小胶质细胞占神经胶质细胞的10%～15%，虽然与成熟和分化后的外周巨噬细胞在形态及功能上有所不同，但其在起源、发育、功能等方面的相似性，通常被称为中枢神经系统的常驻巨噬细胞[1]。小胶质细胞起源于卵黄囊（胚胎发育早期出现的一种胚外膜结构）的原始巨噬细胞中，随后聚集在中枢神经系统中定植、分化、成熟，并保持自我更新[2]。自2010年以来，脑卒中成为仅次于缺血性心脏病的全球第二大死因，其最新被定义为大脑、视网膜或脊髓局灶性功能障碍的急性发作，持续时间超过24 h；若影像学（CT或MRI）或尸检显示与症状相关的局灶性梗死或出血，则持续时间不限[3]。脑卒中发生后，小胶质细胞可在几分钟内被迅速激活，快速表现出双重生物学效应：一方面，启动炎症调控网络、吞噬清除坏死细胞及碎片等机制，积极维持神经元微环境稳态；另一方面，在病理失衡状态下，可吞噬健康神经元和突触，其分泌的促炎性细胞因子如白细胞介素-1β可增加血-脑屏障通透性，导致有害物质渗入脑实质，加剧继发性损伤[4]。由此可见，小胶质细胞在脑卒中后起复杂作用，深入了解其在脑卒中后的具体机制，为临床治疗提供新策略。

铁死亡是一种由氧化应激引起、受谷胱甘肽过氧化物酶4调控的非凋亡性细胞死亡方式[5]。铁死亡与脑卒中后的继发性损伤密切相关，无论缺血性脑卒中或出血性脑卒中，都伴随铁超载、脂质过氧化的发生和抗氧化机制的抑制，从而导致铁死亡的发生[6]。小胶质细胞作为脑卒中后最快反应的细胞之一，小胶质细胞对铁死亡具有易感性[7]。本文从出血性脑卒中和缺血性脑卒中两个方面，系统阐述小胶质细胞铁死亡在不同脑卒中类型中的机制和靶向治疗进展。

1 小胶质细胞与铁死亡

1.1 铁死亡的过程

铁死亡是一个复杂的过程，其中铁代谢的紊乱和脂质过氧化物的累积是中心事件[5，8]。在生理条件下，铁代谢的平衡主要受肝脏产生和分泌的铁稳态调节因子控制，铁反应元件/铁调节蛋白系统能动态调节铁平衡[9-10]。当机体受到氧化应激时，铁离子的累积可破坏铁代谢平衡，血液中的铁离子可通过转铁蛋白受体1的内吞作用进入细胞内并被还原为亚铁离子，亚铁离子进入细胞质的不稳定铁池中并发生芬顿反应生成大量活性氧，从而诱发铁死亡[8]。研究显示，转铁蛋白受体1在细胞表面上的累积是铁死亡的显著特征之一，用转铁蛋白受体1抗体进行检测能区分铁死亡和凋亡[11]。铁蛋白由重链亚基和轻链亚基组成，能储存铁，从而维持铁代谢平衡。研究显示，铁蛋白重链亚敲除的小鼠在高铁饮食条件下，可发生铁死亡，出现严重的心脏损伤和肥厚型心肌病[12]。因此，铁代谢的平衡对预防铁死亡发生具有重要意义。

System-Xc是位于细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸交换转运系统，能交换细胞内的谷氨酸和细胞外的胱氨酸以维持细胞氧化还原平衡，随后胱氨酸可被分解为半胱氨酸，并与谷氨酸和甘氨酸组成抵抗铁死亡的关键抗氧化剂，即谷胱甘肽[13-14]。谷胱甘肽过氧化物酶4是一种硒蛋白谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽作为谷胱甘肽过氧化物酶4的辅助因子使其发挥抗氧化作用，将脂质过氧化物转化为无毒的醇[15]。铁死亡中产生的大量活性氧，攻击含有碳-碳双键的多不饱和脂肪酸，导致脂质过氧化物的生成[10]。谷胱甘肽过氧化物酶4/谷胱甘肽系统的失衡与脂质过氧化物的累积是导致铁死亡的关键因素，靶向谷胱甘肽过氧化物酶4抑制铁死亡的发生，是目前热门研究方向。

