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抑郁症（major depressive disorder，MDD）作为一种全球性的心理健康问题，因其发病率高与严重的自杀风险，已成为公共卫生领域重点关注的疾病[1]。伴忧郁特征的抑郁症（melancholic depression，MEL）作为以快感缺失为核心特征的抑郁症的重要亚型，在美国《精神障碍诊断与统计手册》第3版（DSM-3）中被提出，此后为对抑郁障碍分类体系进行改进，在DSM-5中更改为“伴忧郁特征”的标注[2]。MEL在MDD患者中的占比为32.0%~76.2%，这类患者病情通常更重，对治疗的反应较差，且更易出现自杀观念，自杀风险显著升高[3]。除药物治疗及心理治疗外，物理治疗如重复经颅重复磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）成为近年来重要的治疗手段[4]。间歇性θ波爆发刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是一种新型rTMS治疗范式[5]。相较于传统rTMS，iTBS具有刺激时间更短、效率更高、安全性及疗效相当的优势，在MDD治疗中展现出更大潜力[6-7]。但iTBS模式对于MEL的疗效相关研究较少，本研究探索常规10 Hz高频rTMS与iTBS模式对MEL患者的疗效，为临床对MEL干预策略的制订提供临床证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究选取2024年8月至2025年9月在新疆医科大学第一附属医院治疗的MEL患者。样本量估算采用完全随机设计三组比较的方法，设定显著性水平α=0.05（双侧），检验效能为0.8（β=0.2），k=3，效应量采用Cohen’s f，通过样本量计算公式：

其中，Z1-α/2=1.96，Z1-β=0.84，f=0.575，计算得出每组至少32例，共需96例，考虑10%~20%脱落率，最终入组160例。采用随机双盲对照研究方法，根据随机数字表法将受试者分为对照组（55例）、iTBS组（52例）、高频组（53例）。因中途脱落5例，最终对照组55例、高频组51例、iTBS组49例。所有患者均经精神科专科医师进行评估。纳入标准：①年龄18~65岁；②患者健康问卷抑郁量表 ≥5分且抑郁自评量表 ≥40分[8-9]；③诊断标准参照DSM-5伴忧郁特征的所有条目；④受试者或其监护人同意参与并签署知情同意书。排除标准：①有rTMS治疗禁忌证；②器质性疾病导致抑郁障碍；③有药物滥用或依赖；④有精神分裂症或分裂情感性精神病；⑤有双相情感障碍；⑥汉密尔顿自杀风险＞3分，自杀风险较高，既往有自杀行为，需进行封闭治疗[10]；⑦有应激相关障碍、焦虑症、双相情感障碍；⑧沟通困难，理解能力差，不能完成量表评定；⑨1个月内未服用抗精神病类、抗抑郁类药物。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经新疆医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（K202412-87）。

1.2 治疗方法

本研究采用OSF-6/D型经颅磁刺激仪器（武汉奥赛福医疗科技有限公司，编号：68954123）；三组受试者服用药物均为盐酸文拉法辛缓释片（成都康弘药业集团股份有限公司，生产批号：5F010），起始剂量为75 mg，1次/d口服，治疗1周内逐渐加量至治疗量，达到血药浓度窗口，心理治疗均2次/周，采用认知行为治疗方法。

iTBS组主要刺激部位为左背外侧前额叶。治疗过程中根据动作诱发电位波幅调整刺激部位和刺激量，刺激强度为80%运动阈值（resting motor threshold，RMT），iTBS刺激参数：丛内刺激频率为50 Hz，丛间刺激为5 Hz，每丛爆发刺激包括3个连续脉冲，刺激2 s，间歇8 s，共600个脉冲，每次治疗持续3分20秒，1次/d。

高频组刺激参数：刺激强度为100% RMT，刺激频率为10 Hz，间歇时间是25 s，刺激数设置为30脉冲/串，刺激时间是3 s，重复43次，刺激脉冲总数为1 290次，刺激总时间标准方案为20 min，实际可能受人员等因素的限制，多为15 min左右，2次/d，其余与iTBS组相同。

对照组接受与高频组完全相同的治疗流程、时长及环境，但将真线圈旋转90°使其切面垂直于头皮的方式进行刺激。此设置可使线圈产生与真刺激相似的声响和头皮振动感，但几乎不向大脑皮质传导有效磁场能量。

为保证三组治疗的准确性和疗效，每次治疗均由经过统一培训的治疗师进行操作。从患者入院后第2天开始，每周治疗5 d，持续治疗2周进行测评，治疗4周后进行随访。

1.3 观察指标

①一般社会资料调查表：包括性别、年龄、教育年限、病程、婚姻情况、民族。②情绪评估工具：采用快感缺失量表（dimensional anhedonia rating scale，DARS）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale 17-item，HAMD-17）在治疗前后评估患者快感缺失及抑郁情绪情况[11-12]。③统计治疗结束时患者不良反应，如头痛、头晕、头皮发麻、恶心、便秘或口干、颈部酸痛等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 27.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（

）表示，比较采用t检验或单因素方差分析，多个时点比较采用重复测量方差分析；计数资料用例数表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组治疗前后DARS评分比较

治疗前，三组DARS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2周后，三组DARS评分均高于治疗前（P＜0.05）；iTBS组及高频组DARS评分高于对照组（P＜0.05）；但iTBS组与高频组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 三组不同时间点HAMD-17评分比较

整体分析发现：三组HAMD-17评分组间比较、时间点比较及交互作用差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗2、4周后，三组HAMD-17评分均低于治疗前（P＜0.05）；高频组HAMD-17评分低于对照组，iTBS组HAMD-17评分低于高频组（P＜0.05）。见表3。

