抑郁症是一种以显著而持久的情绪低落为核心特征的重性精神障碍，其病理机制复杂，涉及遗传、神经生化、内分泌及神经可塑性等多个层面的紊乱[1]。神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）系统作为关键的抗应激-情绪稳定系统，在抑郁症的发病机制与治疗探索中日益受到重视。

NPY是中枢神经系统中含量最丰富的神经肽之一，通过其Y1～Y5等多种G蛋白偶联受体介导广泛的生理效应[2]。临床研究显示，NPY系统功能下调与抑郁样行为密切相关：在重度抑郁症患者多个情绪相关脑区的NPY水平及其受体表达发生特异性改变[3]；在动物模型中，慢性应激可导致大脑边缘系统NPY表达显著下调，而提升NPY水平或激活其特定的NPY-Y1受体能产生显著的抗抑郁与抗焦虑效应[4]。

相关研究揭示NPY在海马这一情绪与认知整合核心脑区中的具体作用机制，NPY是二肽基肽酶-9的直接相互作用底物，调节二肽基肽酶-9活性可双向影响长时程增强和记忆，为NPY参与海马突触可塑性和认知调节提供新分子机制[5]。

鉴于NPY系统在情绪稳态中的核心作用，针对其干预已成为抑郁症治疗的新策略。中药因其多成分-多靶点的整体调节优势，可通过上调抑郁模型动物大脑及外周NPY表达，从而改善抑郁样行为[6]。因此，深入阐释NPY系统在抑郁症中的失调机制并探索包括中药在内的多元化干预手段，对未来抑郁症防治策略具有重要意义。

1 中药单体对NPY系统的调节

1.1 NPY系统在抑郁症病理机制中的核心作用

NPY系统功能障碍是抑郁症的重要神经生物学基础。临床研究显示，抑郁症患者脑脊液NPY水平显著降低[7]；动物实验显示，慢性应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制NPY能神经元活性，下丘脑NPY基因表达下调，而激活Y1或Y2受体可改善抑郁及焦虑样行为[8-10]。

在神经环路层面，脑干中缝背核/腹外侧导水管周围灰质区域的NPY神经元属γ-氨基丁酸能抑制性群体，长期慢性应激可致其功能耗竭，削弱抑制性调控，加剧抑郁样表型[11]。海马是NPY调控情绪的关键脑区，慢性不可预见性温和应激模型大鼠海马齿状回和CA3区NPY表达显著下调，机制研究显示慢性应激诱发谷氨酸过量释放，导致N-甲基-D-天冬氨酸受体过度激活进以抑制NPY表达，而NPY的抗抑郁效应主要通过Y1受体介导[12]。此外，NPY与5-羟色胺系统存在交互作用，两者可相互促进表达，5-羟色胺通过不同受体亚型对NPY合成发挥上游调控[13]。

最新研究将NPY系统功能紊乱概括为三重机制：下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进、神经可塑性受损及神经炎症失控[14]。

下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进方面，慢性应激诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴持续亢进通过糖皮质激素受体介导的表观遗传机制显著抑制下丘脑弓状核NPY合成与释放，同时海马脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表达下调可削弱对NPY合成的正向支持，形成恶性循环[15-16]。NPY作为下丘脑-垂体-肾上腺轴的负调节因子，通过激活下丘脑室旁核Y1受体抑制促肾上腺皮质激素释放激素神经元活性，其功能受损将导致应激反应失控[17]。

神经可塑性调控方面，NPY通过不同受体亚型实现精细调控：Y1受体在海马CA1区选择性抑制兴奋性输入产生抗焦虑效应[18]；Y2受体参与减轻谷氨酸兴奋性毒性损伤[19]；NPY与γ-氨基丁酸能神经元共存于下丘脑弓状核，通过共同释放调节兴奋/抑制平衡[20]。

神经炎症调节方面，NPY通过激活Y1受体抑制小胶质细胞活化和促炎性细胞因子释放，构成内源性补偿性免疫调节系统的关键组成部分[21-22]。慢性应激导致的NPY合成减少使内源性免疫屏障减弱，失控的神经炎症与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调、BDNF信号受损共同作用，持续损害海马突触可塑性[23]。

1.2 中药及其活性成分对NPY系统的调节

1.2.1 芳樟醇 芳樟醇作为薄荷等芳香类中药的主要挥发性成分，其对NPY系统的调节在抑郁症治疗中具有多维度的作用机制。研究显示其通过跨脑区直接调控、与γ-氨基丁酸系统精细协同及改善神经微环境等多重途径，共同发挥抗抑郁效应[24]。

