糖基化是蛋白质最常见且多样的翻译后修饰之一，本质为寡糖经糖苷键共价连接于蛋白质的特定氨基酸残基，其广泛参与调控蛋白质的稳定性、活性及细胞间通信。蛋白质糖基化类型多样，其中O-糖基化的异常与肿瘤的发生和发展密切相关。在多种上皮源性肿瘤中，O-糖基化通路异常导致糖链合成中断，使其关键中间体——Tn抗原（GalNAcα1-O-Ser/Thr）在细胞表面异常累积。此时Tn抗原不再作为O-糖基化过程的瞬时产物，而成为一种稳定的肿瘤相关碳水化合物抗原。Tn通过多种主动机制引发细胞生物进程的关键改变，推动肿瘤的恶性进展。因此，深入解析Tn抗原的调控网络及其功能机制，对开发新的肿瘤诊断标志物和靶向治疗策略具有重要意义。

1 O-糖基化与Tn抗原概述

1.1 O-糖基化的结构与合成过程

O-糖基化的核心是将N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）以α-O-糖苷键连接到蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的羟基上，形成Tn抗原（GalNAcα1-O-Ser/Thr），该合成过程主要在高尔基体中进行，由多肽N-乙酰半乳糖胺转移酶（polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferases，GALNTs）家族催化。随后在核心1 β1，3-半乳糖基转移酶（T-合酶）及其特异性分子伴侣Cosmc的作用下，Tn抗原可被延伸形成核心1结构即T抗原（Galβ1-3GalNAcα1-O-Ser/Thr）。核心1结构又可被核心2 β1，6-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（6-GlcNAc-T）等进一步修饰，形成更复杂的核心2结构及其他分支结构，见图1。在正常生理状态下，这一生物合成过程高效且受到精密调控，对维持蛋白质功能、细胞黏附、信号转导及免疫稳态至关重要。

图1 正常细胞与肿瘤细胞中的O-糖基化生物合成

1.2 O-糖基化的生物学功能与异常改变

O-糖基化可加速蛋白质在细胞中的降解，降低蛋白质的稳定性，参与调控蛋白质聚集和相分离等过程[1]。O-糖基化在正常生理状态下的免疫调节中具有关键作用，包括抑制致病生物和癌细胞的免疫逃逸[2]。有效的免疫反应依赖于树突细胞的成功激活和成熟，O-糖基化的蛋白抗原可维持树突细胞的功能。此外，O-糖基化可调节酶的活性或与蛋白质相互作用，参与细胞信号传导过程，包括Notch信号、JAK/STAT信号、TGF-β信号、Wnt/β-catenin信号通路[3]。上述功能均在完整的O-糖链基础上得以发挥。然而，在肿瘤细胞中，O-糖基化发生显著异常，其核心特征是糖链的截断，导致合成过程中的中间体如Tn抗原、T抗原、sTn抗原等在细胞表面暴露。这种异常可改变O-糖基化的生物学功能：其不再维持细胞黏附与上皮完整性，反而通过暴露的截断糖链与免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的凝集素相互作用，通过削弱细胞黏附、增强肿瘤细胞侵袭与转移能力、促进免疫逃逸，推动肿瘤恶性进展。

2 Tn抗原表达的调控机制

Tn抗原的表达受到精细的调控，涉及基因表达、转录与翻译后调控及细胞信号传导等多个层面，这些复杂的调控机制可决定Tn抗原在肿瘤细胞表面的表达水平。

2.1 核心合成酶系的失调：T-合酶与Cosmc

Tn抗原的累积最直接的机制是核心1结构的合成受阻，其关键在于负责催化该步骤的T-合酶或其特异性分子伴侣Cosmc的功能失常。

人类T-合酶基因（C1GALT1）位于染色体7p22.1-p21.3上，由该基因编码的T-合酶是一种定位于高尔基体中的核心O-糖基酶。在肿瘤发生过程中，C1GALT1基因转录水平下调，T-合酶合成减少，从而导致Tn抗原的暴露。研究显示，T-合酶可在膀胱癌等癌症中上调，提示Tn抗原调控网络的复杂性[4]。

