DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25111081
中图分类号:R255.2
秦冰洁, 赵铎, 王丹
| 【作者机构】 | 河南中医药大学第一附属医院脑病科 |
| 【分 类 号】 | R255.2 |
| 【基 金】 | 国家重点研发计划项目(2022YFC3501103) 河南省中医药科学研究专项项目(2019ZYBJ09、2023ZXZX 1024)。 |
中风是中国成人致死、致残的首位病因,其发病率持续攀升,已成为重大的公共卫生问题[1]。中风后便秘指脑卒中后出现排便周期延长、粪便干结、排出困难等症状[2]。流行病学调查显示,其发病率达30%~60%,不仅显著降低患者生活质量,而且是导致病情恶化、阻碍神经功能恢复,甚至诱发二次中风的关键风险因素[3-4]。中风后保持大便通畅对中风患者的预后具有重要意义。目前,西医多采用促胃肠动力药等对症治疗,虽能短暂缓解症状,但长期使用易导致电解质紊乱、药物依赖等[5]。其根本局限在于,此类对症治疗仅针对肠道局部,忽视中风后“脑病致肠”的核心病机,缺乏对脑肠双向互动的整体调控。
近年来,“脑-肠轴”理论的兴起为阐述中风后便秘的机制提供新方向。“脑-肠轴”作为沟通中枢与肠道的双向通信网络,维持脑肠互动平衡。中风后脑损伤可通过神经、内分泌及免疫途径引发肠道菌群失调、屏障受损及全身炎症反应,同时加重肠道功能障碍与神经炎症,形成恶性循环。中风后便秘可被视为一种“脑-肠轴”疾病,而非单纯的胃肠道症状。从中医角度看,中风急性期多以“痰热腑实证”为主,痰热互结,壅滞肠胃,以致腑实不通、浊气上攻。因此,治疗当以“通腑化痰”为法,代表方为星蒌承气汤(胆南星、瓜蒌、大黄、芒硝等)。该方不仅能通便治标,而且能通过修复“脑-肠轴”实现“治脑”的根本目的。本文基于“脑-肠轴”理论,深入探讨星蒌承气汤治疗中风急性期便秘的作用机制,从而为中医药治疗脑肠共病提供新的理论支持。
“脑-肠轴”是通过影响胃肠道活动的中枢神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、自主神经系统、肠神经系统连接大脑和胃肠道间的一个双向调节通道,是脑和胃肠相互作用的桥梁[6]。“脑-肠轴”双向应答机制可概括为神经内分泌通路、内分泌通路、免疫调节通路、代谢系统调节通路。在神经、免疫、内分泌等多途径介导下,大脑可通过调控自主神经影响胃肠功能及肠道微生物群,肠道亦可将信号上传以调节大脑功能。这种脑肠间的双向调节反馈作用,即“脑肠互动”,主要是通过脑肠肽实现。脑肠肽是大脑和胃肠道双向调节的媒介,既存在于胃肠道,又存在于脑组织,具有神经递质和激素的双重功能[7]。血管活性肠肽、胃动素、一氧化氮、胃泌素、P物质、5-羟色胺等脑肠肽均与胃肠动力相关。作为肠道微生态中的重要组成部分,肠道菌群是脑-肠间双向信息传递重要的媒介,可通过免疫系统、内分泌系统、神经递质、迷走神经和代谢产物等方式与大脑建立联系,其结构与功能的紊乱可通过多种途径对大脑产生影响[8]。肠道菌群还可通过改变血液中促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子水平影响免疫系统,影响中枢神经系统,从而改变大脑功能[9]。
