DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25111371
中图分类号:TP181;|R735.34
王雨萌, 郑清允, 常佳丽, 邢凯南, 齐翠花, 田书信
| 【作者机构】 | 石河子大学第一附属医院消化内科 |
| 【分 类 号】 | TP181;R735.34 |
| 【基 金】 | 中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金资助项目(2020-PT330-003) 石河子大学医学院第一附属医院科研项目(BS202201)。 |
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球高发的消化道恶性肿瘤,其发病率和病死率分别位居第3位和第2位[1]。结直肠息肉是CRC最主要的癌前病变,早期发现并切除可有效降低CRC的发生率和病死率[2]。尽管结肠镜检查是检测结直肠息肉的主要手段,但其操作复杂、费用高昂、患者依从性有限且存在漏诊风险,在人群中的推广仍存在一定局限。近年来,机器学习算法被广泛应用于疾病风险预测,但针对结直肠息肉发生风险的模型仍相对缺乏。因此,本研究基于常规可得的临床及生化指标,利用机器学习算法构建结直肠息肉发生风险预测模型,用于在临床门诊及体检成年人群中识别结直肠息肉高风险个体,为CRC的早期筛查提供参考。
回顾性纳入2020年1月至2024年12月石河子大学第一附属医院2 017名接受结肠镜检查的人群,包括住院行内镜下切除并经病理证实的结直肠息肉者1 015例(结直肠息肉组)和肠道未见异常者1 002例(肠道无异常组)。纳入标准:①年龄 ≥18岁;②肠道准备充分。排除标准:①结肠镜未达盲肠;②既往有结直肠切除史;③既往有CRC、炎症性肠病或遗传性息肉病等;④病理诊断为神经内分泌肿瘤、平滑肌瘤、纤维瘤或肠结核等。本研究经石河子大学第一附属医院伦理委员会批准(KJ2024-529-02)。
从医院电子病历收集一般资料及生化指标,包括性别、年龄、体质量指数、吸烟情况、饮酒情况、胆囊切除情况、阑尾切除情况、糖尿病、高血压病、冠心病、高脂血症、脂肪肝、胆囊息肉、胆囊炎、胆囊结石、丙氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、尿素、肌酐和尿酸。
排除数据缺失率>20%的变量。对于保留变量中存在的缺失值,采用多重插补法进行处理。数据集以7∶3的比例分为训练集和验证集。训练集依次使用单因素分析、LASSO回归和Boruta算法筛选变量,方差膨胀因子(variance inflation factor,VIF)进行多重共线性检验,多因素logistic回归确定最终预测变量。
构建梯度提升机(gradient boosting machine,GBM)、K近邻(K-nearest neighbor,KNN)、逻辑回归(logistic regression,LR)、随机森林(random forest,RF)、支持向量机(support vector machine,SVM)和极端梯度提升(extreme gradient boosting,XGBoost)模型。通过三轮十折交叉验证结合默认网格搜索方法进行参数优化。以验证集受试者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线的曲线下面积(area under the receiver,AUC)确定最优模型,计算准确率、灵敏度、特异度、F1值、Youden指数和Brier得分。采用校准曲线和决策曲线分析评估模型的校准能力与临床适用性。通过Shapley加性解释(Shapley additive explanations,SHAP)算法解释模型结果。
采用R 4.5.1统计学软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料采用中位数(M)和四分位数(P25,P75)表示,比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用人数和百分率[例(%)]表示,比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究中训练集1 411例,验证集606例。两组基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 训练集和验证集基线资料比较