Cosmc是T-合酶的重要分子伴侣，定位于内质网。其由N端和C端两个结构域组成。N端结构域介导Cosmc特异性识别并结合T-合酶。C端结构域介导Cosmc的寡聚化和金属离子（Zn2+）结合。在两个结构域的共同作用下，Cosmc识别并结合T-合酶，促进其正确折叠并形成具有催化活性的酶。Cosmc表达下调或出现功能障碍时，细胞虽然仍能合成T-合酶蛋白，但因构象异常，易被内质网分子伴侣BiP识别并结合，从而滞留在内质网腔内，最终通过蛋白酶体途径降解[5]。

Cosmc功能障碍主要源于以下3种机制：①基因突变，启动子高甲基化和杂合性缺失。Cosmc基因（C1GALT1C1）编码突变可导致异常的O-糖基化，并导致肿瘤细胞表面Tn抗原的表达[6]。近年来在C1GALT1C1中发现的一种突变能使Cosmc蛋白显著减少，Tn抗原的表达上调，导致一种称为C1GALT1C 1-CDG的先天性O-糖基化疾病[7]。②在表观遗传调控方面，肿瘤坏死因子-α可降低Cosmc启动子中4个CpG位点的甲基化，上调Cosmc mRNA的表达并降低Tn抗原水平[8]。③Cosmc基因的杂合性缺失可导致其功能丧失，Cosmc基因新发嵌合突变可导致妊娠患者出现截短型Cosmc蛋白，无法正常调控T-合酶活性，导致Tn抗原表达，进而引发非免疫性胎儿水肿等代谢异常[9]。提示即使部分细胞保留正常Cosmc功能（嵌合体状态），杂合性缺失也可能通过显性负效应或单倍剂量不足引发疾病。

2.2 GALNTs的过表达或错误定位

GALNTs是O-糖基化的起始酶。其过度表达或在细胞内的错误定位可导致Tn抗原积累。在胰腺特异性GALNTs过表达小鼠模型中，O-糖基化起始的概率增高，导致底物过剩型的Tn抗原累积，引发胰腺的病理变化[10]。更重要的机制是GALNTs从高尔基体错误定位至内质网，这一过程由异常活化的类固醇受体辅激活因子（steroid receptor coactivator，Src）驱动并受胞外信号调节激酶8负调控，被称为GALA信号通路，最终导致异常的O-糖基化和Tn抗原积累。在类风湿性关节炎和骨关节炎患者滑膜纤维母细胞中观察到，高Tn抗原表达细胞中GALNT2与内质网标志物共定位，低Tn抗原表达细胞中GALNT2主要位于高尔基体，提示该机制在疾病中的普适性[11]。

2.3 转录与转录后水平的调控

参与Tn抗原形成的相关糖基转移酶涉及复杂的转录与转录后调控，包括非编码RNA、细胞因子与信号通路的动态作用及翻译后修饰等多个层面。这些机制共同调控糖基转移酶的表达或活性，进而影响Tn抗原的生成与暴露。

miRNA可通过靶向调控糖基转移酶的mRNA影响Tn抗原的表达。如在小鼠结肠炎模型中过表达miR-124-3p后T-合酶蛋白表达明显下调，Tn水平上升，但T-合酶基因的表达量保持不变，提示miR-124-3p对存在T-合酶的负调控，且是通过翻译抑制而不是mRNA降解发生[12]。

肿瘤微环境中的炎症信号同样是Tn抗原表达的重要上游调控者。研究显示，给予牙龈成纤维细胞外源性肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等纯化的炎症因子处理，通过激活核因子κB，显著下调Cosmc，造成Tn抗原暴露[8]。此外，一种通过调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导Toll样受体4降解的分子——LAMTOR5，可通过共激活c-Jun刺激GALNT1的转录，并通过激活c-Src触发GALNT1在内质网中的错位，两者共同作用于O-糖基化启动酶，导致Tn抗原积累[13]。

综上所述，Tn抗原的表达并非由单一因素决定，而是受复杂的信号网络调控。然而，目前研究大多聚焦于单一机制，且多数机制研究仍停留在相关性层面，未来需要整合分析，对比不同肿瘤类型中调控路径的异同，提示不同疾病中Tn抗原暴露的具体机制。

