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中国育龄期妇女不孕率到2025估计将达到20%[1]。其中子宫内膜容受性低下在不孕女性中占比高达25%；在辅助生殖技术中，即使优质胚胎移植后仍有50%以上因子宫内膜容受性低下或子宫内膜发育与胚胎着床不同步而导致移植失败[2]。因此提升子宫内膜容受性已经成为临床治疗不孕的核心要素。子宫内膜容受性是指子宫内膜允许胚泡着床的能力，而影响子宫内膜容受性的因素包括子宫内膜厚度、容积、形态、血供、局部内分泌改变、生长因子的分泌等[3]。

针对子宫内膜容受性低下的治疗，主要为补充雌、孕激素或使用抗凝药物来提高子宫内膜容受性。这些策略在一定程度上可以提高妊娠率，但是有其局限性和不良反应，疗效比较有限。祖国医学认为不孕的核心病机包括“肝郁气滞、气血失调、胞宫瘀滞”。开郁种玉汤出自《傅青主女科》，具有疏肝理气、养血活血、健脾益肾之功效，是中医治疗肝郁型不孕的经典方剂[4]。而且现代药理学研究表明，开郁种玉汤可调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，提升子宫微循环及免疫微环境，可促进子宫内膜细胞增殖[5]。因此，本研究通过多中心纳入病例，探究开郁种玉汤协同雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合片的治疗效果，为临床治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究收集2023年1月至2024年9月北京中医药大学东直门医院及北京中医药大学东直门医院厦门医院妇科就诊的180例子宫内膜容受性低下的不孕患者。将纳入的180例研究对象进行统一编号，采用随机数字表法分组，以1∶1∶1比例分配至中药组、西药组、中西药联合组，每组60例。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究方案已获得北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准（DZMEC-KY-2019-87）。

纳入标准：①子宫内膜容受性低下的纳入标准参考《反复种植失败临床诊治中国专家共识》（2023版）[6]，制订为监测卵泡成熟时（卵泡直径 ≥18 mm），符合子宫内膜容受性低下诊断标准；经阴道超声检查显示，排卵日前后子宫内膜厚度＜8 mm，或子宫内膜类型为B型/C型，或子宫动脉血流阻力指数（resistance index，RI）＞0.8、或搏动指数（pulsatility index，PI）＞2.0、子宫动脉收缩期峰值流速/舒张末期流速比值（uterine artery peak systolic velocity/end diastolic velocity ratio，S/D）＞3.0。②肝郁肾虚型的纳入标准参考《中药新药临床研究指导原则》[7]制订为主症包括：a.腰骶酸痛；b.性欲减退；c.经前乳房胀痛；d.经血色暗或夹有血块。次症包括，a.头晕耳鸣；b.情绪抑郁或烦躁易怒；c.小腹胀痛，痛无定处；e.胁肋胀痛。舌脉包括舌黯红或舌边有瘀斑，脉弦细。③年龄21～42岁。④不孕年限 ≥0.5年。

排除标准：①合并子宫畸形、子宫肌瘤（直径＞5 cm）、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症等器质性病变；②合并甲状腺功能异常、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等内分泌疾病；③近3个月内使用过激素类药物或免疫调节剂；④对本研究药物过敏；⑤合并心、肝、肾等重要脏器疾病；⑥合并精神类疾病（如精神分裂症、重度抑郁症、认知障碍等）[8]。

1.2 治疗方法

1.2.1 中药组开郁种玉汤（北京康仁堂中药免煎剂）组成如下：白芍10 g、香附6 g、当归9 g、白术9 g、丹皮6 g、茯苓8 g。于月经周期第1天开始服用，每天1剂，早晚各1次温水150 ml冲服，连续服用14 d为1个疗程。连续治疗3个疗程。排卵期指导同房，治疗期间妊娠则停止治疗，随访12个月。

1.2.2 西药组给予雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合片（芬吗通，含雌二醇2 mg、地屈孕酮10 mg，荷兰Abbott Biologicals B.V.，生产批号：22110041）治疗，从月经来潮第1天开始服用，1次/d，1片/次，连续服用28 d为1个疗程。连续治疗3个疗程。排卵期指导同房，治疗期间妊娠则停止治疗，随访12个月。