尽管中医学未直接提出“脑-肠轴”的概念,但其对脑肠关系的认识由来已久,体现中医学的整体观念。在生理层面,“头者,精明之府”“脑为髓之海”,脑作为元神之府,统领脏腑功能,而心主神明,与小肠相表里,故脑与胃肠道联系密切。脑神还支配胃肠功能的正常运行,脑神健旺,则脾胃得以运化腐熟水谷,大肠传导正常。《灵枢》[10]言:“神者,水谷之精气也。”指出精神活动的物质基础来自胃肠运化。《素问·八正神明论》言:“血气者,人之神。”气血是神志活动的物质基础,脾胃运化水谷精微上输心肺,“奉心化赤”生成气血,循经脉上注于脑以充养神明。在病理层面,“胃不和则卧不安”“阳明病,胃中燥,大便必硬,硬则谵语”,脾胃升降失司可出现神志的异常。脾胃升降失常,气机逆乱,则神明不安;肠道腑气不通,传化失职,燥屎内结,浊气上逆,上扰清窍,则见头痛、中风等脑部病变。在经络层面,经络“内属脏腑,外络肢节”,足阳明胃经“循发际,至额颅”,手阳明大肠经“上颈贯颊”,此循行路线在解剖层面直接联系胃肠与头面九窍,体现脑与胃肠的相互联系。对胃肠与脑的生理、病理联系的深刻认识,为从胃肠治疗脑病提供理论基础。
中风后便秘属中医“中风”与“便秘”合病,病位在大肠,与肝肾、肺、脾、脑关系密切。《素问》言:“大肠者,传导之官,变化出焉。”便秘的基本病机为大肠传导失司。六腑以通为用,以降为顺,邪结肠腑,肠道传化无力,气血阴阳不足,失于濡润,则发为便秘。中风多由脏腑功能失调,或气血素虚,加之劳倦内伤、忧思恼怒、饮酒饱食,使瘀血阻滞、痰热内蕴,或阳化风动、血随气逆,终致脑脉痹阻或血溢脉外。肝肾亏虚,气血逆乱,上犯于脑为中风的基本病机,肝肾亏虚为本,风火痰瘀为标,本虚标实[11]。中风后便秘是本虚标实之病,既有肝肾亏虚之本,又有腑气不通之标。中风后气血逆乱,上犯于脑,脑窍闭塞,元神失司,致五脏六腑无所主。肠道之传导,肺肝之疏泄,脾胃之运化,肾精之濡润等功能失司,以致肠液失泌;气机升降失常、肠腑传导失职,痰热重者,阻在中焦,浊邪不降,以致腑气不通;加之久病耗伤肝肾精血,肠道失于濡润,气虚推动无力,故发为中风后便秘。
王永炎院士在总结历代医家经验的基础上,认为中风急性期以气机逆乱、痰热内蕴、毒损脑络为核心病机,内风旋动,加之痰浊中阻,郁而化热,痰热互结,腑气不通,痰热内蕴,形成痰热腑实证[12]。痰热腑实证型是缺血性中风急性期最常见的证候类型,其比例可达60%,临床以半身不遂、口眼歪斜、言语不清,甚者意识不清,伴腹胀、便秘,舌红、苔黄腻,脉滑数等症状为主要表现[13]。痰热腑实形成后又进一步加重气机升降失调,使气血不能正常运行布达,更化火生风,风火相煽,挟浊毒上扰脑窍,损伤脑络,使病势逆转,变证从生,疾病更加复杂难愈。基于此病机,王永炎教授创立化痰通腑法,以釜底抽薪,截断病势进展,并创制化痰通腑饮,即星蒌承气汤。
肠道菌群可与大脑间进行信息传递,是脑肠互相连接的重要标志,也是影响“脑-肠轴”的重要因素,其稳态失调是中风后便秘发展的重要机制[14]。研究显示,中风可导致肠道菌群失调,不仅可引发胃肠道功能障碍,还能进一步加重脑缺血再灌注损伤[15-16]。肠道菌群失调表现为菌群多样性下降,主产短链脂肪酸的有益菌减少,而潜在病原菌增加[17]。短链脂肪酸由肠道厌氧菌发酵膳食纤维产生,是肠上皮细胞的重要能量来源,能促进5-羟色胺等神经递质合成,调节胃肠动力,刺激肠道蠕动,其含量下降可导致结肠运动减弱,胆汁酸可通过刺激5-羟色胺等释放促进肠蠕动[18-20]。菌群失调可破坏肠屏障完整性,增高脂多糖等内毒素入血风险,引发全身炎症反应,进一步加重神经损伤并影响肠道功能。短链脂肪酸还能帮助降低血-脑屏障的通透性,并可穿透血-脑屏障,激活迷走神经、调节神经营养因子、调节胶质细胞形态,发挥抗神经炎症的作用[21]。李玲等[22]研究显示,通过调节肠道菌群可延缓中枢神经系统疾病进展,减轻神经系统与肠道炎症反应,减轻神经系统损伤程度,降低便秘等并发症发生率,从而促进脑损伤恢复。肠道菌群失调后,短链脂肪酸等关键代谢产物减少,肠黏膜屏障完整性遭到破坏,加重神经损伤与肠道功能障碍,是促使中风后便秘发展的重要病理环节。因此,肠道微生物菌群及其代谢产物可能成为辅助治疗中风后便秘的潜在靶点,可通过调控菌群稳态缓解便秘症状,减轻脑损伤。