3 Tn抗原介导的肿瘤发生与转移的作用机制

Tn抗原对肿瘤影响的作用机制取决于肿瘤细胞的生理特征。肿瘤生长具有八大标志性生理特征，即生长信号的自给自足、对生长抑制（抗生长）信号不敏感、逃避程序性细胞死亡（凋亡）、无限的复制潜力、持续的血管生成、组织侵袭和转移、能量代谢的重新编程和逃避免疫监视。通过总结Tn抗原与肿瘤特征的联系，进一步探究Tn抗原的作用机制。

3.1 Tn抗原增强肿瘤细胞侵袭性与激活上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）

肿瘤侵袭和转移的核心机制主要是EMT的发生。EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，细胞形态、细胞间黏附性及细胞极性发生显著变化，使细胞获得更强的迁移和侵袭能力。

表达Tn抗原的癌细胞具有EMT和转移特征。乳腺癌细胞中Tn抗原的暴露导致抑癌基因CASC4的下调，而过表达CASC4可通过抑制Cdc42信号削弱Tn抗原诱导的EMT激活和癌症转移[14]。研究显示，肿瘤细胞Tn抗原表达可激活EMT信号通路，促进子宫内膜癌细胞迁移和侵袭[15]。提示Tn抗原的表达可增加肿瘤细胞的侵袭性。

3.2 Tn抗原干扰细胞信号转导

正常细胞向肿瘤细胞的转变依赖于异常的细胞信号，细胞信号的接收始于细胞表面受体。研究显示，Tn抗原可影响表皮生长因子受体依赖性转录程序的调节，与肿瘤的侵袭性、转移能力和对治疗的抵抗性密切相关[16]。

除受体外，异常O-糖基化所形成的糖缀合物是癌细胞间通信的关键媒介。胞外囊泡是由细胞分泌的膜性小囊泡，能携带蛋白质、核酸（如RNA和DNA）及其他代谢产物，从而在细胞间传递信息[17]。胞外囊泡在恶性细胞和基质细胞间的分子与遗传物质交换中发挥重要作用，癌细胞的胞外囊泡及肿瘤微环境中其他细胞的胞外囊泡已被证明在肿瘤转移级联的各步骤中有关键性的影响[18]。在2021年，癌细胞分泌的胞外囊泡已被证明具有特定的糖链特征，这一研究结果将胞外囊泡纳入O-糖基化的研究范畴中[19]。研究人员已在卵巢癌和胃癌细胞来源的胞外囊泡中发现Tn抗原及其唾液酸化形式sTn[20]。未来有望通过靶向胞外囊泡中的O-糖基化位点影响癌细胞的胞间交流。

Tn抗原对表皮生长因子受体等信号的调控，以及其在胞外囊泡上的富集，提示其作用并不限于静态的细胞表面标志物，关注Tn抗原阳性细胞信号的动态变化可能更有研究价值，这种信号转导的改变是否影响癌症的远处转移有待进一步证实。

3.3 Tn抗原促进血管生成

实体肿瘤维持细胞生长和旺盛代谢依赖于血管生成。研究显示，Tn抗原能与巨噬细胞上的甘露糖型凝集素2结合，激活巨噬细胞，使其分泌血管生成因子，如血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶[21]。血管内皮生长因子通过与其受体如VEGFR1-3结合，对Grb/Src/Gab1/Shb/PKCγ起作用，激活RAF/MEK/MAPK和PI3K/Akt信号通路，促进内皮细胞的增殖[22]。在乳腺癌细胞中，Tn抗原的表达上调伴随细胞外基质蛋白1水平显著升高。细胞外基质蛋白1是一种分泌型糖蛋白，与血管生成和恶性转化有关。细胞外基质蛋白1是乳腺癌中潜在的血管生成诱导剂。Han等[23]研究显示，细胞外基质蛋白1能刺激鸡胚胎绒毛膜尿囊膜的增殖和血管形成。但Tn抗原与细胞外基质蛋白1相互作用的具体机制仍有待探究。

3.4 Tn抗原抑制凋亡作用

凋亡是一种程序性细胞死亡过程，对维持组织稳态和防止肿瘤发生至关重要。在许多癌症中，凋亡途径的失调导致癌细胞逃避死亡，从而促进肿瘤的生长和扩散。在乳腺癌细胞中，GalNAc转移酶GALNT4已被报道为乳腺癌的诊断标志物，其可调节死亡受体的O-糖基化并减弱肿瘤细胞对促凋亡配体Apo2L/TRAIL的敏感性[24]。