研究显示，含芳樟醇的精油可通过肠-脑轴发挥作用，通过调节肠道微生物并正向调控脑-肠轴以发挥其抗抑郁作用[25]。芳樟醇与γ-氨基丁酸能系统的协同作用机制更精细，除直接作用于γ-氨基丁酸A受体外，其通过刺激嗅觉神经元产生信号传导，间接激活脑内γ-氨基丁酸A受体，且此途径不依赖于血液吸收[26]。此外，作为酚类物质，芳樟醇对γ-氨基丁酸A受体的调控可能具有受体亚基特异性，为开发高选择性、低依赖性的神经调控剂提供分子基础[27]。

在神经炎症角度，芳樟醇通过抗炎与抗氧化为NPY系统营造健康的神经微环境。研究显示，芳樟醇治疗能显著逆转海马组织中微量元素的紊乱，并使因应激而降低的海马CA3-CA1突触的场电位幅度和斜率恢复正常[28]。提示其能从电生理和代谢稳态层面保护NPY神经元的功能完整性。同时，芳樟醇能调节系统性神经-免疫-氧化应激交互网络，降低促炎性细胞因子如白细胞介素-1β水平，并影响多巴胺等单胺类神经递质的动态平衡，其抗氧化作用与激活PI3K/Akt/Nrf2/HO-1这一核心细胞防御通路密切相关[29]。芳樟醇通过多重机制间接支持NPY系统功能，可体现中药成分多靶点调节的特点，但其对NPY系统的直接作用仍需进一步证实。

1.2.2 人参皂苷Rg1 人参皂苷Rg1是传统中药人参的主要成分之一，可通过多种途径发挥其抗抑郁作用。人参皂苷Rg1通过抑制磷酸二酯酶4，导致细胞内第二信使环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平累积间接对NPY进行调节，而NPY能激活经典的cAMP/PKA/CREB信号通路[30]。实验研究显示，NPY处理可升高细胞内cAMP水平并诱导CREB在Ser133位点的磷酸化，该效应可被NPY-Y1受体拮抗剂BIBO3304所阻断[31]。CREB不仅是NPY的上游调控因子，而且调控另一个至关重要的下游靶基因BDNF的表达，人参皂苷Rg1通过同一通路同步上调BDNF表达，释放的BDNF通过结合并激活其高亲和力受体TrkB，进而触发细胞内MAPK/ERK等下游信号，可反作用于CREB的磷酸化与转录活性[32]。研究显示，BDNF具有促进NPY表达的能力[33]。由此，人参皂苷Rg1的干预可构建一个强大的CREB激活促进BDNF表达上调并增强BDNF/TrkB信号反馈，进而强化CREB活性并促进NPY持续表达的正反馈环路，NPY-Y1受体拮抗剂对CREB磷酸化的阻断提示NPY系统可对BDNF表达产生反向调节。这一环路从转录层面实现对NPY系统功能的持续性与稳定性增强，并同步将NPY的上调与BDNF介导的神经可塑性促进紧密耦合，形成协同抗抑郁的整合效应。

人参皂苷Rg1还与其他抗抑郁机制相协同表现为调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，部分拮抗过高的糖皮质激素释放，可能间接缓解糖皮质激素对NPY合成的抑制[34]。同时Rg1可能与NPY抑制小胶质细胞异常活化产生叠加效应，其可抑制小胶质细胞NLRP3/AIM2炎症小体活化、减少促炎性细胞因子释放调控神经炎症微环境[35]。

1.2.3 酸枣仁 酸枣仁作为经典的安神要药，其抗抑郁功效已被现代研究广泛证实。其通过构成一个以调节NPY系统为核心，同时协同调控γ-氨基丁酸能抑制、5-羟色胺能传导、神经可塑性及神经炎症的多层次、多靶点作用网络，从而全面干预抑郁症的复杂机制。

