导激酶激活IKK，进而磷酸化p100释放p52，p52与Rel-B形成复合物进入细胞核。两种途径最终导致NF-κB的亚型p65、p50所形成的复合物及p52、Rel-B转移到细胞核，识别靶基因并发挥相应的生物学作用[3]。两种途径的激活方式及受体因子均不相同，但最终均可激活NF-κB使其进入细胞核，从而发挥转录作用[10]。

1.2 NF-κB的激活剂及效应基因

NF-κB信号通路上游细胞因子有肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-17等；免疫蛋白有TLR配体、Fas配体等；还受许多自由基的调控，如活性氧、活性氮、脂质过氧化产物等[13]。这些上游调节因子经过NF-κB信号通路进一步影响下游因子的表达，如IL-6、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-1、TNF-α、IL-1β、人类白细胞抗原-DR及促氧化剂等。从激活和受调节因子中发现，由NF-κB调节的产物，如TNF-α和IL-1β又能激活NF-κB，提示存在一个能放大且延续反应的复杂调节环路[14]。

1.3 NF-κB的调控机制

NF-κB在体内参与众多机制，其中主要发挥作用的是p65/p50。在血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A、VEGF-B、VEGFR-1等因子的影响下，p65/p50参与血管生成[4]；VEGF-C、VEGF-D等因子影响下，p65/p50参与淋巴管的生成[15]；TLR2、TLR3、TLR4、TLR7等促进p65/p60的免疫识别[16]；p65/p50在基质重塑方面起重要作用，其激活因子可能与MMP有关[17]；在锰超氧化物歧化酶及一氧化氮合酶等作用下，p65/p50在氧化还原调节中发挥重要作用[18]。p65/p50在炎症反应中发挥重要作用，可导致各种促炎性细胞因子如IL-6、TNF-α等表达上调[19]。

2 NF-κB在干眼症中的研究进展

近年来，眼科对NF-κB的研究日趋增多，包括结膜炎、紫外线辐射诱导的角膜损伤、干眼症症、翼状胬肉等眼部疾病[20]。其中，干眼症是发生在眼表的炎症疾病，炎症因子作为信号分子与相应受体结合导致干眼症。高渗应激是干眼症发病机制中的常见因素，通过经典途径激活角膜和角膜缘上皮细胞中的NF-κB信号通路，进一步引起下游炎症因子的释放[21]。NF-κB促进上皮细胞聚集炎症小体，接收炎症信号后激活胱天蛋白酶-1，促进炎症因子的表达[22]。炎症因子可引起损伤相关分子模式并激活模式识别受体TLR4，TLR4可直接激活胱天蛋白酶-8，进一步促进炎症基因的表达，又可促进角膜MMP-3及MMP-9的作用，水解细胞间的连接蛋白并破坏角膜致密的屏障结构[23-24]。炎症因子和MMP均增强眼表的高通透性状态，加重干眼症症状导致眼部的慢性炎症反应。

嘌呤能A1、A2A、A3、P2Y2和P2Y4受体在干眼症的炎症调节中发挥重要作用，嘌呤能受体是炎症治疗的重要靶点之一，A2AR参与MAPK/NF-κB信号通路的激活[25]。决明子提取物、青蒿素类似物及环孢素均可下调NF-κB信号通路在干眼症中的表达，进而减轻干眼症的症状[26-28]。因此，下调NF-κB信号通路为干眼症的治疗提供新思路。

3 调控NF-κB信号通路治疗干眼症的进展

干眼症是一种高患病率且与生活质量密切相关的慢性炎症，干眼症与NF-κB相关信号通路的研究已有很多，NF-κB处于调控通路中的关键环节，且与干眼症的严重程度呈正相关，提示抑制NF-κB信号通路活性可减少炎症因子的产生[2，29]。基于此，本文系统总结各类药物调控NF-κB信号通路的作用机制，探索其在干眼症治疗中的临床应用前景。