部分研究通过干预Cosmc表达探究Tn抗原表达与凋亡信号的关系：向缺失Cosmc的Jurkat T和LS174T细胞中转染野生型Cosmc，恢复T-合酶活性，可显著抑制细胞的增殖和迁移能力，且对Apo2L/TRAIL诱导凋亡的敏感性增加，从而证明Tn抗原介导的异常O-糖基化可增强肿瘤细胞的恶性行为，并降低其对Apo2L/TRAIL诱导凋亡的敏感性[25]；通过紫外线诱导表达Tn抗原的LS174T细胞凋亡，回补野生型Cosmc的细胞凋亡率显著增高[26]。提示以Tn抗原为代表的异常O-糖基化赋予肿瘤细胞强大的抗凋亡能力。

3.5 Tn抗原促进肿瘤细胞代谢重编程

细胞代谢为生命活动提供能量和生物合成前体，并维持氧化还原稳态。在癌细胞中，代谢途径活性在肿瘤发生和癌症进展过程中发生变化，其可塑性受到调节，从而满足癌细胞不受控制的增殖的能量和生物合成需求。

O-糖基化被认为是碳水化合物、蛋白质、脂肪和核酸加工的核心成分，在肿瘤的代谢可塑性调节中起重要作用。在异常O-糖基化的作用下，肿瘤中的瓦尔堡效应可增加，其机制为上调磷酸甘油酸激酶1的代谢酶活性增加糖酵解，诱导磷酸甘油酸激酶1的线粒体易位，随后抑制三羧酸循环，协同促进癌细胞中的含氧糖酵解率，从而满足肿瘤的代谢需求[27]。胰腺导管腺癌细胞高度依赖非常规谷氨酰胺分解代谢途径维持细胞生长，苹果酸脱氢酶1是谷氨酰胺代谢中的关键酶，O-糖基化维持苹果酸脱氢酶1活性，促进谷氨酰胺代谢，减少胰腺导管腺癌细胞对氧化应激的敏感性，导致细胞增殖和裸鼠移植瘤的生长[28]。上述研究确立Tn抗原及相关异常O-糖基化在肿瘤代谢重编程中的关键地位。其不仅通过调控磷酸甘油酸激酶1等代谢酶的活性与亚细胞定位增强糖酵解，还通过修饰苹果酸脱氢酶1等关键酶影响谷氨酰胺代谢，从而协同满足肿瘤细胞的生物合成与能量需求，为临床提出靶向糖基化-代谢轴与肿瘤代谢抑制剂联用的策略。

3.6 Tn抗原重塑免疫抑制微环境

Tn抗原可通过重塑免疫抑制微环境促进浸润和转移，主要是由于Tn抗原可与树突状细胞和巨噬细胞上的C型巨噬细胞半乳糖结合凝集素原位结合，导致免疫抑制效应，并使肿瘤逃脱免疫监视。这是由于Tn与巨噬细胞半乳糖结合凝集素的结合可诱导M2型巨噬细胞分化，分泌白细胞介素-10等抗炎性细胞因子，抑制T淋巴细胞活性[29]。同时，这种结合可降低细胞毒性CD8+T淋巴细胞水平，并增强髓样抑制细胞的积累，形成免疫抑制环境，从而促进肿瘤的免疫逃逸和生长[30]。此外，Tn抗原还可与未成熟的树突状细胞结合，抑制其激活并保持未成熟状态，由于未成熟的树突状细胞表面共刺激分子的表达下调，无法提供有效的共刺激信号激活T淋巴细胞，最终导致免疫耐受[31]。

