支气管哮喘、过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是儿童常见的过敏性疾病[1]。哮喘表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷，中国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势[2]。AR表现为季节性或常年的鼻塞、流涕和喷嚏，影响着全球1%～45%的儿童[3]。注意缺陷多动障碍（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）是常见神经发育障碍，主要表现为注意力不集中、多动及冲动，全球患病率达7.2%[4-5]。

部分流行病学研究显示这两种过敏性疾病与ADHD存在双向关联，两者同时存在时影响更大[6-9]。然而，国内外对此结论不一[7]。且虽哮喘与AR在流行病学方面高度相关，二者在炎症机制及系统性影响方面仍存在差异，其对ADHD风险的影响并不完全一致[10-11]。

本研究采用双向孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，通过选取与特定暴露因素显著相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polumorphism，SNP）作为天然工具变量，在一定程度上减少混杂因素和反向因果的影响，系统评估其因果关系及关联方向。

1 资料与方法

1.1 资料来源

哮喘数据来源于UK Biobank（https://www.ukbiobank.ac.uk/），ieu编号为ebi-a-GCST90038616；AR数据来源于UK Biobank，ieu编号为ebi-a-GCST90018792。ADHD数据来源于Psychiatric Genomics Consortium（https://pgc.unc.edu/）和iPSYCH Project（https://ipsych.dk/en）（PMID，36702997），均为欧洲人口。具体见表1。

表1 疾病数据源相关信息

疾病年份数据来源病例组（例）对照组（例）总样本量（例）SNPs数量（个）哮喘2021UK Biobank56 087428 511484 5989 587 836 AR2021UK Biobank4 387471 273475 66024 184 340 ADHD2022Psychiatric Genomics Consortium和iPSYCH Project38 691186 843225 5346 774 224

注 AR：过敏性鼻炎；ADHD：注意缺陷多动障碍；SNP：单核苷酸多态性。

1.2 研究方法

本研究采用双向MR研究设计，评估哮喘、AR与ADHD之间的潜在关联及关联方向。包括两个分析方向：①正向分析以哮喘和AR为暴露因素、ADHD为结局指标，探讨这两个常见的过敏性疾病对ADHD的影响；②反向分析以ADHD为暴露因素、哮喘和AR为结局指标，探讨ADHD是否增加这两个过敏性疾病的风险。MR分析以SNP为工具变量，模拟随机对照试验过程，实现推断。本研究严格遵循三大工具变量设定原则：①工具变量应与暴露因素显著相关；②工具变量与混杂因素无关；③工具变量仅通过暴露因素影响结局变量，不存在多重路径效应。研究流程如图1。

图1 双向MR流程

1.3 工具变量的筛选

MR研究基于3个主要的工具变量假设，关联性假设是工具变量的遗传变异必须与暴露因素相关。①先筛选出与AR、哮喘全基因组显著性相关的SNP，对于哮喘，设置P＜5×10-8，对于AR，由于显著位点较少，设置P＜5×10-6[12]；筛选出与ADHD全基因组显著性相关的SNP，即满足P＜5×10-6。②筛选出最小等位基因频率。③剔除SNP间的连锁不平衡效应r2=0.01；kb=10 000。④计算工具变量中每个SNP的F值，以评估工具变量强度，F＞10排除弱工具变量偏倚[12]。通过GWAS数据库（https：//www.ebi.ac.uk/gwas/）排除混杂因素，即以P＜1×10-5排除与结局指标可能相关的SNP；随后根据暴露因素SNP获取结局指标SNP，合并暴露因素和结局指标数据，最后对暴露因素和结局指标进行方向检测筛选SNP。

1.4 统计学方法

本研究基于双向两样本MR分析框架，使用了5种主流MR分析方法。其中逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）作为主要分析方法，结合固定效应或随机效应模型整合。MR-Egger回归法和加权中位数法、加权众数法、简单众数法进行交叉验证，评估结果的稳定性。在敏感性分析方面，研究通过Cochran’s Q检验对异质性进行评估，P＜0.05时表示SNP之间存在异质性[13]。采用MR-Egger截距项检验判断并校正多效性，P＜0.05，提示存在水平多效性[13]；通过留一法分析单一SNP对整体因果估计的影响，以判断研究结果是否受到个别工具变量的驱动[13]。此外，为排除反向关联干扰，开展反向MR分析。所有分析均在R 4.2.2软件环境中进行，使用了ieugwasr、TwoSampleMR等多个R包，用于执行从数据提取、工具变量筛选、混杂控制到MR分析和结果可视化。