3.1 TLR4/MyD88/NF-κB信号通路

TLR4是一种模式识别受体，主要识别病原体相关分子模式。干眼症中TLR4被眼表应激激活，驱动NF-κB依赖性炎症循环，加剧泪膜不稳定和角膜损伤，其相关信号通路主要是MyD88依赖途径和TRIF依赖途径[30]。TLR4与脂多糖结合后，通过MyD88激活NF-κB，促进通路下游促炎性细胞因子的产生[31]。不同的药物可抑制该通路，进而抑制下游炎症因子的产生，并进一步抑制干眼症的发生和发展，其靶向因子为干眼症治疗提供新方向[32]。

3.1.1 胰岛素 胰岛素通常被用来治疗糖尿病，但胰岛素可刺激人体表皮细胞的迁移、抑制炎症因子的产生及抑制细胞凋亡的作用[33]。研究显示，胰岛素可治疗糖尿病性干眼症，干眼症模型中NF-κB及上游的IKK-α、I-κB、TLR4、MyD88的蛋白表达量均上调，提示NF-κB通过该通路调控干眼症的炎症反应[34]。加入胰岛素后，干眼症的炎症表现有所缓解，进一步证实NF-κB在干眼症相关症性疾病中发挥重要作用[32]。

3.1.2 青蒿素类似物 青蒿素通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路发挥抗炎作用，NF-κB表达量显著降低[35]。β-氨基青蒿素马来酸盐（SM934）是一种新的水溶性青蒿素类似物，具有理想的抗炎和调节免疫活性的作用，Yang等[7]研究显示，SM934可改善小鼠模型的干眼症表现，其机制可能与直接抑制巨噬细胞中TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路的作用有关[36]。青蒿素衍生物SM934在体内外均可抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路，全面调节TLR4的异常表达，改善泪液分泌、泪膜完整性及角结膜炎等干眼症症状[31]。

3.1.3 骨髓间充质干细胞 间充质干细胞作为多能干细胞在治疗严重角膜上皮损伤、角膜移植及葡萄膜炎等自身免疫性疾病中取得重大突破[37]。其中，发现最早、临床应用最多的是骨髓间充质干细胞。通过NF-κB、MyD88和TLR4抑制剂及骨髓间充质干细胞叠加后发现，加入骨髓间充质干细胞可使炎症因子的表达显著下调，提示骨髓间充质干细胞可下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，抑制炎症反应并减轻干眼症模型小鼠的角膜损伤[38]。

3.1.4 环孢素A 环孢素A是一种环状11氨基酸肽，最初作为全身免疫抑制剂，现已广泛应用于中到重度的干眼症。Daull等[28]探讨环孢素A在干眼症中对HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路中蛋白表达的影响，发现环孢素A下调该通路中炎症因子的表达，从而发挥其抗炎作用。

3.1.5 TLR4抑制剂 福辛普利为TLR4的抑制剂，Jiang等[39]研究显示，福辛普利可促进角膜愈合，下调糖尿病性干眼症小鼠角膜中TLR4/NF-κB/NLRP3信号通路相关因子的表达，从而减轻炎症。

3.2 Akt/NF-κB信号通路

Akt激活IKK或直接磷酸化NF-κB亚基调节NF-κB的活性，MMP及TNF-α是该信号通路的下游效应分子，主要参与炎症、代谢等疾病[40]。干眼症疾病中，高渗性的泪液引发炎症并激活信号通路如MAPK和NF-κB，进一步刺激促炎性细胞因子的释放。研究显示，口服石斛提取物能通过抑制NF-κB信号通路的激活显著下调促炎性细胞因子如MMP-9的表达，抑制眼部炎症，从而保护杯状细胞和正常功能[41]。TAT3/PI3K/Akt/NF-κB信号通路是细胞生长、迁移、增殖、血管生成和血管发育等过程的核心信号通路[42]。PI3K可将一些同源性结构域蛋白招募到细胞膜上，包括Akt激酶、PKB激酶等，驱动构象改变导致相应激酶磷酸化。活化的Akt移位到细胞质和细胞核，激活下游并参与一系列的生物学活动[40]。在眼科领域，该通路在角膜血管生成中起重要作用，并在干眼症方面研究颇丰[43]。