综上所述，Tn抗原通过多种主动机制驱动肿瘤恶性进展。其通过下调CASC4等分子促进EMT，增强细胞侵袭与迁移能力；通过异常修饰表皮生长因子受体等生长因子受体，持续激活促癌信号通路。在肿瘤微环境层面，Tn抗原作为配体与巨噬细胞半乳糖结合凝集素等结合，诱导免疫抑制性细胞因子的分泌，抑制T淋巴细胞功能，并促进免疫抑制性细胞如髓样抑制细胞的募集，从而构建有利于肿瘤生长和逃逸的微环境。此外，Tn抗原还能通过上调细胞外基质蛋白1等因子促进血管生成，通过修饰死亡受体相关蛋白降低细胞对凋亡信号的敏感性，并通过调控磷酸甘油酸激酶1、苹果酸脱氢酶1等代谢关键酶的活性与定位，重塑肿瘤细胞的能量代谢途径。这些机制相互关联，共同构成Tn抗原介导肿瘤发生与转移的功能网络，见图2。

图2 Tn抗原介导的肿瘤发生与转移的作用机制

4 靶向Tn抗原诊治价值

4.1 Tn抗原在癌症中的诊断价值

Tn抗原在正常组织与癌组织中的差异表达是其作为诊断标志物的基础，在多种癌症中能发现Tn抗原表达的上调。研究显示，在结直肠癌组织中可检测到Tn抗原显著高表达，而在正常肠黏膜中不表达；癌旁“过渡区”黏膜表现为阳性，提示Tn具有作为早期诊断标志物的潜力[32]。在乳腺癌模型中依然如此，Tn抗原在乳腺癌及其转移灶中高表达，且与淋巴结转移密切相关[33]。在结肠癌中，异常O-糖基化可导致miRNA的表达量变化，对其进行检测可监测疾病进展和治疗效果[34]。提示Tn抗原表达上调是多种癌症的共同特征，可作为侵袭性疾病的诊断标志。

4.2 靶向Tn抗原的治疗

癌症疫苗是肿瘤治疗的前置环节，针对O-聚糖相关癌症疫苗主要集中于黏蛋白-1，而针对其他抗原如GM2、GM3、Globo-H有部分研究。黏蛋白-1是一种细胞表面的糖蛋白，胞外结构含有丝氨酸和苏氨酸残基重复序列，是O-糖基化的主要位点[35]。在肿瘤细胞中，黏蛋白-1的O-糖基化发生异常，形成Tn抗原，携带Tn抗原的黏蛋白-1通过建立休眠和耐受的免疫微环境，从而促进肿瘤进展[36]。目前，靶向黏蛋白-1的疫苗种类众多，如树突状细胞疫苗、包含黏蛋白-1信号肽结构域的结合疫苗ImMucin、非天然黏蛋白-1糖肽均质癌症疫苗[37-38]。其中，树突状细胞疫苗已在卵巢癌患者中进行Ⅱ期临床研究，发现接种疫苗患者糖类抗原125下降或稳定[39]。但上述疫苗现今仍处于开发阶段，并未应用于肿瘤预防中。未来开发针对基于Tn抗原的黏蛋白-1疫苗具有较大前景和广泛的癌症应用。

单克隆抗体药物是肿瘤治疗中的重要组成部分，其可特异性地结合到癌细胞表面的抗原上，从而标记癌细胞，通过介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性杀伤癌细胞。如今研究人员已开发出多种靶向Tn抗原的单克隆抗体药物，如PankoMab、5E5和6C5等。PankoMab和5E5特异性识别Tn-黏蛋白-1肽，而6C5特异性识别FXYD5胞外域的Tn抗原表位[40]。

有部分针对Cosmc的研究，在结肠癌模型中，通过病毒载体或CRISPR-Cas9技术修复Cosmc基因突变以减少Tn抗原介导的异常O-糖基化，其可行性已得到验证；Cosmc启动子高甲基化可导致Cosmc表达下调，针对其去甲基化药物如5-氮杂胞苷可能促进Cosmc表达，减少Tn抗原暴露，但目前仍处于实验阶段[41]。

5 小结与讨论

本文系统梳理Tn抗原表达的调控网络及其推动肿瘤恶性进展的机制。以Tn抗原为标志物的异常O-糖基化是肿瘤生物行为中的核心标志物，其表达受Cosmc功能丧失、GALNTs异常表达与定位，以及非编码RNA与炎症信号的干预的调控。Tn抗原通过干扰细胞信号转导、增强侵袭转移能力、重构代谢途径及促进免疫抑制等机制，推动肿瘤恶性进展，展现出作为诊断标志物与治疗靶点的明确潜力，但目前研究仍面临若干关键挑战。提示Tn抗原与多个信号通路的关联，但很多都停留在相关性层面，需明确以Tn抗原为标志物的异常O-糖基化究竟是推动肿瘤进展的始动因素，还是伴随现象。此外，针对Tn抗原的研究大多集中在腺癌，其在鳞癌等不同肿瘤类型中的表达与功能有待进一步探索。