1.2 小胶质细胞与铁死亡

作为中枢神经系统的核心免疫细胞，富含铁的小胶质细胞在多种神经系统疾病中特异性聚集于受损脑区，提示其与铁死亡存在密切关联。研究显示，多功能干细胞衍生的小胶质细胞极易发生铁死亡，移除小胶质细胞可显著延迟铁诱导的神经毒性，并通过全基因筛选发现SEC24B这一在小胶质细胞铁死亡中的新型调节因子[7]。另一项研究也得出相似结论，通过比较星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元对铁死亡的敏感性，发现小胶质细胞对铁死亡的敏感性最高，推测可能与其对铁代谢的调控能力有关[16]。小胶质细胞的铁死亡在多种神经系统疾病中起重要作用，但要明确其具体机制及如何通过调节小胶质细胞的铁死亡治疗相关疾病，仍需进一步研究。

2 小胶质细胞铁死亡与出血性脑卒中

2.1 出血性脑卒中铁死亡的机制

出血性脑卒中因血管破裂或异常血管结构，导致血液渗入脑组织或脑膜下的空间内，引起急性脑功能障碍[17]。根据出血发生部位不同，脑出血可分为脑内出血、蛛网膜下腔出血和脑室出血三类。随着脑出血后血肿的降解，血红蛋白可分解出大量具有神经毒性的铁进入脑实质中，这些铁可参与芬顿反应生成活性氧，引起脂质过氧化发生，诱导细胞发生铁死亡[18-19]。铁死亡是造成脑出血后继发性损伤的关键因素，如何调控铁代谢，从而改善脑出血预后，是临床治疗脑出血的重要靶点。

2.2 出血性脑卒中的小胶质细胞铁死亡

脑出血发生后，小胶质细胞被迅速激活并极化为M1型和M2型。M1型参与坏死神经元和细胞碎片的吞噬，但随着M1型的累积，吞噬功能降低，而促炎性细胞因子增加，从而导致广泛的细胞损伤；M2型促进脑水肿和细胞碎片的清除及脑血管的生成，且减少炎症反应，改善神经功能[20]。然而，过度激活的小胶质细胞可导致血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的高表达，HO-1可将进入细胞的血红蛋白分解为铁、胆绿素、一氧化碳，随后通过小胶质细胞上的铁泵蛋白，将有害铁释放到脑实质中，造成活性氧的累积和脂质过氧化的发生[19，21]。脂质运载蛋白2是一种分泌蛋白，与小胶质细胞的激活密切相关。研究显示，脂质运载蛋白2在脑出血后小胶质细胞中高表达，能降低小胶质细胞中铁蛋白轻链水平，导致铁代谢的紊乱和游离铁的累积，从而促进小胶质细胞铁死亡的发生[22]。此外，FoxO3在脑出血后高表达，且促进小胶质细胞向M1型促炎极化，诱导小胶质细胞铁死亡的发生[23]。由此可见，小胶质细胞在脑出血后易生铁死亡，导致继发性损伤；调节小胶质细胞M1型与M2型的比例，是改善脑出血后小胶质细胞铁死亡造成神经功能损害的重要关注点。

2.3 靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑出血

2.3.1 脑实质出血 目前关于靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑实质出血得到广泛关注。组织蛋白酶B是位于溶酶体中的半胱氨酸蛋白酶。研究通过生物信息学分析和体内外模型发现，组织蛋白酶B的活性水平与脑实质出血和血红素诱导小胶质细胞铁死亡呈正相关，而抑制组织蛋白酶B活性和蛋白水平，通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4表达，抑制脂质过氧化，减轻脑实质出血后铁死亡[24]。提示组织蛋白酶B是调节脑实质出血后小胶质细胞死亡的关键因子，未来通过调节组织蛋白酶B水平可成为治疗脑实质出血后继发性损伤的潜在策略。

组蛋白去乙酰化酶1在脑实质出血模型中能调节染色质结构和基因表达，抑制组蛋白去乙酰化酶1能激活Nrf2/HO-1信号通路，抑制小胶质细胞异质性，促使小胶质细胞从M1型向M2型转变，且减轻铁死亡，保护神经元[25]。HO-1的激活似乎减轻铁死亡的发生，推测是HO-1的抗氧化和铁离子螯合作用在一定程度上可减轻铁离子引起的脂质过氧化，因此HO-1在铁死亡中可能起双重作用，主要取决于其所处环境和水平，未来对组蛋白去乙酰化酶1选择性抑制剂的开发应考虑HO-1对铁死亡的双重影响，为靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑实质出血提供新思路。