1.2.3 中西药联合组给予开郁种玉汤联合芬吗通周期序贯治疗3个疗程，两种药物用法、用量、疗程及随访时间同中药组、西药组，并于排卵期指导同房，若治疗期间妊娠则停止治疗，治疗结束后随访12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 子宫内膜形态学指标于治疗前及治疗结束后第1个月经周期的排卵日（通过B超监测卵泡发育确定，卵泡直径 ≥18 mm为排卵日），采用经阴道超声检测子宫内膜厚度（测量子宫内膜前后壁厚度之和，取3次测量平均值），并于治疗结束后第1个月经周期的排卵日评估子宫内膜类型：A型（三线型，子宫内膜外层和中部强回声，内层低回声，宫腔线清晰）、B型（弱三线型，子宫内膜回声均匀，宫腔线模糊）、C型（均质强回声，无三线型结构）。见图1。

1.3.2 子宫血流动力学参数于治疗前及治疗结束后第1个月经周期的排卵日（通过B超监测卵泡发育确定，卵泡直径 ≥18 mm为排卵日），采用彩色多普勒超声检测子宫动脉血流RI、PI、S/D，取双侧子宫动脉测量值的平均值。

1.3.3 中医证候积分参考《中药新药临床研究指导原则》[7]制订如下中医证候积分标准，对情志抑郁、胸胁胀痛、经前乳房胀痛、善太息、腰骶酸痛等症状进行评分，无症状为0分，轻度（偶尔出现）为1分，中度（经常出现）为2分，重度（持续出现）为3分，总积分越高，提示中医证候愈发严重。于治疗前及治疗结束后第1个月经周期月经干净后评估。

1.3.4 临床妊娠结局治疗过程中，指导患者在排卵日前后同房，并连续随访12个月经周期，若月经推迟，采用尿人绒毛膜促性腺激素检测及B超检查确诊妊娠（宫内可见孕囊及卵黄囊），计算临床妊娠率（临床妊娠例数/总例数×100%），追踪妊娠结局，统计流产率（流产例数/妊娠例数×100%）、活产率（活产例数/妊娠例数×100%）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（

）表示，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间比较采用t检验；计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

研究过程中因未按时复诊等原因出现病例脱落，其中中药组脱落6例、西药组脱落5例、中西药联合组脱落3例，最终完成研究纳入统计共166例，其中中药组54例、西药组55例、中西药联合组57例。

2.1 三组治疗前后子宫厚度及治疗后子宫内膜类型比较

治疗后，西药组及中西药联合组子宫内膜厚度高于治疗前（P＜0.01）；中西药联合组子宫内膜厚度高于中药组和西药组（P＜0.01）。见表2。治疗后，中西药联合组子宫内膜类型分布与中药组和西药组比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表3。

2.2 三组治疗前后子宫血流动力学参数比较

治疗后，西药组、中西药联合组RI低于治疗前，中西药联合组RI低于中药组和西药组（P＜0.01）。治疗后，三组PI均低于治疗前，其中中西药联合组PI显著低于中药组和西药组（P＜0.01）。见表4。治疗后，西药组和中西药联合组S/D水平低于治疗前，中西药联合组S/D水平低于中药组和西药组（P＜0.01）。见表5。

2.3 三组治疗前后中医证候积分比较

治疗后，三组中医证候积分低于治疗前，中西药联合组中医证候积分低于中药组和西药组（P＜0.01）。见表6。

2.4 三组治疗后妊娠结局相关指标比较

三组妊娠率、活产率和流产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

3 讨论

子宫内膜的核心功能是为胚胎着床提供“合适的土壤”，子宫内膜容受性是胚胎成功植入并获得妊娠的关键，其状态依赖于子宫内膜厚度形态、体内激素环境、子宫血流灌注协同作用的结果。所以治疗的核心是改善子宫内膜形态、提升子宫血流状态、优化着床微环境、调节分子信号通路，为胚胎着床提供适宜条件[9]。对于薄型子宫内膜，临床上常采用雌激素刺激内膜腺体及间质细胞增殖，增加子宫内膜厚度；孕激素促进内膜间质细胞蜕膜化，为胚胎着床创造生理环境[10]。但单一西药治疗存在局限性，如部分患者对激素敏感性低，或因子宫动脉血流阻力过高导致内膜血供不足，难以实现容受性的有效改善。