在临床诊疗中，现有检测手段的灵敏度和特异度仍是应用的关键瓶颈。复旦大学研究团队的一步酶促标记策略为其提供可能的解决途径，但仍需要验证其临床应用效果[42]。同时鉴于目前靶向Tn抗原的治疗手段大多集中在凝集素上，且均停留在动物水平，距离应用于临床治疗还有较大距离。这些问题对未来研究提出具体要求，研究者需要结合多维度功能蛋白质组学技术，结合因果性体内外实验，系统解析Tn抗原如何通过O-糖基化调控肿瘤细胞的细胞外基质、代谢重编程等过程，并识别其核心效应分子，开发应用于临床的诊治手段，同时研究是否可与化疗和免疫治疗连用，提高效果，减少不良反应，并为个体化诊治进行更精细的分子分型。

综上所述，随着糖生物学、免疫学、纳米技术和人工智能等技术的快速发展，Tn抗原介导的异常糖基化研究有望从分子标志迈向治疗靶标，为癌症的早期诊断、个体化治疗及耐药性提供全新解决方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] HELENIUS A，AEBI M. Roles of N-linked glycans in the endoplasmic reticulum [J]. Annu Rev Biochem，2004，73：1019-1049.

[2] SMITH B A H，BERTOZZI C R. The clinical impact of glycobiology：targeting selectins，siglecs and mammalian glycans [J]. Nat Rev Drug Discov，2021，20（3）：217-243.

[3] ZHANG J，WANG H，WU J，et al. GALNT1 enhances malignant phenotype of gastric cancer via modulating CD44 glycosylation to activate the Wnt/β-catenin signaling pathway [J]. Int J Biol Sci，2022，18（16）：6068-6083.

[4] TAN Z，JIANG Y，LIANG L，et al. Dysregulation and prometastatic function of glycosyltransferase C1GALT1 modulated by cHP1BP3/miR-1-3p axis in bladder cancer [J]. J Exp Clin Cancer Res，2022，41（1）：228.

[5] JU T，ARYAL R P，STOWELL C J，et al. Regulation of protein O-glycosylation by the endoplasmic reticulumlocalized molecular chaperone cosmc [J]. J Cell Biol，2008，182（3）：531-542.

[6] HU W，DING R，WANG M，et al. Side population cells derived from hUCMSCs and hPMSCs could inhibit the malignant behaviors of Tn+ colorectal cancer cells from modifying their O-glycosylation status [J]. Stem Cell Res Ther，2023，14（1）：145.

[7] ERGER F，ARYAL R P，REUSCH B，et al. Germline C1GALT1C1 mutation causes a multisystem chaperonopathy [J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2023，120（22）：e2211087120.

[8] HO C W，LIN C Y，LIAW Y W，et al. The cytokine-cosmc signaling axis upregulates the tumor-associated carbohydrate antigen Tn [J]. Oncotarget，2016，7（38）：61930-61944.

[9] ARYAL R P，RAMANUJAN A，BUCCI C，et al. C1GALT1C 1-associated mosaic disorder of glycosylation in a female [J]. J Inherit Metab Dis，2025，48（2）：e70006.

[10] MERCANOGLU B，SCHRAPS N，GIANNOU A D，et al.Overexpression of Tn antigen induces chronic pancreatitis in mice [J]. Sci Rep，2025，15（1）：11306.

[11] TRAN L S，CHIA J，LE GUEZENNEC X，et al. ER O-glycosylation in synovial fibroblasts drives cartilage degradation [J]. Nat Commun，2025，16（1）：2535.

[12] HUANG L，SUN T Y，HU L J，et al. Elevated miR-124-3p in the aging colon disrupts mucus barrier and increases susceptibility to colitis by targeting T-synthase [J]. Aging Cell，2020，19（11）：e13252.

[13] FANG R，XU F，SHI H，et al. LAMTOR5 raises abnormal initiation of O-glycosylation in breast cancer metastasis via modulating GALNT1 activity [J]. Oncogene，2020，39（11）：2290-2304.