金黄等鞭金藻是一种海藻，作用于人角膜细胞后，可导致Akt磷酸化水平呈浓度依赖性下降，影响IKK复合物表达的下调，进而抑制NF-κB活性并发挥抗炎作用[44]。天然植物提取物对干眼症的治疗有益，如鸡爪槭提取物、朝鲜紫菀提取物及没食子酸提取物，通过抑制NF-κB的活性进而减少其下游促炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等释放，为干眼症的治疗提供新思路[45]。Han等[8]通过网络药理学研究发现，黄连素可通过PI3K/Akt/NF-κB和MAPK（p-p38、p-JNK）通路调节干眼症，体内、体外实验发现黄连素调节该通路改善炎症和细胞凋亡，从而缓解小鼠干眼症。研究显示，DZ2002作为一种可逆性S-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂，阻止STAT3/PI3K/Akt/NF-κB信号通路的上调，对干眼症患者的角膜血管生成具有治疗作用[46]。许多常见的中药在干眼症治疗中发挥重要作用，如杞菊地黄丸通过抑制该信号通路治疗年龄相关性干眼症，芍药抑制MAPK和NF-κB信号通路下调促炎性细胞因子的表达，并稳定眼表和抑制炎症治疗干眼症[47]。

药物通过对NF-κB活性抑制进而减少下游促炎性细胞因子的释放，保护眼部、缓解炎症损伤，为干眼症的临床治疗提供新思路。

3.3 α7nAChR/NF-κB信号通路

α7nAChR是胆碱能系统中重要的配体门控离子通道，通过调控神经信号的传递及抗炎通路，在多种眼科疾病的发生、发展及治疗中发挥重要作用[48]。α7nAChR的激活途径主要有胆碱能抗炎通路、神经保护及突触可塑性等，其中抗炎作用通过抑制NF-κB和JAK/STAT信号通路，从而减少炎症因子的释放[49]。

干眼症患者中，胆碱能信号缺失可导致抗炎调控失效，加剧眼表炎症[23]。针刺的全身抗炎作用是由迷走神经激活和巨噬细胞失活直接或间接介导，针刺激活迷走神经释放乙酰胆碱，并与巨噬细胞上的α7nAChR结合，从而抑制促炎性细胞因子的释放。研究显示，电针通过调节α7nAChR降低NF-κB的核转录，减少炎症因子的产生，提示α7nAChR/NF-κB可作为治疗干眼症的潜在靶点，电针还可抑制该通路减轻2型糖尿病干眼症的炎症表现[50]。可见，抑制α7nAChR/NF-κB信号通路发挥抗炎作用，在干眼症治疗中具有重要潜力。

3.4 NF-κB/NLRP3信号通路

NLRP3是炎症小体中关键调控蛋白之一，在先天免疫反应的信号转导中起重要作用。一方面NLRP3作为NF-κB下游受其调控；另一方面NLRP3炎症小体诱导IL-1β前体的激活并反馈增强NF-κB活性，进一步放大炎症反应[51]。Xie等[52]研究显示，木犀草素通过负调节NF-κB/NLRP3信号通路改善干眼症小鼠模型的症状。虎杖的主要活性成分虎杖苷对多种病原体具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，通过抑制NF-κB信号通路和活性氧的产生，抑制干眼症模型中NLRP3炎症小体的表达[53]。橙黄决明素是一种决明子中分离出的蒽醌类化合物，具有多种药理活性。Zhu等[26]研究显示，橙黄决明素抑制NF-κB/NLRP3炎症小体信号通路，可减轻大鼠干眼症模型的炎症。