《傅青主女科》中指出“嫉妒不孕，皆由肝气郁结”，指出情志不畅致肝郁气滞，进而引发气血运行受阻，脾失健运，胞宫失养，最终导致“土壤贫瘠”[4]。从中医理论角度，开郁种玉汤的组方体现了“疏肝解郁、活血调经”的核心理念，为疏肝养血的经典方剂，其组方逻辑与本病机高度契合：方中香附为君药疏肝理气、调畅气机；当归、白芍为臣药养血活血，改善胞宫血供；白术、茯苓为佐药健脾益气，助气血生化；丹皮及天花粉为使药清热凉血，生津润燥，助气血运行[11]。现代药理学研究证实，香附中的挥发油成分可调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，促进雌激素受体表达；当归中的阿魏酸能改善微循环，降低血管阻力；白芍中的芍药苷可抑制炎症反应，保护子宫内膜细胞[12]。因此现代医学研究也进一步验证本方剂可改善子宫内膜容受性。

研究发现，从分子层面上，开郁种玉汤可调节核因子、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，降低肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等促炎因子的表达，从而抑制子宫内膜炎症反应[13]。同时芬吗通中的雌二醇可上调子宫内膜中整合素β3、白血病抑制因子等容受性相关分子的表达，促进胚胎黏附；芬吗通中的孕激素通过调控分子信号，上调同源盒基因A10表达，激活整合素β3（着床窗口期标志物），为胚胎着床创造生理环境[14]。

本研究结果显示，开郁种玉汤联合芬吗通治疗在多维度上均优于单一中、西药治疗，其优势主要体现在以下三方面：优化这个内膜形态、改善子宫血流灌注、改善妊娠结局。首先，治疗后中西药联合组在提升子宫内膜厚度及改善子宫内膜形态方面，显著优于单纯西药组及中药组。这一结果与中西药协同调节激素水平和改善体内微环境密切相关：芬吗通中的雌二醇直接促进内膜增殖，而开郁种玉汤通过香附、当归、丹皮等成分活血调经而增强卵巢功能，同时也提升子宫内膜对激素的敏感性[15]。反映子宫血流阻力的关键指标是子宫动脉RI、PI、S/D，RI＜0.8、PI＜2.0、S/D＜3.0是子宫内膜容受性良好的重要指标[16]。在本研究中，经过3个周期的治疗，中西药联合组RI、PI、S/D分别降至0.63±0.02、1.53±0.13、2.78±0.28显著低于西药组及中药组，提示中西药联合治疗可以更加有效地降低子宫血流阻力。从机制分析，西药虽能通过调节体内激素，调节子宫内膜，但对子宫微环境的免疫状态的改善作用有限；文献研究发现开郁种玉汤中的当归、丹皮可促进血液流动，降低血液黏稠度，白术、茯苓通过提高机体免疫力，增强心肌收缩力，改善整体循环，从而协同改善子宫血供，为准备着床的胚泡提供良好的“土壤”[17]。子宫内膜容受性治疗的最终目标是提升妊娠率，本研究中，中西药联合组的妊娠率显著高于西药组和中药组，实现了治疗子宫内膜容受性的初衷。同时，通过对中医证候积分的比较发现，中西药联合治疗组显著优于单纯西药和单纯中药组，中医证候积分从（12.87±2.32）分降至（4.21±1.03）分，提示开郁种玉汤联合芬吗通治疗在改善子宫内膜形态、子宫血流动力学的同时，还能有效缓解患者的情志抑郁、胸胁胀痛等症状。祖国医学认为，情志舒畅可调顺气机，形成“气血调和-胞宫健养-妊娠成功”的良性循环，这也是中西医联合治疗相较于单一西药“只调生理、不调情志”的独特优势[18]。

虽然本研究对改善子宫内膜容受性提供了另一种新的治疗方式，但是本研究也存在一些不足，如子宫内膜容受性相关标志物、整合素β3及同源盒基因A10均需要在排卵后行子宫内膜取材，虽然白血病抑制因子可以采用静脉血监测，但参考价值有限。因本研究受试者均为计划妊娠女性，且内膜取材为排卵后施行的侵入性检查，故未行子宫内膜容受性的分子水平评估。在后续研究中，可选择严格避孕女性进行研究，在排卵后行子宫内膜组织取材，从而从分子水平评估子宫内膜容受性，以期对循证医学研究提供更多的理论支持。

4 小结

研究发现，开郁种玉汤协同芬吗通（含雌二醇2 mg、地屈孕酮10 mg）治疗可从多方面改善子宫内膜容受性，首先芬吗通作为雌孕激素联合制剂，通过模拟生理性激素分泌模式，直接作用于子宫内膜雌激素受体和孕激素受体，从而促进子宫内膜腺体的发育和间质蜕膜化[19]；这种“自下而上”的激素调节与中药“自上而下”的整体调节形成互补，共同优化子宫内膜微环境；其次中西药联合治疗通过降低子宫动脉血流阻力，改善子宫血流动力学，增加子宫内膜营养血供，提高子宫内膜容受性，为胚胎着床创造良好条件。本联合方案临床妊娠率高于单一药物治疗，且安全性良好（研究期间未观察到严重不良反应），为临床治疗子宫内膜容受性低下相关不孕提供有效、可行的中西医结合治疗方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1] 北京大学第三医院：乔杰院士牵头在《英国医学杂志》发表“中国女性健康促进专辑”[J]. 中华医学信息导报，2024，39（17）：12.