上述研究均聚焦于通过减轻小胶质细胞的铁死亡治疗脑实质出血。然而，近期提出不同观点。青蒿琥酯是青蒿素的衍生物，脑实质出血大鼠模型研究显示，青蒿琥酯通过激活AMP激活的蛋白激酶，降低哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1活性，抑制谷胱甘肽过氧化物酶4的蛋白翻译，诱导M1型小胶质细胞发生铁死亡；青蒿琥酯能抑制与M1型小胶质细胞相关的炎症因子如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α水平，促进M1型向M2抗炎型转化，显著改善脑实质出血大鼠的神经功能缺损、血肿体积和脑水肿[26]。因此，促进M1型小胶质细胞铁死亡或促使其向M2抗炎型转变，可能是临床治疗脑实质出血后继发性损伤的新策略。

组织蛋白酶B和组蛋白去乙酰化酶1是靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑实质出血的关键因子，但在未来开发靶向药物时，应注意其活性水平和所处环境影响。此外，中草药在治疗脑实质出血后继发性损伤中展现巨大潜力，通过促进小胶质细胞M1型向M2型转变成为治疗脑实质出血的新思路。由此看来，小胶质细胞中的铁死亡在脑实质出血中并非是单纯的负面角色，如何精准靶向小胶质细胞不同分型中的铁死亡，也为未来临床研究和实验模型提供新的研究方案。

2.3.2 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血多由颅内动脉瘤破裂引起，在蛛网膜和软脑膜间的腔隙发生出血[27]。15-脂氧合酶-1通过代谢多不饱和脂肪酸生成具有生物活性脂质介质，诱导铁死亡的发生。15-脂氧合酶-1在蛛网膜下腔出血后小胶质细胞中高表达，研究通过使用防己中提取的生物碱即双苯异喹啉生物碱，发现双苯异喹啉生物碱能抑制蛛网膜下腔出血后小胶质细胞中15-脂氧合酶-1的活性，抑制M2型小胶质细胞铁死亡发生，从而减轻蛛网膜下腔出血后的神经功能损伤[28]。

研究显示，诱导型一氧化氮合酶高表达的M1型小胶质细胞对铁死亡具有抵抗性，当使用诱导型一氧化氮合酶抑制剂处理M1型小胶质细胞后，发现谷胱甘肽过氧化物酶4水平下降和脂质过氧化水平上升，M1型小胶质细胞出现大量铁死亡；在蛛网膜下腔出血大鼠模型中，诱导型一氧化氮合酶抑制剂通过促进M1型小胶质细胞铁死亡，改善神经功能评分、脑水肿和神经元存活[29]。研究显示，一种微RNA即miR-369-3p被发现能特异性识别并结合诱导型一氧化氮合酶，抑制诱导型一氧化氮合酶生成，进一步导致谷胱甘肽过氧化物酶4表达下调，使M1型小胶质细胞对铁死亡更敏感，有效缓解蛛网膜下腔出血后的神经炎症，改善脑损伤，保护神经功能[30]。

与脑实质出血相似，关于靶向小胶质细胞铁死亡治疗蛛网膜下腔出血的策略中同样存在促进M1型铁死亡和抑制M2型铁死亡两种。传统重要在抑制M2型铁死亡中表现出巨大潜力，但并未阐明双苯异喹啉生物碱如何具体下调15-脂氧合酶-1表达，需要深入研究；诱导型一氧化氮合酶抑制剂为蛛网膜下腔出血后继发性损伤的靶向药物开发提供新思路，诱导型一氧化氮合酶抑制剂通过提高M1型小胶质细胞对铁死亡敏感性，降低其促炎作用，从而发挥神经功能保护作用，但还需大量临床研究验证其是否在人体内发挥相同作用。

3 小胶质细胞与缺血性脑卒中

3.1 缺血性脑卒中铁死亡的机制

缺血性脑卒中占所有脑卒中类型的80%左右[31]。脑缺血是由来自心脏或其他血管的血栓形成或栓塞，导致脑血流中断，脑部血液供应不足，从而引起包括单侧肢体无力、言语謇涩、眩晕、视物模糊或视野消失、平衡和协调障碍等在内的神经功能障碍症状[32]。虽然脑缺血的发病速度并无脑出血那么迅速，症状通常也不如脑出血剧烈，但脑缺血后恢复血流的过程同样充满意外。脑缺血后通常通过溶栓治疗或机械移除血栓等方式恢复脑血流，虽然能有效减轻脑损伤，但超出的血流可引发脑缺血再灌注，从而导致更大的梗死面积，造成严重的神经炎症和细胞死亡[33-34]。研究显示，脑缺血和脑缺血再灌注可涉及铁死亡，虽然具体机制尚不清晰，但深入研究脑缺血和脑缺血再灌注中铁死亡扮演的角色，对临床治疗有重要指导意义[35]。