2 结果

2.1 工具变量筛选

在正向MR分析中，依据预先设定的筛选标准，AR到ADHD最终纳入22个SNPs，哮喘到ADHD纳入124个SNPs。所有纳入SNP的F值均＞10。其中哮喘到ADHD方向平均F值为71.41，最小F值为20.98，提示不存在弱工具变量偏倚。在反向MR分析中，采用相同的筛选流程，ADHD到AR及哮喘MR分析中均最终纳入24个SNPs。所有工具变量均通过强度检验及回文序列处理，确保了工具变量的可靠性。

2.2 哮喘、AR与ADHD的正向MR分析

2.2.1 正向MR结果 分析哮喘到ADHD的关系，IVW结果显示二者之间未发现因果关联（OR=1.234，95%CI：0.826～1.841，P=0.305），MR-Egger回归法等其他方法均显示与IVW结果方向不一致，但均无统计学意义（P＞0.05）。分析AR到ADHD的关系，IVW结果显示二者之间未发现因果关联（OR=1.000，95%CI：0.953～1.049，P=0.988）。其他检验方法结果与IVW结果一致，效应值均接近1，但均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 正向MR分析结果

暴露因素结局指标SNPs数量（个）方法OR值（95%CI）P值哮喘ADHD124IVW1.234（0.826～1.841）0.305 MR-Egger回归法0.608（0.217～1.700）0.345加权中位数0.811（0.484～1.357）0.424加权众数法0.705（0.311～1.601）0.405简单众数法0.680（0.217～2.125）0.508 ARADHD22IVW1.000（0.953～1.049）0.988 MR-Egger回归法1.037（0.920～1.170）0.557加权中位数法1.023（0.951～1.100）0.548加权众数法1.030（0.935～1.135）0.552简单众数法1.042（0.917～1.184）0.537

注 MR：孟德尔随机化；AR：过敏性鼻炎；ADHD：注意缺陷多动障碍；SNP：单核苷酸多态性；IVW：逆方差加权法。

正向MR散点图显示各工具变量SNP的效应估计总体围绕IVW回归线分布，整体效应方向一致，未观察到明显偏离总体趋势的单个SNP，见图2；漏斗图显示各SNP的效应估计分布较为对称，未见明显方向性偏倚，见图3。

图2 正向MR散点图

图3 正向MR漏斗图

2.2.2 敏感性分析 以哮喘为暴露因素，ADHD为结局指标的正向MR分析中，IVW的Cochran’s Q检验提示存在显著异质性（Q=197.148，P＜0.001），提示不同工具变量之间的效应存在一定差异。然而，MR-Egger回归法的截距项检验结果未达到统计学显著性（P=0.146），未发现明显的水平多效性，故采用IVW随机效应模型分析。在以AR为暴露因素，ADHD为结局指标的正向MR分析中，未提示显著异质性及多效性（P＞0.05），提示工具变量整体一致性较好，具体结果见表3。留一法显示逐一剔除任一工具变量SNP后，整体因果效应估计的方向及统计学显著性均未发生实质性改变，提示研究结果未由单一SNP驱动，见图4。由于哮喘到ADHD的正向MR分析提取得到的SNP较多，为提高图像可读性，留一法分析结果以趋势图形式展示，仅呈现每次剔除单一工具变量后的总体效应估计OR及其95%CI。

图4 正向MR留一法

表3 正向MR异质性和多效性分析结果

暴露因素结局指标Q检验P值MR-Egger截距值P值哮喘ADHD197.148＜0.0010.0050.146异质性检验多效性检验ARADHD26.2370.198-0.0050.507