肠黏膜屏障是存在于肠中的高度选择性功能屏障系统,分为机械屏障、生物屏障、化学屏障和免疫屏障,能防止病原微生物及内毒素有害物质穿透肠黏膜,对维持机体内环境稳态至关重要[23]。中风后肠道菌群失调,短链脂肪酸减少影响结肠上皮细胞能量代谢,导致紧密连接蛋白表达下调,增加肠道通透性,形成“肠漏”[11]。这使脂多糖等病原相关分子得以进入循环系统,通过激活Toll样受体4等引发全身性低度炎症状态,大量释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎性细胞因子[24]。在肠道局部,这些炎症因子可导致结肠蠕动减弱和传输延迟,加重便秘,同时可经体循环到达中枢,破坏血-脑屏障,加剧神经炎症。全身炎症反应又通过正反馈机制进一步损伤肠屏障,形成恶性循环。中风后肠屏障的破坏是连接肠道症状与神经损伤的关键环节,修复受损肠道、有效抑制患者体内炎症因子水平升高可改善便秘症状及血-脑屏障功能,促进中风后神经功能的恢复。
下丘脑-垂体-肾上腺轴是神经内分泌传递的主要途径,中风发生后,机体的应激反应系统被激活,下丘脑-垂体-肾上腺轴在其中发挥核心作用[25]。这一应激反应在急性期虽有一定保护意义,但持续亢进的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能可对机体产生广泛的负面影响。中风后脑缺血损伤,可通过神经通路和体液炎症因子如白细胞介素-6等多种途径,激活下丘脑室旁核神经元,促使糖皮质激素持续高水平释放[26]。过高的糖皮质激素可促进肠道血管收缩,进而使胃肠道消化液分泌减少,引发便秘[27]。胃肠道蠕动及腺体分泌障碍均可使胃肠道毒素堆积,肠道微生态紊乱,肠黏膜及肠道细胞功能障碍,最终导致肠道运动功能障碍和肠道菌群变化。因此,下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱与肠道功能障碍密切相关,通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能治疗中风后便秘可成为一个新治疗策略。
脑肠肽作为同时存在于中枢神经系统和胃肠道中的肽类物质,是构成脑肠互动过程中的重要物质基础[23]。常见的脑肠肽包括5-羟色胺、P物质、血管活性肠肽、胃动素等,这些神经递质出现含量异常时,可引发胃肠功能障碍,导致便秘[28]。中风发生后,脑缺血损伤可破坏中枢对脑肠肽的正常调控,引起多种脑肠肽失调,具体表现为促进胃肠动力的P物质、胃动素水平下降,而抑制胃肠动力的抑制性脑肠肽如血管活性肠肽水平相对升高。腑实便秘可引起脑肠肽含量异常,影响神经修复[29]。研究显示,急性脑梗死患者降钙素基因相关肽表达明显下调,提示脑肠肽与急性脑梗死病情发展有密切关系[30]。同时,血-脑屏障的存在可阻止很多临床药物直接进入脑部发挥作用,而降钙素基因相关肽等脑肠肽既是神经肽,又是胃肠道激素,可透过血-脑屏障,发挥扩张脑血管、调节脑血流量、减少再灌注损伤的作用[31]。调节胃肠道中的脑肠肽、干预脑肠肽含量为治疗中风后便秘和防治脑血管疾病提供一个新的治疗方向。
星蒌承气汤由胆南星、全瓜蒌、大黄、芒硝4味药组成,结构严谨,配伍精当。王永炎院士认为中风急性期以痰热内蕴、毒损脑络为核心病机,日久郁而化热,痰热内蕴,形成痰热腑实证,于1986年首次提出化痰通腑法治疗中风后便秘,并制订星蒌承气汤,此方被确认为治疗中风痰热腑实证的代表方剂。方中全瓜蒌清热涤痰、宽胸散结;胆南星可清热化痰、息风定惊,与全瓜蒌合用,可增强清化痰热、散结宽中之效;大黄泻火攻积、活血通便;芒硝咸寒软坚,润燥散结,助大黄以通腑导滞。全方诸药合用,可起清热化痰、润肠排便的功效。现代药理研究显示,该方具有抗炎、抗氧化、调节血液流变及神经保护等多重作用[13]。