3.2 缺血性脑卒中的小胶质细胞铁死亡

线粒体解偶联蛋白-2对脑缺血/脑缺血再灌注后脑损伤具有神经保护作用，在脑缺血/脑缺血再灌注模型中，解偶联蛋白-2缺失可促进铁死亡的发生，且出现小胶质细胞释放的促炎性细胞因子显著增加，抗炎性细胞因子显著减少，提示解偶联蛋白-2的缺失可加剧小胶质细胞的促炎反应和铁死亡的发生[36]。这为脑缺血/脑缺血再灌注后小胶质细胞炎症反应与铁死亡相关提供间接证据。通过氧糖剥夺/再灌注模型模拟脑缺血/脑缺血再灌注，研究发现处理后小胶质细胞出现活性氧累积、亚铁离子水平显著升高、线粒体膜电位降低的现象，提示脑缺血/脑缺血再灌注后小胶质细胞发生氧化应激，从而发生铁死亡，加剧脑缺血/脑缺血再灌注后的脑损伤[37]。在脑缺血/脑缺血再灌注条件下，α-激酶1被激活，核因子κB促进核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3的组装和激活，激发胱天蛋白酶-1活性；活化的胱天蛋白酶-1切割细胞膜蛋白，形成孔洞，增加细胞膜通透性，加剧炎症反应，促进铁死亡发生。同样，在缺血条件下，一种非受体酪氨酸激酶即JAK2被激活，磷酸化信号转导及转录活化因子3，上调转铁蛋白受体1表达，降低谷胱甘肽过氧化物酶4水平，导致细胞内铁离子的累积，促进铁死亡的发生[37]。不仅为脑缺血/脑缺血再灌注后小胶质细胞铁死亡的发生机制提供关键证明，而且揭示解偶联蛋白-2、α-激酶1、JAK2等核心调控通路的参与。然而，关于靶向抑制这些通路能否有效阻断小胶质细胞铁死亡进程，进而实现神经功能保护的问题，仍有待通过多层面实验验证构建完整的证据链条。

3.3 靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑缺血

Nrf2是靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑缺血/脑缺血再灌注的关键因子。在缺血条件下，小胶质细胞大量摄取富含铁和脂质的髓鞘碎片，导致细胞内铁离子含量升高、细胞膜完整性受损，进而引发铁死亡和脂质过氧化的发生[38]。研究显示，Nrf2激动剂能调控小胶质细胞中的抗氧化基因表达，促进髓鞘再生，减少细胞内游离铁的累积，从而减少铁死亡的发生[38]。另一项研究中，在N6022处理后的脑缺血/脑缺血再灌注模型中，小胶质细胞中Nrf2的核转位显著增加，抗氧化能力增强，减少铁死亡发生，从而改善脑缺血/脑缺血再灌注后的脑损伤[39]。Nrf2激动剂在抑制小胶质细胞铁死亡治疗脑缺血/脑缺血再灌注中表现出巨大潜力，但以上研究重点关注短期的保护效果，脑缺血/脑缺血再灌注后脑损伤康复病程较长，Nrf2激动剂的长期治疗效果还需评估。

M2型小胶质细胞在脑缺血/脑缺血再灌注中发挥重要神经功能保护作用，但由于M2型小胶质细胞对铁死亡高度敏感，在脑缺血急性期中，M2型小胶质细胞含量增高后迅速减少，促进炎症的发生[40-41]。研究通过构建靶向M2型小胶质细胞的外泌体发现，该外泌体能降低激活转录因子3稳定性，减少其与SLC7A11（system-Xc的轻链亚基）的结合，从而保证胱氨酸/谷氨酸交换稳定性，维持细胞氧化还原平衡，细胞减少M2型小胶质细胞铁死亡的发生；通过在脑缺血/脑缺血再灌注模型中沉默脂肪细胞增强子结合蛋白1，发现能促进蛋白激酶Cα的表达，激活PI3K/Akt信号通路，上调Nrf2表达，促进小胶质细胞向M2型极化，减轻脑缺血/脑缺血再灌注后小鼠脑损伤[42]。抑制M2型小胶质细胞铁死亡治疗脑缺血/脑缺血再灌注表现出巨大研究潜力，对未来靶向药开发具有重要启示作用。