酸枣仁对NPY系统具有直接且双向的调节能力。在节律紊乱模型中，酸枣仁能降低下丘脑内NPY含量以纠正异常的能量代谢，提示NPY在镇静功能中可能存在状态依赖性的调节作用[36]。酸枣仁中酸枣仁皂苷、黄酮等活性成分能通过调控其他神经递质，间接影响NPY神经元。酸枣仁皂苷可增强γ-氨基丁酸A受体功能，产生中枢抑制效应[37]。在下丘脑、杏仁核等情绪调控关键脑区，γ-氨基丁酸能神经元常与NPY能神经元形成局部微环路，相互调节彼此活性，提示酸枣仁可通过增强γ-氨基丁酸能间接调节NPY信号。同时酸枣仁中的斯皮诺素等成分能通过升高突触间隙5-羟色胺水平增强5-羟色胺能神经传递[38]。5-羟色胺可通过作用于其不同受体亚型5-羟色胺1A和5-羟色胺2C，双向调节NPY神经元的活性和NPY的合成与释放[39]。提示调节单胺类递质系统是酸枣仁干预NPY系统并发挥抗抑郁作用的重要途径。

酸枣仁尚能通过促进神经可塑性和发挥抗炎作用，为NPY系统的功能恢复创造有利的脑内环境。研究显示，酸枣仁的直接粉碎粉末可直接上调BDNF的表达并促进神经新生，BDNF水平提升能广泛改善神经环路功能，其中包括对NPY神经元及其所在网络的营养与支持[40]。酸枣仁的成分可通过PI3K/Akt等信号通路减轻神经炎症并抑制细胞凋亡[41]。抑郁症常伴随的慢性神经炎症可损害突触可塑性并加剧神经元损伤，酸枣仁通过抗炎作用减轻这一病理过程，间接保护NPY系统的完整性并优化其功能发挥的微环境。可见，酸枣仁对NPY系统的调节是其整体安神作用的组成部分，未来研究应关注其不同成分对NPY受体亚型的选择性影响。

2 中药复方对NPY系统的整体调节

2.1 逍遥散

逍遥散及其类方作为疏肝解郁、调和肝脾的经典方剂，在抑郁症治疗中展现出多维度、多靶点的整合调节优势，其中对NPY系统的调控是其发挥抗抑郁效应的核心机制之一。

逍遥散能直接作用于NPY系统，纠正应激导致的神经调质失衡。一项关键的动物研究显示，在慢性束缚应激模型大鼠中，逍遥散干预能显著刺激下丘脑弓状核中NPY及其Y1受体的蛋白与基因表达，从而有效拮抗慢性应激损伤改善抑郁样行为[42]。从分子层面直接证实逍遥散可通过上调NPY信号，增强内源性的抗应激与情绪稳态调节能力。

此外，逍遥散还通过调节神经递质网络间接影响NPY系统的功能。网络药理学研究显示，逍遥散的活性成分能作用于5-羟色胺能突触、多巴胺能突触等关键神经通路，其治疗抑郁的核心靶点包括5-羟色胺受体2A、5-羟色胺受体3A和单胺转运蛋白[43]。鉴于5-羟色胺能系统与NPY能神经元存在广泛的交互对话，逍遥散对前者的调节必然对NPY的释放与合成产生间接影响[44]。

逍遥散抗抑郁的作用机制呈现出一个以调节NPY系统为中心，同时协同调控单胺类神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴、BDNF及神经炎症的立体网络[45]。逍遥散通过多组分协同，重塑NPY系统所处的神经内分泌与免疫微环境，从而从整体上对NPY系统进行调节。

2.2 酸枣仁汤

酸枣仁汤作为临床养心安神的经典名方，近年来其抗抑郁的临床功效与多靶点作用机制得到系统证实，其中对NPY系统的调节是贯穿其疗效的核心环节。

酸枣仁汤的抗抑郁作用首先体现在对单胺类神经递质系统与NPY系统的协同调节上。研究显示，在慢性应激抑郁模型大鼠中，酸枣仁汤不仅有效改善抑郁样行为，还能显著提升血清及脑内NPY水平，并升高5-羟色胺与去甲肾上腺素等单胺类神经递质水平[46]。提示其抗抑郁效应与促进NPY释放、纠正单胺类递质失衡密切相关。相关网络药理学研究从系统层面揭示其多靶点特性，预测酸枣仁汤可作用于包括HTR1A在内的多个关键靶点，通过神经活性配体-受体相互作用等通路调节神经递质[47]。

酸枣仁汤的抗抑郁作用可延伸至神经可塑性保护、抗炎及新兴的肠-脑轴调节领域：酸枣仁汤能通过调控海马JNK/c-Myc/p53信号通路，改善神经元功能，为保护与NPY系统密切相关的海马神经可塑性提供直接证据[48]。这为理解酸枣仁汤如何通过系统性的内环境稳态调节，为NPY系统功能恢复创造有利条件开辟崭新视角，但其通过NPY系统发挥作用的直接证据仍相对缺乏，值得深入探究。