项目训练集(1 411例)验证集(606例)χ2/Z值P值性别[例(%)]0.8320.362男658(46.6)296(48.8)女753(53.4)310(51.2)吸烟[例(%)]1.9500.163无1 113(78.9)461(76.1)有298(21.1)145(23.9)饮酒[例(%)]0.1280.721无1 195(84.7)517(85.3)有216(15.3)89(14.7)胆囊切除[例(%)]0.6010.438无1 334(94.5)578(95.4)有77(5.5)28(4.6)阑尾切除[例(%)]0.0440.834无1 369(97.0)589(97.2)有42(3.0)17(2.8)糖尿病[例(%)]0.0470.828无1 222(86.6)527(87.0)有189(13.4)79(13.0)高血压病[例(%)]0.0730.788无1 035(73.4)441(72.8)有376(26.6)165(27.2)冠心病[例(%)]0.3740.541无1 279(90.6)544(89.8)有132(9.4)62(10.2)高脂血症[例(%)]1.4140.234无958(67.9)395(65.2)有453(32.1)211(34.8)脂肪肝[例(%)]0.0800.777无615(43.6)260(42.9)有796(56.4)346(57.1)胆囊息肉[例(%)]0.2060.650无1 138(80.7)494(81.5)有273(19.3)112(18.5)胆囊炎[例(%)]0.6040.437无885(62.7)369(60.9)有526(37.3)237(39.1)胆囊结石[例(%)]0.6900.406无1 313(93.1)570(94.1)有98(6.9)36(5.9)年龄[岁,M(P25,P75)]54(47,61)53(46,61)1.4690.142体质量指数[kg/m2,M(P25,P75)]24.34(22.41,26.56)24.58(22.66,26.99)1.3210.187丙氨酸转氨酶[U/L,M(P25,P75)]18.00(13.00,26.00)17.95(12.22,26.10)0.7750.438总蛋白[g/L,M(P25,P75)]70.10(66.30,74.20)69.90(66.40,73.80)0.5050.614白蛋白[g/L,M(P25,P75)]43.50(40.85,46.00)43.50(41.00,46.10)1.0350.301球蛋白[g/L,M(P25,P75)]26.50(23.90,29.35)26.15(23.90,28.90)1.3170.188总胆红素[μmol/L,M(P25,P75)]11.80(8.70,15.70)11.60(8.80,15.20)0.3990.690直接胆红素[μmol/L,M(P25,P75)]2.90(2.10,4.00)2.90(2.10,3.98)0.3440.731间接胆红素[μmol/L,M(P25,P75)]8.80(6.30,11.77)8.50(6.20,11.70)0.3800.704碱性磷酸酶[U/L,M(P25,P75)]68.00(56.00,83.00)68.65(57.00,82.00)0.3850.700γ-谷氨酰转肽酶[U/L,M(P25,P75)]20.00(14.00,32.00)20.80(14.00,32.00)0.1700.865尿素[mmol/L,M(P25,P75)]5.00(4.10,5.90)4.90(4.10,5.90)0.3320.740肌酐[μmol/L,M(P25,P75)]65.10(55.70,76.00)65.00(56.00,75.40)0.3090.757尿酸[μmol/L,M(P25,P75)] 285.00(237.00,351.95) 295.00(241.45,359.50)1.5560.120
注 脂肪肝、胆囊疾病(缺失率约16%)、体质量指数(缺失率约12%)、生化指标(缺失率5%~8%)存在缺失值,均采用多重插补法处理。
在训练集中,结直肠息肉组和肠道无异常组性别、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压病、冠心病、高脂血症、脂肪肝、胆囊炎、年龄、体质量指数、总蛋白、白蛋白、球蛋白、间接胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、尿素、肌酐和尿酸比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 结直肠息肉发生的单因素分析
项目结直肠息肉组(714例)肠道无异常组(697例)χ2/Z值P值性别[例(%)]90.315<0.001男422(59.1)236(33.9)女292(40.9)461(66.1)吸烟[例(%)]91.205<0.001无490(68.6)623(89.4)有224(31.4)74(10.6)饮酒[例(%)]24.835<0.001无571(80.0)624(89.5)有143(20.0)73(10.5)胆囊切除[例(%)]0.8950.344无671(94.0)663(95.1)有43(6.0)34(4.9)阑尾切除[例(%)]1.0390.308无696(97.5)673(96.6)有18(2.5)24(3.4)糖尿病[例(%)]22.530<0.001无588(82.4)634