注 MR：孟德尔随机化；AR：过敏性鼻炎；ADHD：注意缺陷多动障碍。

2.3 哮喘、AR与ADHD的反向MR分析

2.3.1 反向MR分析结果 分析ADHD到哮喘的关系，IVW结果显示二者之间存在因果关联（OR=1.011，95%CI：1.004～1.018，P＜0.001），加权中位数法同样有统计学意义（OR=1.008，95%CI：1.002～1.015，P=0.015），效应方向与IVW一致。MR-Egger回归法的效应方向与IVW略有差异，其余众数法结果的效应方向与IVW保持一致，但均无统计学意义（P＞0.05）。分析ADHD到AR的关系，IVW结果显示二者之间未发现因果关联（OR=1.119，95%CI：0.976～1.284，P=0.108），其他辅助检验方法效应方向总体一致，但均无统计学意义（P＞0.05），见表4。散点图显示整体效应方向一致，漏斗图分布基本对称，见图5、6。

图5 反向MR散点图

图6 反向MR漏斗图

表4 反向MR分析结果

暴露因素结局指标SNPs数量（个）方法OR值（95%CI）P值ADHD哮喘24IVW1.011（1.004～1.018）＜0.001 MR-Egger回归法0.996（0.970～1.023）0.763加权中位数1.008（1.002～1.015）0.015加权众数法1.007（0.991～1.025）0.396简单众数法1.009（0.994～1.024）0.271 ADHDAR24IVW1.119（0.976～1.284）0.108 MR-Egger回归法1.048（0.571～1.924）0.881加权中位数法1.082（0.928～1.261）0.316加权众数法1.056（0.846～1.318）0.632简单众数法1.062（0.836～1.348）0.627

注 MR：孟德尔随机化；AR：过敏性鼻炎；ADHD：注意缺陷多动障碍；SNP：单核苷酸多态性；IVW：逆方差加权法。

2.3.2 敏感性分析 ADHD到哮喘的反向MR分析中，Cochran’s Q检验提示存在显著异质性（Q=49.599，P=0.001）。然而，MR-Egger截距项检验示无水平多效性（P＞0.05）。在ADHD到AR的反向MR分析中，同样提示存在一定异质性（Q=39.295，P=0.018），但多效性检验无统计学意义（P＞0.05），见表5。留一法分析未发现由单一SNP驱动的异常结果，见图7。

图7 反向MR留一法

表5 反向MR异质性和多效性分析结果

暴露因素结局指标异质性检验多效性检验Q检验P值MR-Egger截距值P值ADHD哮喘49.5990.0010.0010.268 ADHDAR39.2950.0180.0040.829

注 MR：孟德尔随机化；AR：过敏性鼻炎；ADHD：注意缺陷多动障碍。

3 讨论

大量观察性研究提示儿童哮喘和AR与ADHD存在相关性[8,11]；但本研究开展的双向MR结果显示，仅在以ADHD为暴露因素、哮喘为结局指标的路径中发现了统计学上的因果效应（OR=1.011，P＜0.05）；而在其余3个方向中，未发现遗传因果关系。

这种观察性研究与MR研究结论不一致的现象并不罕见，一方面，观察性研究难以避免例如社会经济状况、数据无法验证等混杂变量的干扰[14-16]；另一方面部分研究未充分考虑疾病的异质性，例如疾病的严重程度和共病路径。研究发现仅中重度哮喘患者或较重的AR与ADHD的相关性更显著[17-18]；AR与哮喘之间高度共病的特征亦增加因果推断的复杂性[10]。

本研究中，由于AR显著位点较少，采用了较宽的筛选阈值（P＜5×10-6），且AR的样本量相对较小，可能存在统计功效不足的风险，并不能完全排除ADHD与AR之间的遗传因果关系。同时不同类型的AR及ADHD亚型之间可能存在差异性关联[19]。本研究可能稀释存在于某一亚型间的因果关系。

此外本研究发现ADHD对哮喘的OR值为1.011，效应量小，其临床意义可能有限。既往研究显示两者之间的联系可能与免疫炎症反应、神经内分泌调节异常及生活环境等有关[20-21]。

最后，尽管纳入的工具变量无多效性，仍不能完全排除个别SNP可能通过影响免疫炎症等其他通路对ADHD产生作用；部分SNP可能位于功能未知的非编码区，进而产生偏倚。本研究建立在欧洲人群样本基础上，结论需谨慎推至其他人群。