2.3 其他中药复方

一些经典及现代中药复方被证实能直接上调NPY表达，从而发挥抗抑郁效应。运脾开胃方在细胞层面的研究显示，其水煎剂可通过激活胃饥饿素受体，调控Sirt1、mTOR、AMPK等能量代谢相关蛋白，进而显著提高下丘脑神经元细胞内NPY水平[49]。动物实验显示，经典方剂柴芩温胆汤能有效改善慢性应激抑郁模型小鼠的行为学表现，显著提升其血浆NPY水平，其疗效与氟西汀相当[50]。上述研究从外周和中枢不同层面，为中药复方直接调控NPY系统提供实证依据。

3 小结与展望

NPY系统作为连接神经内分泌与情绪调控的关键枢纽，在抑郁症的病理生理机制发挥核心作用。本文系统综述NPY系统功能紊乱在抑郁发生中的重要作用，并探讨中药通过多成分、多靶点、多通路协同调控该系统改善抑郁症状的分子机制。其通过与γ-氨基丁酸能系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴及免疫炎症反应系统进行交互以实现对抑郁的调控，同时与BDNF/TrkB信号通路构成双向调节环，共同维持神经可塑性与情绪稳态。

治疗方面，中药展现独特的多维调节优势，单味药活性成分可通过直接或间接途径上调NPY表达、调节相关受体功能，并协同γ-氨基丁酸、5-羟色胺等系统发挥作用。中药复方则体现“整体观”治疗思想，通过调节神经内分泌、减轻神经炎症、促进神经可塑性等多重机制，协同恢复NPY系统稳态。

展望未来，该领域研究仍存在值得深入探索的方向：①机制研究的深化与整合。需精细解析Y1/Y2受体在特定神经环路的动态平衡调控机制及其上下游信号通路，探讨NPY系统参与神经元抗氧化损伤的新机制。②中药作用机制的精准阐释。需结合网络药理学、代谢组学、空间转录组学及基因编辑技术，系统阐明中药成分调控NPY合成、释放、受体激活及下游信号转导的具体靶点与分子通路。③治疗策略的创新。基于NPY系统核心地位，开发协同内源性NPY系统的治疗策略具有前景，未来可探索针对不同共病亚型的个体化中药治疗方案[51]。

NPY系统功能紊乱是抑郁的关键病理环节，中药通过多途径、多层次调节该系统，展现出良好的治疗潜力，未来有望为抑郁症提供更具特色且有效的中医药防治策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on molecular mechanisms of Chinese materia medica regulating neuropeptide Y system in the treatment of depression

YAN Xingyu1 TIAN Xusheng2

1.Graduate School, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040, China; 2.the First Clinical College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Harbin 150040, China

[Abstract] Neuropeptide Y (NPY) system as a key anti-stress-emotion stabilization system, downregulation of its expression is closely related to depressive like behavior, involving multiple levels such as hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction, impaired neuroplasticity, and neuroinflammation. Active ingredients of Chinese materia medic such as linalool, ginsenoside Rg1, Ziziphi Spinosae Semen, and Compound Xiaoyao Powder, Suanzaoren Decoction can restore overall stability of NPY system by upregulating NPY expression, regulating related receptors, synergizing γ-aminobutyric acid and 5-hydroxytryptamine systems, improving neuroinflammation, and promoting neuroplasticity through multiple pathways. In the future, it is necessary to further deepen NPY receptor loop mechanism, elucidate targets of Chinese materia medica, and conduct clinical validation to promote the development of traditional Chinese medicine and pharmacy prevention and treatment strategies for depression based on NPY system. This article systematically reviews core role of NPY system in pathological mechanism of depression and its importance as a therapeutic target, focuses on exploring potential mechanisms by which Chinese materia medica and compound prescription regulate NPY system through multi-component and multi-target approaches to improve depressive symptoms.

[Key words] Neuropeptide Y; Depression; Chinese materia medica; Neural plasticity; Neuroinflammation

[中图分类号] R285

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（b）-0186-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25120582

[基金项目] 黑龙江省中医药科研项目（ZHY2023-143）；黑龙江省自然科学基金资助项目（H2018057）。

[作者简介]

闫星宇（1991.8-），男，黑龙江中医药大学人文与管理学院2023级中医心理学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药与心理疾病。

[通讯作者] 田旭升（1976.8-），男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事中医药干预精神心理疾病的基础研究工作。

（收稿日期：2025-12-08）

（修回日期：2026-03-16）