(91.0)有126(17.6)63(9.0)高血压病[例(%)]43.456<0.001无469(65.7)566(81.2)有245(34.3)131(18.8)冠心病[例(%)]5.8300.016无634(88.8)645(92.5)有80(11.2)52(7.5)高脂血症[例(%)]56.267<0.001无419(58.7)539(77.3)有295(41.3)158(22.7)脂肪肝[例(%)]32.641<0.001无258(36.1)357(51.2)有456(63.9)340(48.8)胆囊息肉[例(%)]1.8700.171无586(82.1)552(79.2)有128(17.9)145(20.8)胆囊炎[例(%)]28.915<0.001无399(55.9)486(69.7)有315(44.1)211(30.3)胆囊结石[例(%)]0.2550.614无662(92.7)651(93.4)有52(7.3)46(6.6)年龄[岁,M(P25,P75)]58(53,65)49(42,56)15.914<0.001体质量指数[kg/m2,M(P25,P75)]24.80(23.13,26.99)23.88(21.88,26.10)5.787<0.001丙氨酸转氨酶[U/L,M(P25,P75)]18.45(13.53,25.67)17.50(12.00,26.10)1.7370.082总蛋白[g/L,M(P25,P75)]68.15(64.82,71.90)72.20(68.20,75.60)11.274<0.001白蛋白[g/L,M(P25,P75)]42.30(40.20,44.60)44.60(41.70,47.20)9.794<0.001球蛋白[g/L,M(P25,P75)]26.00(23.20,28.40)27.10(24.70,30.10)6.400<0.001总胆红素[μmol/L,M(P25,P75)]12.10(8.80,15.78)11.30(8.70,15.50)1.5800.114直接胆红素[μmol/L,M(P25,P75)]2.90(2.20,4.00)2.90(2.10,4.10)0.6300.528间接胆红素[μmol/L,M(P25,P75)]9.10(6.50,11.88)8.50(6.00,11.60)1.9740.048碱性磷酸酶[U/L,M(P25,P75)]73.60(60.00,87.07)63.00(53.00,78.00)8.658<0.001γ-谷氨酰转肽酶[U/L,M(P25,P75)]22.00(15.53,34.45)18.00(13.00,29.00)6.257<0.001尿素[mmol/L,M(P25,P75)]5.30(4.40,6.20)4.70(3.90,5.69)6.937<0.001肌酐[μmol/L,M(P25,P75)]69.00(59.60,78.72)61.00(53.00,72.50)8.858<0.001尿酸[μmol/L,M(P25,P75)] 295.75(244.43,355.95) 274.50(232.80,340.00)3.433<0.001
使用LASSO回归和Boruta算法进一步筛选,取交集后得到性别、吸烟、高脂血症、年龄、体质量指数、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶8个变量,见图1。多重共线性检验结果显示,8个变量VIF值均<5,不存在共线性;多因素logistic回归分析结果显示,性别、吸烟、高脂血症、年龄、体质量指数、总蛋白和碱性磷酸酶为结直肠息肉发生的影响因素(P<0.05),见表3。
图1 LASSO回归与Boruta算法的变量筛选结果
表3 结直肠息肉发生的多因素logistic回归分析
项目βS.E.Z值P值OR值(95%CI)VIF性别(女)-0.840.165.39<0.0010.43(0.32~0.59)1.54吸烟(有)0.530.192.770.0061.70(1.17~2.48)1.46高脂血症(有)0.430.143.030.0021.54(1.17~2.04)1.13年龄0.070.0110.99<0.0011.07(1.06~1.08)1.11体质量指数0.050.022.330.0201.05(1.01~1.09)1.12总蛋白-0.090.025.75<0.0010.92(0.89~0.94)1.90白蛋白-0.020.021.080.2790.98(0.93~1.02)1.96碱性磷酸酶0.010.004.58<0.0011.01(1.01~1.02)1.09
注 VIF:方差膨胀因子。
验证集中6种机器学习算法构建的模型预测性能比较结果见图2、表4。验证集中GBM模型的AUC最高(0.844),其准确率、灵敏度、F1值、Youden指数及Brier得分也最佳。校准曲线显示,GBM模型的预测概率与实际发生率之间高度一致。决策曲线分析显示,GBM模型在绝大多数临床决策阈值范围内能提供较高的净获益。基于验证集的综合评估,GBM为最佳模型。