大黄中的主要活性成分蒽醌衍生物能刺激肠壁神经,增强结肠蠕动,并通过调节肠道菌群、抑制致病菌改善肠道微环境,其活血化瘀功效还有助于改善脑循环。芒硝的主要成分硫酸钠在肠道内形成高渗环境,吸附水分,促进肠蠕动,协助大黄促进排便,并降低肠管内压力[12]。瓜蒌富含的黄酮类与腺苷成分能抑制血小板聚集、抗炎、抑制肠道有害菌过度繁殖,稳定肠内微生态[32]。胆南星能抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等促炎性细胞因子释放,减轻全身及肠道炎症反应,其抗氧化和神经保护特性有助于中风后神经功能恢复[33]。由此可见,该方具有多成分、多靶点的整体调节优势。从现代医学的“脑-肠轴”视角,进一步阐明星蒌承气汤治疗中风急性期便秘的作用机制。
中风后,“脑-肠轴”功能紊乱引发的肠道菌群失调是便秘发生和发展的关键病理环节。研究显示,星蒌承气汤可调整缺血性中风患者肠道菌群结构发生有益改变,包括增加菌群多样性,降低拟杆菌门比例,上调疣微菌门和阿克曼菌等公认有益菌属丰度[34]。在代谢层面,星蒌承气汤可增加肠道内短链脂肪酸数量,尤其是丁酸总量。丁酸是维持结肠动力和能量供应的重要物质,其水平恢复可有效增强结肠蠕动。此外,瓜蒌中的天门冬氨酸等成分能抑制有害菌过度繁殖,其活性成分如白藜芦醇则被证实可促进乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌生长,并调节胆汁酸代谢[35-36]。星蒌承气汤通过调节菌群,促进丁酸等有益代谢物的产生,重塑肠道微生态平衡,不仅有效缓解中风后便秘,还为中风后中枢神经系统的修复创造有利的“内环境”,促进神经功能恢复。因此,调节肠道菌群及代谢产物是星蒌承气汤治疗中风后便秘、切断“肠源性”损害的首要环节。
星蒌承气汤在修复肠屏障与抑制免疫炎症方面具有多靶点调节作用。在肠屏障保护层面,星蒌承气汤能显著降低血清D-乳酸和内毒素的主要成分脂多糖水平,有效降低肠黏膜通透性,维护肠屏障的完整性。这有效阻断肠腔内有害物质和细菌代谢产物进入血液循环,从而减轻其对肠神经系统的持续损害[37]。在免疫炎症调节方面,星蒌承气汤能有效降低中风患者血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及超敏C反应蛋白等关键炎症因子水平,有效抑制中风痰热腑实证患者全身性炎症反应[38]。这种抗炎效应与其方中多种活性成分密切相关,如瓜蒌中的木犀草素、胆南星提取物等均被证实可抑制NF-κB等炎症信号通路,发挥抗炎和抗氧化活性等作用[39-42]。此外,大黄等组分通过其抗氧化活性,能清除自由基,缓解氧化应激,对脑缺血损伤及脑缺血炎症级联反应具有显著的保护作用[43]。可见,星蒌承气汤不仅改善因炎症抑制所致的肠道动力障碍,缓解便秘症状,还可减轻神经炎症与继发性脑损伤,为中风后神经功能恢复创造有利条件。
从“脑-肠轴”整体调控视角来看,星蒌承气汤对中风后便秘的治疗作用与其对下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的调节密切相关。急性中风作为强烈应激源,可导致下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活,引起促肾上腺皮质激素和皮质醇水平显著升高,进而通过影响肠神经系统功能、抑制结肠蠕动等机制加重便秘症状,形成恶性循环。临床研究显示,中风病急性期腑气不通患者血浆中的促肾上腺皮质激素和皮质酮水平显著升高,提示下丘脑-垂体-肾上腺轴处于过度激活状态[44]。在治疗方面,化痰通腑法(其代表方剂为星蒌承气汤)能降低患者血浆促肾上腺皮质激素和皮质酮水平,促进下丘脑-垂体-肾上腺轴调节功能恢复,从而减轻中风后神经功能损伤[45]。星蒌承气汤可通过多途径调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能:①不仅能通过通腑泻下作用直接解除肠道壅滞状态,而且减轻腹腔压力对自主神经的异常刺激,从而降低对下丘脑-垂体-肾上腺轴的上行性激活;②可通过改善肠道菌群失调、修复肠屏障功能,减少肠源性内毒素等物质进入循环系统,阻断其对下丘脑-垂体-肾上腺轴的外周持续刺激。化痰通腑法能促进下丘脑-垂体-肾上腺轴调节功能恢复,从而改善痰热腑实证症状、促进神经功能恢复。