2.3 三组不良反应发生情况比较

iTBS组头皮发麻4例，下颌轻度抽动3例，轻微头痛2例（9例，18.37%）；高频组头晕2例，轻微头痛2例（4例，7.84%）；对照组头晕2例，轻微头痛2例，耳鸣1例（5例，9.09%），三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.23，P＞0.05）。不良反应在刺激停止后消失，患者均可耐受，未发生其他不良反应。

3 讨论

本研究通过随机对照试验，比较iTBS、10 Hz高频rTMS及伪刺激在联合盐酸文拉法辛缓释片治疗MEL中的效果与安全性。结果显示，iTBS模式在快速改善MEL核心症状，展现出显著优势，且安全性良好。

3.1 疗效分析

本研究结果显示，治疗2周后，iTBS组与高频组在改善快感缺失（DARS评分）和整体抑郁症状（HAMD-17评分）方面均优于对照组（P＜0.05），且iTBS组在两项评分中均表现出最佳改善趋势。尤其是在HAMD-17评分中，iTBS组在治疗2、4周后均低于高频组和对照组（P＜0.05）。这一结果提示iTBS作为一种高效、快速的抗抑郁干预手段的潜力，与Blumberger等[7]的研究结论一致，即iTBS在治疗MDD方面不劣于甚至在某些方面优于标准高频rTMS[13]。Light等[14]研究显示，给予抑郁症快感缺失患者10 Hz刺激作用于左背外侧前额叶，治疗后患者快感缺失症状明显减少，这与本研究结论相符。既往也有研究表明，单次iTBS可以通过调节与快感缺失直接相关的脑环路和多巴胺能神经传递特异性地改善快感缺失症状[15]。然而，组间DARS评分横向比较发现差异无统计学意义（P＞0.05）。结果显示，在改善MEL的快感缺失方面，iTBS与10 Hz高频rTMS疗效相当。iTBS组在第2周即表现出显著的疗效优势，从临床意义来看，iTBS组在治疗2周时HAMD-17评分已降至轻度抑郁水平，而高频组和对照组仍处于中度抑郁范围，这与iTBS“快速起效”的特点高度一致，这对于需要快速缓解症状的MEL患者尤为重要[16]。并且治疗4周后，iTBS组任然显著低于高频组，提示iTBS对长期改善患者整体抑郁症状和生活质量有显著意义。尽管如此，iTBS方案仍展现出独特的临床价值。iTBS潜在机制可能与两种模式不同的神经调节特性有关。传统10 Hz rTMS主要通过持续的高频刺激引发皮质兴奋性改变，而iTBS模拟与学习记忆和突触可塑性密切相关的天然脑电节律-θ波，被认为能更高效地诱导长时程增强样效应[17-18]。本研究结果提示，两种模式可能通过不同的神经生理路径，最终对奖赏通路产生相似的正性调节作用[19]。iTBS作为一种高效rTMS范式，通过θ节律爆发性刺激，可能更有效地调节前额叶-边缘系统环路，从而改善快感缺失和情绪调节功能[20-21]。高频rTMS虽亦有效，但其疗效略逊于iTBS，可能与刺激模式和参数差异有关。

3.2 治疗耗时比较

本研究中，与传统10 Hz rTMS比较，iTBS能够以更短的刺激时长（约3 min20 s）及更少的脉冲总数（600脉冲），产生与之等效的临床疗效。因此，iTBS的治疗时间短于高频组，且疗程总时长也更短。这种“等效但更高效”的特性，在优化治疗参数、提升诊疗效率的同时，亦因缩短单次治疗时间而改善患者的治疗依从性与耐受性，从而为该技术在临床实践中的大规模应用与推广提供关键优势[22-23]。

3.3 不良反应与安全性

本研究结果显示，三组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。尽管iTBS组的不良反应报告例数（9例）在数值上略高于高频组（4例）和对照组（5例），但其表现多为头皮发麻、轻微头痛和短暂的下颌轻度抽动等轻微、一过性不适，且在刺激停止后均能自行缓解，所有患者均可耐受。该结果与既往研究证实iTBS安全性良好的结论一致[23]。数值上的差异可能与iTBS独特的爆发式脉冲模式对神经组织的刺激特性有关，但并未转化为有临床意义的安全风险。因此，可以认为iTBS是一种安全的治疗选择，其风险效益比在MEL的治疗中表现优良。未来研究可进一步优化iTBS参数，以平衡疗效与耐受性。

3.4 局限性与展望

首先，受试者均来源于单一中心，样本量相对有限，未来需要开展多中心、大样本量的研究以进一步验证本结论的普适性。其次，本研究的治疗与观察周期为4周，缺乏治疗结束后的长期随访数据，因此无法评估iTBS疗法的长期疗效稳定性及预防复发的潜力。此外，本研究主要依赖临床量表作为疗效评判工具，未来可结合功能磁共振成像、正电子发射断层扫描等神经影像学技术，深入探究iTBS调节MEL患者大脑奖赏环路与默认网络功能连接的具体机制，为其疗效提供客观的神经生物学证据。

综上所述，本研究结果显示，在常规药物治疗基础上联合iTBS，能更快速、有效地缓解MEL患者的抑郁程度与核心的快感缺失症状，其疗效优于传统10 Hz高频rTMS，且具有相当的安全性。iTBS以其“高效、省时”的独特优势为MEL特别是伴有严重快感缺失的患者，提供一种极具潜力和临床应用价值的非药物治疗新方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹新疆医科大学研究生院； ²新疆医科大学第一附属医院心理医学中心
【分类号】	R749.4
【基金】	新疆维吾尔自治区科学技术厅“天山英才”医药卫生高层次人才项目（TSYC202401A043）。

iTBS与高频rTMS对伴忧郁特征的抑郁症疗效对比分析

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