HO-1的表达上调可增高细胞内铁离子浓度，从而导致小胶质细胞铁死亡[21]。米诺环素作为一种广谱抗生素，多用于治疗细菌感染、痤疮、牙周炎等。研究显示，米诺环素在脑缺血/脑缺血再灌注模型中能抑制HO-1表达，从而减少小胶质细胞铁死亡[43]。提示米诺环素在靶向小胶质细胞铁死亡治疗脑缺血/脑缺血再灌注中具有潜在作用，但在体内实验中，HO-1的表达上调部分抵消米诺环素的保护效果，因此米诺环素的具体作用机制需在不同病理条件下进一步探索，才能更好地优化其作用效果稳定性。

4 小结与展望

小胶质细胞铁死亡在脑卒中后继发性损伤中起重要作用，且揭示关键的靶向因子和通路。不论是在脑出血或脑缺血中，铁代谢紊乱和氧化应激发生都是小胶质细胞铁死亡的重要条件，存在如Nrf2、HO-1等相同靶点。Nrf2激动剂在不同脑卒中类型中都表现出巨大潜力，通过降低细胞内铁水平，减少小胶质细胞铁死亡的发生。但目前研究中多是动物实验和短期观察，Nrf2激动剂的长期效果和潜在风险还需临床进一步评估。

关于小胶质细胞铁死亡在脑卒中中是否有利，似乎得出相互矛盾的结论。这种结论的矛盾性实际上是治疗策略互补和相互协同的体现。在脑卒中后M1型小胶质细胞主导的急性期，通过早期诱导小胶质细胞铁死亡，清除促炎性细胞因子，减轻炎症风暴，从而发挥神经保护作用；在M2型小胶质细胞介导的修复阶段，通过抑制M2型小胶质细胞铁死亡，保护其细胞功能，加速血肿吸收，促进神经修复。因此，结论的矛盾性实际上是干预治疗时期不同和靶向小胶质细胞极型不同导致。如何精准把握不同治疗策略的干预时间点及如何平衡两种极化状态下的铁死亡，还需进一步研究。中医疗法表现出巨大潜力，针刺能抑制小胶质细胞向M1型极化，促进其向M2型极化，减轻大鼠脑出血后炎症反应程度[44]。具体针刺是否通过调节M1/M2型小胶质细胞铁死亡发挥其治疗作用，需要更多研究加以证实。基于已知的关键调控因子如组织蛋白酶B、组蛋白去乙酰化酶1、15-脂氧合酶-1等，开发高特异性和低不良反应的靶向药物，进一步明确小胶质细胞铁死亡在不同类型脑卒中中的具体分子机制，为临床治疗提供更坚实的理论基础，是未来研究的关键所在。

作者贡献声明：赵麒羽负责文章的构思与设计、研究资料的收集与整理、论文的撰写；岳小楷负责论文修订、文章的质量控制；陈秋欣负责文章的审校和文章整体、监督管理。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on targeting microglial ferroptosis in the treatment of stroke

ZHAO Qiyu YUE Xiaokai CHEN Qiuxin▲

The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040,China

[Abstract] High mortality rate of stroke is the second leading cause of death worldwide, with ferroptosis playing an important role in it. Microglia is important neurofunctional cell that is rapidly activated and exert function after stroke.Microglia is sensitive to ferroptosis, the process of ferroptosis plays an important role in rehabilitation outcomes after stroke. This article systematically elaborates on pathological mechanism and therapeutic potential of microglia ferroptosis in hemorrhagic stroke and ischemic stroke, revealing how iron metabolism disorders and lipid peroxidation drive microglia to undergo ferroptosis after stroke. Microglia ferroptosis plays a dual role in the progression of stroke: on the one hand, ferroptosis of M1 type cells can exacerbate acute phase inflammatory response; on the other hand,ferroptosis of M2 type cells hinders nerve repair. Based on cutting-edge research results, exploring in depth therapeutic strategies targeting microglia ferroptosis through two types of stroke, intended to provide theoretical basis for clinical drug development.

[Key words] Stroke; Microglia; Ferroptosis

[中图分类号] R743.3

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（b）-0175-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25101397

[基金项目] 国家自然科学基金青年科学基金项目（82004442）；黑龙江省自然科学基金联合引导项目（LH2022H081）；黑龙江中医药大学附属第一医院国家自然科学基金培育支持计划资助项目（PYMS202501001）。

[作者简介] 赵麒羽（2001.6-），男，硕士，主要从事针灸防治脑脊髓神经病研究工作。

▲通讯作者

（收稿日期：2025-10-21）

（修回日期：2025-11-23）