中风后机体生理功能紊乱常引起脑肠肽分泌异常,不仅是中风后便秘发生的重要病理环节,还能进一步加剧脑神经损伤。5-羟色胺、胃动素、P物质、胆囊收缩素等是与中风痰热腑实证及胃肠功能密切相关的脑肠肽指标。研究显示,星蒌承气汤能上调血清中胃动素、5-羟色胺及P物质等具有促胃肠动力作用的脑肠肽水平,从而有效改善中风后肠道动力不足[28]。同时,该方可有效降低胆囊收缩素等抑制性脑肠肽水平[43]。胆囊收缩素为中枢神经系统中含量最高的脑肠肽之一,其水平与痰热腑实证严重程度呈正相关,而星蒌承气汤通过化痰通腑法,能下调胆囊收缩素表达,从而解除其对胃肠运动的抑制,进一步协调、恢复肠神经功能[46]。降钙素基因相关肽在中风后起双重作用:在肠道,其分泌异常可能抑制胃肠动力;在脑内,其是重要的脑血管扩张剂与神经保护剂。星蒌承气汤通过上调降钙素基因相关肽等活性物质表达,在改善肠道环境的同时,能扩张血管,减轻缺血再灌注损伤和神经损伤。星蒌承气汤能有效调节脑肠肽的分泌,在有效缓解中风后便秘的同时,还能发挥神经保护作用,为通过调节脑肠肽治疗中风后神经功能恢复及便秘等胃肠功能障碍提供可能。
星蒌承气汤治疗中风及其并发症(尤其是中风后便秘)的效果确切,且安全性高、不良反应较少,具有重要的临床应用价值。本文以“脑-肠轴”理论为核心,对星蒌承气汤治疗中风急性期便秘的作用机制进行综述,将“脑肠相关”的中医整体观念与现代神经胃肠病学的前沿发现结合起来,为星蒌承气汤的临床应用提供理论依据,以期为脑肠相关疾病的防治研究提供新思路。星蒌承气汤不仅能解除肠道壅滞,还能通过调节“脑-肠轴”双向互动,打破病理循环,具有多途径、多靶点的优势,其治疗中风急性期便秘的可能机制:①调节肠道菌群及代谢产物平衡;②修复受损的肠道黏膜屏障;③调节脑肠肽如5-羟色胺、P物质等的分泌与平衡;④最终系统性抑制炎症风暴,为大脑创造有利的修复内环境。然而,星蒌承气汤要从一纸经验良方提升为证据坚实、机制明确的现代疗法,还需进一步研究以明确其复杂的传导过程。未来研究可从以下角度深入:①通过建立中风后便秘动物模型,综合利用代谢组学、蛋白组学、宏基因组学等系统生物学方法,精确分析其调控的具体脑肠肽、肠道菌群种类及其各自的贡献度,探讨星蒌承气汤治疗中风急性期便秘的分子机制;②积极推动设计严谨的临床研究,获取高级别循证医学证据。在此基础上,未来可依据患者肠道菌群特征与炎症状态,制订个体化治疗方案,最终推动中西医诊疗模式的深度融合。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on action mechanism of Xinglou Chengqi Decoction in the treatment of constipation in the acute phase of stroke based on the theory of “brain-gut axis”
秦冰洁(1998.9-),女,河南中医药大学第一临床医学院2023级中西医结合临床防治脑病专业在读硕士研究生,主要从事中西医结合防治脑病学研究工作。
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