4 小结

本研究基于双向MR分析，以ADHD到哮喘方向的反向MR分析示ADHD可能与哮喘发生风险的增加相关，该关联在IVW及加权中位数法中达到统计学意义，AR与ADHD之间不具备可验证的双向遗传因果关系。本研究为ADHD与哮喘之间的关联提供遗传学层面的证据支持。即使MR未发现直接因果关系，也不排除疾病之间通过某些中介机制产生间接影响。未来可结合生物学及中介分析模型进一步探索，明确疾病之间潜在机制与关联方向。在临床上应关注过敏性疾病与ADHD关联的风险，兼顾两者的治疗对改善预后有协同增强效应[22]。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Bidirectional Mendelian randomization analysis of asthma, allergic rhinitis and attention-deficit hyperactivity disorder

QI Wenpei1 FANG Fang1 SU Xinyu2 HE Siyan2 CHEN Yuyan1 LIU Liwei1

1.The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University, Zhejiang Province, Hangzhou 310006, China;2.the First School of Clinical Medicine, Zhejiang Chinese Medical University, Zhejiang Province, Hangzhou 310006,China.

[Abstract] Objective To investigate the causal relationship and the direction of causality between common pediatric allergic diseases (such as asthma and allergic rhinitis [AR]) and common neurodevelopmental disorders (such as attention-deficit hyperactivity disorder [ADHD]). Methods This study extracted genetic instrumental variables related to asthma, AR, and ADHD from the GWAS database. Separately, asthma and AR were taken as exposure factors, while ADHD was used as the outcome indicator for forward Mendelian randomization (MR) analysis; and ADHD was taken as the exposure factor, with asthma and AR as the outcome indicators for reverse MR analysis. The inverse variance weighted (IVW) was used as the main analysis method, and supplementary analyses were conducted through MR-Egger regression method, weighted median method, weighted mode method, and simple mode method. Heterogeneity was evaluated by Cochran's Q test, and the level multiplicity was evaluated by MR-Egger intercept test and leave-oneout method. Results In the forward MR analysis, IVW did not observe a causal association between asthma or AR and ADHD (asthma: OR=1.234, 95%CI: 0.826-1.841, P=0.305; AR: OR=1.000, 95%CI: 0.953- 1.049, P=0.988).Among them, the MR-Egger regression method and other supplementary analysis methods used in asthma to ADHD showed inconsistent directions with the IVW results, but none of them had statistical significance (P＞0.05). Cochran's Q test indicated that there was heterogeneity between asthma and ADHD (P＜0.05). Therefore, the IVW random model was adopted, but no significant level multiplicity was observed (P＞0.05). In the reverse MR analysis, IVW showed a causal association between ADHD and asthma (OR=1.011, 95% CI: 1.004-1.018, P＜0.001), and the weighted median method yielded the same result; no causal association was found between ADHD and AR (OR=1.119, 95%CI: 0.976-1.284, P=0.108). Cochran's Q test indicated that there was a certain heterogeneity between ADHD and asthma or AR (P＜0.05), but no significant multiplicity was observed (P＞0.05). Conclusion This study suggests that ADHD may be a factor contributing to an increased risk of asthma, while no causal relationship was observed between AR and ADHD. It is suggested that in clinical practice, efforts should be made to enhance the monitoring and management of asthma risk in children with ADHD, and to promote comprehensive intervention for neurodevelopmental disorders and allergic diseases.

[Key words] Asthma; Allergic rhinitis; Attention-deficit hyperactivity disorder; Bidirectional Mendelian randomization

[中图分类号] R562.2；R748.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（c）-0001-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25090963

[基金项目] 国家重点研发计划（中医药现代化）项目（2024 YFC3505903）；国家自然科学基金资助项目（82104927）；浙江省中医药科技计划项目（2024ZR014）。

[作者简介]

齐文沛（2000.11-），女，浙江中医药大学2024级中医儿科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治小儿神经系统疾病。

[通讯作者] 刘力维（1988.12-），女，博士；研究方向：中医药防治小儿呼吸、神经系统疾病。

（收稿日期：2025-09-12）

（修回日期：2026-02-01）