[14] LI R，DONG X，CHEN S，et al. Tn antigen promotes breast cancer metastasis via impairment of CASC4 [J].Cell Biol Int，2023，47（11）：1854-1867.

[15] 茹晓莉，曹广明，刘崇东. 肿瘤相关糖类抗原Tn在子宫内膜癌中异常表达及其生物学意义[J]. 中国实验诊断学，2024，28（1）：71-75.

[16] TAJADURA-ORTEGA V，GAMBARDELLA G，SKIN-NER A，et al. O-linked mucin-type glycosylation regulates the transcriptional programme downstream of EGFR [J]. Glycobiology，2021，31（3）：200-210.

[17] ZARÀ M，GUIDETTI G F，CAMERA M，et al. Biology and role of extracellular vesicles （EVs） in the pathogenesis of thrombosis [J]. Int J Mol Sci，2019，20（11）：2840.

[18] HOSHINO A，COSTA-SILVA B，SHEN T L，et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis [J]. Nature，2015，527（7578）：329-335.

[19] MARTINS Á M，RAMOS C C，FREITAS D，et al. Glycosylation of cancer extracellular vesicles： capture strategies， functional roles and potential clinical applications [J]. Cells，2021，10（1）：109.

[20] FREITAS D，BALMAÑA M，POÇAS J，et al. Different isolation approaches lead to diverse glycosylated extracellular vesicle populations [J]. J Extracell Vesicles，2019，8（1）：1621131.

[21] MATSUMOTO Y，JIA N，HEIMBURG-MOLINARO J，et al. Targeting Tn-positive tumors with an afucosylated recombinant anti-Tn IgG [J]. Sci Rep，2023，13（1）：5027.

[22] LIU Z L，CHEN H H，ZHENG L L，et al. Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer [J]. Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：198.

[23] HAN Z，NI J，SMITS P，et al. Extracellular matrix protein 1 （ECM1） has angiogenic properties and is expressed by breast tumor cells [J]. FASEB J，2001，15（6）：988-994.

[24] GAO Y，LUAN X，MELAMED J，et al. Role of glycans on key cell surface receptors that regulate cell proliferation and cell death [J]. Cells，2021，10（5）：1252.

[25] DING R，HU X，HU W，et al. Cosmc transfection decreases malignant behavior of Tn+ cells and enhances sensitivity to apoptosis when induced by Apo2L/TRAIL via alteration of O-glycan structure [J]. Aging （Albany NY），2021，13（19）：23393-23406.

[26] JIANG Y，LIU Z，XU F，et al. Aberrant O-glycosylation contributes to tumorigenesis in human colorectal cancer [J]. J Cell Mol Med，2018，22（10）：4875-4885.

[27] NIE H，JU H，FAN J，et al. O-GlcNAcylation of PGK1 coordinates glycolysis and TCA cycle to promote tumor growth [J]. Nat Commun，2020，11（1）：36.

[28] ZHU Q，ZHOU H，WU L，et al. O-GlcNAcylation promotes pancreatic tumor growth by regulating malate dehydrogenase 1 [J]. Nat Chem Biol，2022，18（10）：1087-1095.

[29] RAJESH C，RADHAKRISHNAN P. The （sialyl） Tn antigen：contributions to immunosuppression in gastrointestinal cancers [J]. Front Oncol，2023，12：1093496.

[30] CORNELISSEN L A M，BLANAS A，ZAAL A，et al. Tn antigen expression contributes to an immune suppressive microenvironment and drives tumor growth in colorectal cancer [J]. Front Oncol，2020，10：1622.

[31] MORANTE-PALACIOS O，FONDELLI F，BALLESTAR E，et al. Tolerogenic dendritic cells in autoimmunity and inflammatory diseases [J]. Trends Immunol，2021，42（1）：59-75.

[32] DOMBEK G E，ORE A S，CHENG J，et al. Immunohistochemical analysis of Tn antigen expression in colorectal adenocarcinoma and precursor lesions [J]. BMC Cancer，2022，22（1）：1281.

[33] DU T，DONG X，TAN J，et al. Targeting Tn antigen suppresses aberrant O-glycosylation-elicited metastasis in breast cancer [J]. J Cell Mol Med，2024，28（23）：e70279.