3.5 IRAK1/TAB2/NF-κB信号通路

IRAK1是NF-κB信号通路的关键介质，IRAK1磷酸化后直接结合衔接蛋白TAB2，招募并激活TAK1-TAB1复合物，进而磷酸化IKKβ释放NF-κB。研究显示，TLR或IL-1R可通过胞内结构域招募MyD88，后者与IRAK家族激酶结合形成复合物并进一步激活NF-κB[54]。miRNA作为一种单链RNA在炎症转录后调控中发挥作用，其中miR-146a在人角膜上皮细胞炎症的调控中发挥重要作用，miR-146a可靶向IRAK1和TRAF6，通过NF-κB途径负性调节干眼症[55]。Wang等[56]研究显示，脐带间充质干细胞来源的胞外囊泡通过miRNA靶向调节IRAK1/TAB2/NF-κB信号通路抑制干眼症的发生和发展，维持眼表稳态，局部使用可改善干眼症患者的各种症状和体征。

环境应激可激活TLR4、Akt及IRAK1等信号通路上游因子，迷走神经刺激下α7nAChR分泌增多，NF-κB作为核心调节枢纽，整合上游信号驱动下游促炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和炎症小体NLRP3的转录表达，导致眼表屏障破坏和炎症放大，见图1；释放的炎症因子又反馈激活上游通路，形成恶性循环加剧组织损伤。本文中各通路抑制剂可通过抑制NF-κB信号通路以显著减少促炎性细胞因子的释放，中断炎症反馈环，为干眼症的临床治疗提供新方向。

图1 NF-κB调控通路关系

4 小结

干眼症是眼科常见的疾病之一，主要与炎症和免疫相关。众多信号通路与干眼症的发生和发展密切相关，其中NF-κB的研究揭示干眼症的发病机制，其通路中的靶向因子为疾病的治疗开辟新前景，但具体机制及治疗价值仍有待研究。相信随着分子生物学及免疫学的发展，NF-κB与眼表疾病的关系进一步阐明，为眼科临床诊断、治疗提供依据。

作者贡献声明：杨灿负责论文选题与修改，初稿撰写；孔雪晴、陶霓霞、夷成龙负责文献检索，论文审阅与修改；项敏泓负责选题指导，论文修改。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the role of NF-κB signaling pathway in dry eye disease pathogenesis

YANG Can1 KONG Xueqing2 TAO Nixia2 YI Chenglong2 XIANG Minhong1

1.Department of Ophthalmology, Shanghai Putuo Central School of Clinical Medicine, Anhui Medical University,Shanghai 200062, China; 2.Department of Ophthalmology, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China

[Abstract] Dry eye disease is a relatively high incidence rate ophthalmic surface disease, with inflammation playing a significant role in its pathogenesis, particularly with NF-κB being crucial in onset, progression, and clinical treatment of dry eye disease. NF-κB enters nucleus under different stimuli and activates transcription of multiple genes, regulating biological processes such as inflammation, apoptosis, stress response, wound healing, angiogenesis, and lymphangiogenesis. NF-κB signaling pathway is regulated by upstream cytokines and free radicals, and is activated through classical or non classical pathways, leading to changes in downstream factors, with p65/p60 playing a major role.In recent years, research on NF-κB has been increasing, especially in the field of dry eye disease, downregulating NF-κB signaling pathway provides new ideas for relief and treatment of dry eye disease. Based on this, this article systematically summarizes the role of NF-κB signaling pathway in dry eye disease pathogenesis and mechanisms of various drugs regulating this pathway, explores application prospects of NF-κB-mediated dry eye disease treatment, and provides a basis for its clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Dry eye disease; NF-κB; Signaling pathway; Targeted therapy

[中图分类号] R771

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（b）-0169-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25091356

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82074495）；上海市东方英才计划拔尖项目（2024DFYC）；上海市普陀区中心医院临床匠才计划项目（2022-RCJC-06）。

[作者简介]

杨灿（2000.3-），女，安徽医科大学上海普陀中心临床学院2023级眼科学专业在读硕士研究生；研究方向：眼表泪液学、白内障、青光眼等。

[通讯作者] 项敏泓（1977.12-），女，博士，副教授，主任医师，博士生导师，上海市普陀区中心医院眼科主任；研究方向：眼表泪液学、白内障、青光眼等。

（收稿日期：2025-09-17）

（修回日期：2025-11-26）