图2 验证集机器学习算法构建模型的性能评价
表4 验证集预测性能比较
模型AUC(95%CI)准确率灵敏度特异度F1值Youden指数Brier得分GBM0.844(0.813~0.874)0.7670.7840.7510.7700.5350.162 KNN0.826(0.793~0.858)0.7380.7610.7150.7420.4760.170 LR0.825(0.792~0.858)0.7570.7670.7480.7590.5150.169 RF0.836(0.805~0.867)0.7520.7710.7340.7560.5050.165 SVM0.826(0.793~0.859)0.7570.7670.7480.7590.5150.169 XGBoost0.839(0.807~0.870)0.7610.7670.7540.7610.5220.164
注 GBM:梯度提升机;KNN:K近邻;LR:逻辑回归;RF:随机森林;SVM:支持向量机;XGBoost:极端梯度提升;AUC:曲线下面积。
影响结直肠息肉风险的因素排序依次为年龄、总蛋白、性别、碱性磷酸酶、体质量指数、吸烟和高脂血症;年龄越大、总蛋白越低、男性、碱性磷酸酶越高、体质量指数越大、吸烟、合并高脂血症均与结直肠息肉风险升高相关。见图3。
图3 GBM模型的SHAP分析结果
本研究结果显示,GBM模型在验证集中表现出相对稳定且较优的预测性能,可用于识别结直肠息肉高风险人群。本研究结合多种方法筛选出7个与结直肠息肉发生相关的预测因子,SHAP算法对其重要性进行解释发现,影响结直肠息肉风险的变量排序依次为年龄、总蛋白、性别、碱性磷酸酶、体质量指数、吸烟和高脂血症。随着年龄增长,肠道黏膜修复能力下降、慢性炎症累积及基因突变风险增加,息肉的发生率随之升高[3]。既往研究同样支持高龄是结直肠息肉的重要危险因素,但由于缺乏验证,其普适性还需进一步确认[4-6]。血清总蛋白由白蛋白和球蛋白构成,其降低常提示机体营养状况不良或肝脏合成功能受损。白蛋白在维持胶体渗透压、物质转运及抗氧化防御中发挥重要作用,并具有胃肠道黏膜保护、免疫调节及抗炎作用[7-9]。免疫球蛋白减少则可能削弱对异常细胞及肿瘤成分的清除能力[10]。既往研究表明,较低的血清总蛋白水平与CRC发生及复发风险增加相关[9,11]。然而,血清总蛋白与结直肠息肉关系的研究仍较为有限,其潜在作用仍需进一步验证。男性因雌激素匮乏,且吸烟暴露程度较高,使性别差异进一步凸显[4]。
既往研究表明,吸烟在腺瘤及锯齿状息肉中更为明显[12-13]。吸烟可通过诱导肠道微生物群失衡、削弱肠黏膜屏障功能及促进胆汁酸代谢异常和炎症反应,增加结直肠黏膜损伤及肿瘤相关改变的风险[14]。血清碱性磷酸酶主要来源于肝胆系统和骨组织,其中肝源性碱性磷酸酶升高多提示胆汁淤积或胆汁酸代谢异常[15-16]。既往研究表明,血清碱性磷酸酶水平升高与结直肠息肉发生及消化系统肿瘤风险和全因病死率升高相关[17-18]。结直肠息肉作为CRC的癌前病变,与血清碱性磷酸酶的关联可能通过胆汁酸代谢异常间接实现,胆汁酸可诱导氧化应激和炎症反应,干扰结肠上皮细胞稳态,促进黏膜损伤及异常增殖,从而增加息肉及肿瘤形成的风险[19]。体质量指数及高脂血症是反映机体代谢异常的重要指标。代谢紊乱常伴随胰岛素抵抗、氧化应激及慢性炎症状态,可能通过多种途径促进肠黏膜上皮细胞的异常增生,从而增加结直肠息肉的发生风险[20-24]。
本研究构建的预测模型基于常规临床及生化指标,具有较好的可获得性和推广价值,可作为风险分层工具,用于辅助识别结直肠息肉高风险人群,从而优化结肠镜筛查策略。但是,本研究仍存在一定的局限性:首先,本研究为回顾性研究,未能纳入饮食习惯及肠道菌群等潜在影响因素;其次,本研究尚缺乏外部数据验证,未来仍需通过前瞻性、多中心研究对模型进行进一步验证和优化。
综上所述,年龄、总蛋白、性别、碱性磷酸酶、体质量指数、吸烟及高脂血症与结直肠息肉发生相关。基于上述因素构建的GBM模型在结直肠息肉风险预测中具有一定的应用潜力,可为CRC的早期筛查与风险管理提供参考。
作者贡献声明:王雨萌提出研究思路、设计研究方案并进行统计学分析及论文撰写;郑清允、常佳丽负责数据的收集和整理;邢凯南和齐翠花为研究方案提供意见和指导;田书信对文章的知识性内容进行批评性审阅、质量控制及审校。
利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
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Construction and validation of a predictive model for the occurrence of colorectal polyps based on machine learning
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