[2] 中华医学会妇产科学分会产科学组，复发性流产诊治专家共识编写组. 复发性流产诊治专家共识（2022）[J].中华妇产科杂志，2022，57（9）：653-667.

[3] ZOLFAROLI I，MONZÓ MIRALLES A，HIDALGO-MORA J J，et al. Impact of endometrial receptivity analysis on pregnancy outcomes in patients undergoing embryo transfer: a systematic review and meta-analysis [J]. J Assist Reprod Genet，2023，40（5）：985-994.

[4] 傅山. 傅青主女科[M]. 太原：山西科学技术出版社，2019：89-92.

[5] 丛慧芳，高强，栾毅峰，等. 肝郁肾虚型体外受精-胚胎移植患者应用开郁种玉汤妊娠结局临床观察[J]. 辽宁中医药大学学报，2020，22（10）：5-8.

[6] 中国医师协会生殖医学专业委员会，中国女医师协会生殖医学专业委员会. 反复种植失败临床诊治中国专家共识[J]. 中华医学杂志，2023，103（2）：89-100.

[7] 国家药品监督管理局. 中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2020.

[8] 刘兆宇，黄文玲，于妍妍. 金哲教授基于“补肾调周”理论改善子宫内膜容受性的经验[J]. 中国医药导报，2024，21（10）：120-124.

[9] 张心，刘朝晖. 子宫内膜容受性的评估及影响因素[J].中国计划生育学杂志，2024，32（8）：1963-1967.

[10] 颛洪娟，翟金艳，杨燕，等. 体外受精-胚胎移植患者代谢特征与子宫内膜容受性的相关性[J]. 中国性科学，2025，34（1）：58-62.

[11] 祝宽宽，马仲丽，贾娟娟. 补肾促孕汤联合情志疗法对排卵障碍性不孕症患者的效果[J]. 河南医学研究，2023，32（4）：652-655.

[12] 朱希亭. 补肾活血法改善子宫内膜容受性的作用机制研究概况[J]. 中医药临床杂志，2023，35（5）：1036-1041.

[13] 包陆军，刘晨，张小花，等. 基于网络药理学与分子对接技术探讨开郁种玉汤治疗不孕症作用机制[J]. 中国中医药图书情报杂志，2023，47（2）：1-6.

[14] 徐明芬. 少腹逐瘀颗粒联合芬吗通对子宫内膜异位症合并不孕症患者子宫内膜分型及血流动力学的影响[J]. 医学理论与实践，2024，37（11）：1889-1891.

[15] 郭方兰，高兴莲，刘大泽，等. 基于数据挖掘探析当代名老中医治疗不孕症用药规律[J]. 云南中医药大学学报，2025，48（2）：63-68.

[16] 林丹换，覃春容. 辅助生殖技术中子宫内膜容受性指标的评价[J]. 中国计划生育和妇产科，2020，12（7）：13-16.

[17] 柳婷婷，刘彤鸥，何斯怡，等. 近10年中药复方治疗人工流产术后月经过少用药规律研究[J]. 中西医结合研究，2022，14（1）：37-41.

[18] 王彩娟，宗惠，苗慧，萍. 基于数据挖掘的《傅青主女科·妊娠篇》用药规律研究[J]. 中国中医基础医学杂志，2025，31（10）：1807-1810.

[19] 叶任，吴恋，王罕瑾，等. 芬吗通连续序贯治疗对卵巢早衰患者生殖激素卵巢体积及脂代谢的影响[J]. 中国妇幼保健，2025，40（9）：1825-1828.

【作者机构】	¹北京中医药大学东直门医院妇科二区； ²北京中医药大学东直门医院医学影像科； ³北京中医药大学东直门医院针灸科二区； ⁴北京中医药大学东直门医院厦门医院妇科
【分类号】	R711.6
【基金】	国家中医药管理局重大工程专项技术服务项目（20238304）北京市通州区科学技术委员会科技计划项目（KJ2019CX008）。

开郁种玉汤协同雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合片周期序贯治疗子宫内膜容受性低下不孕的临床效果

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