[34] 高天博，葛洋，安广宇，等. 分子伴侣Cosmc或T-合酶缺失介导的异常O-糖基化调控结肠癌外泌体中微小RNA的表达[J]. 首都医科大学学报，2025，46（3）：401-409.

[35] GABBA A，ATTARIYA R，BEHREN S，et al. MUC1 glycopeptide vaccine modified with a GalNAc glycocluster targets the macrophage galactose C-type lectin on dendritic cells to elicit an improved humoral response [J]. J Am Chem Soc，2023，145（24）：13027-13037.

[36] TAYLOR-PAPADIMITRIOU J，BURCHELL J M，GRA-HAM R，et al. Latest developments in MUC1 immunotherapy [J]. Biochem Soc Trans，2018，46（3）：659-668.

[37] CARMON L，AVIVI I，KOVJAZIN R，et al. Phase Ⅰ/Ⅱstudy exploring ImMucin，a pan-major histocompatibility complex，anti-MUC1 signal peptide vaccine，in multiple myeloma patients [J]. Br J Haematol，2015，169（1）：44-56.

[38] GUERREIRO A，COMPAÑÓN I，LAZARIS F S，et al.Non-natural MUC1 glycopeptide homogeneous cancer vaccine with enhanced immunogenicity and therapeutic activity [J]. Angew Chem Int Ed Engl，2024，63（49）：e202411009.

[39] GRAY H J，BENIGNO B，BEREK J，et al. Progressionfree and overall survival in ovarian cancer patients treated with CVac，a mucin 1 dendritic cell therapy in a randomized phase 2 trial [J]. J Immunother Cancer，2016，4：34.

[40] FIEDLER W，DEDOSSO S，CRESTA S，et al. A phase Ⅰstudy of PankoMab-GEX，a humanised glyco-optimised monoclonal antibody to a novel tumour-specific MUC1 glycopeptide epitope in patients with advanced carcinomas [J]. Eur J Cancer，2016，63：55-63.

[41] SUN X，JU T，CUMMINGS R D. Differential expression of cosmc，T-synthase and mucins in Tn-positive colorectal cancers [J]. BMC Cancer，2018，18（1）：827.

[42] LI Z，DU Q，FENG X，et al. A versatile one-step enzymatic strategy for efficient imaging and mapping of tumor-associated Tn antigen [J]. J Am Chem Soc，2024，146（30）：20539-20543.

Research progress on synthesis regulation and action mechanism of Tn antigen in tumors

ZHANG Shaoqian DONG Xichen WEN Tao

Medical Research Center, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100020, China

[Abstract] O-glycosylation is a ubiquitous and crucial post-translational modification that regulates folding,localization, activity, and half-life of protein molecules. Oncological studies have shown that aberrant O-glycosylation characterized by exposure of Tn antigen (GalNAcα1-O-Ser/Thr), is closely associated with tumor initiation, metastasis,and poor prognosis. The regulation of Tn antigen expression involves complex factors, including alterations in GALNTs,dysfunction of T-synthase and its chaperone Cosmc, various transcriptional and post-transcriptional regulatory mechanisms. Tn antigen is not an inert biomarker, promotes malignant progression of tumors through various active mechanisms, including enhancing cell invasiveness and epithelial-mesenchymal transition, interfering with cell signal transduction, promoting angiogenesis, inhibiting cell apoptosis, reshaping cell metabolic pathways, and constructing immunosuppressive microenvironment. Given its early occurrence in cancer and its strong correlation with poor prognosis, Tn antigen exhibits enormous potential as a diagnostic biomarker and therapeutic target. This article reviews molecular mechanisms of Tn antigen expression, and its impact on intracellular signaling pathways in tumor cells,aiming to provide new ideas for basic research and clinical treatment translation of Tn antigen in tumors.

[Key words] Tn antigen; Glycosylation; Tumor; Immune microenvironment; Glycosyltransferase

[中图分类号] R730.3

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）05（c）-0150-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25100331

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82473039）。

[通讯作者] 温韬（1975.5-），男，博士，教授；研究方向：肿瘤与糖基化修饰。

（收稿日期：2025-10-10）

（修回日期：2025-12-22）