嗅觉受体（olfactory receptors，ORs）属于G蛋白偶联受体，最初由Linda Buck和Richard Axel于1991年发现，在检测挥发性气味中起重要作用[1]。传统上认为ORs是鼻腔内的化学感受器，仅在鼻腔嗅上皮中表达。但ORs在呼吸道、皮肤、心脏等非嗅觉组织中有表达，影响糖脂代谢、肠道分泌、氧气稳态等过程，并参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移和侵袭[2-3]。

在呼吸系统中，从气管、支气管到肺泡，多种类型的ORs在气道平滑肌细胞、上皮细胞及巨噬细胞上均有表达。这些异位表达的ORs能感知各种气味和内源性配体，通过特定的信号通路，调控支气管平滑肌张力、炎症反应、气道重塑等功能，提示ORs作为呼吸系统疾病治疗靶点的潜力[4-5]。呼吸系统疾病关键发病机制涉及气道炎症、气道重塑等过程，但治疗方法有限是目前一大临床挑战，而ORs在其中发挥重要作用。Aisenberg等[6]研究显示，肠道定植厌氧细菌代谢副产物中的乙酸和丙酸可激动气道平滑肌上的OR51E2，并抑制哮喘患者气道平滑肌细胞的增殖，提示特定肺肠轴上ORs可作为哮喘的潜在治疗靶点。因此，深入解析ORs在各个呼吸系统疾病中的功能，有助于揭示疾病的发病机制，更为开发以ORs为靶点的新型疗法提供新方向。

1 ORs的特征

1.1 ORs的分类、结构

ORs主要分为两类：第1类是气味受体，负责识别环境中绝大多数挥发性气味分子[7]；第2类是痕量胺相关受体，负责识别痕量胺、儿茶酚胺代谢物及一些挥发性胺类[8]。气味受体和痕量胺相关受体同属于A类G蛋白偶联受体，气味受体基因由18个基因家族和300个亚家族组成，人类仅表达6种痕量胺相关受体亚型。在结构上，两类受体均由7个跨膜螺旋（TM1～TM7）组成，在细胞膜内形成束，通过细胞内和细胞外环连接。其跨膜区上的TM-3、TM-5、TM-6在气味分子与ORs相互作用中起重要作用[9]。这些跨膜区域不仅是结合位点，还参与构象变化，触发下游G蛋白信号通路，最终将化学信号转化为神经信号。

1.2 ORs的信号转导机制

在嗅觉组织中，气味分子与ORs结合后激活嗅觉特异性G蛋白Golf，该蛋白与Gβ/Gγ复合物解离，其α亚基进一步激活嗅觉腺苷酸环化酶Ⅲ并合成环磷酸腺苷。环磷酸腺苷开放环核苷酸门控非选择性阳离子通道，诱导Ca2+内流，进而激活Cl-通道诱导Cl-外排，最终Ca2+内流和Cl-外排导致神经元去极化[10]。在非嗅觉组织中，信号通路更为多样化，依赖于表达ORs及相关信号成分的特定细胞类型，如在皮肤角质形成细胞中，OR2AT4通过激活CaMKKβ- AMPK-mTORC1自噬信号轴抑制衰老并增加细胞增殖[11]。在结直肠癌中，β-紫罗兰酮激活OR51E2抑制MEK/ERK信号通路，抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞死亡[12]。

2 ORs在呼吸系统中的分布、表达与基础生理功能

上呼吸道中，OR2A25主要在鼻黏膜的T淋巴细胞和上皮细胞中表达，参与鼻黏膜的免疫反应[13]。下呼吸道中，ORs广泛表达在气管、支气管、肺实质中。支气管平滑肌上的ORs能调控气道张力，如OR2AG1被激活后可抑制组胺诱导的支气管平滑肌收缩，OR1D2激活后则增强收缩[5]。OR2W3通过钙库操纵性钙内流通路及协同调控跨膜蛋白16A与囊性纤维化跨膜传导调节因子氯通道，引起支气管舒张[14]。γ干扰素和脂多糖可上调肺巨噬细胞中ORs的表达，并通过影响单核细胞趋化蛋白-1的产生及细胞迁移调节其功能，提示这些受体可能在宿主防御反应中发挥作用[15]。肺神经内分泌细胞是呼吸道上皮的化学感应细胞，可表达OR2W1、OR2F1等特异性ORs。在慢性阻塞性肺疾病患者中，肺神经内分泌细胞数量显著增加，导致气道对挥发性刺激物呈现高敏感性，可能解释慢性阻塞性肺疾病患者对香水、工业溶剂等环境刺激的过度反应[16]。ORs还可在外周化学感受器颈动脉体上表达，缺氧出现乳酸堆积时，可与颈动脉体球细胞上的Olfr78结合并诱导钙瞬变，从而增加传入神经的信号传导以刺激呼吸[17]。

3 ORs在呼吸系统疾病中的作用

3.1 哮喘

近年来，哮喘的发生和发展受到ORs的调控，OR2AG2基因的错义突变与哮喘易感性显著相关，且携带者存在嗅觉功能减退现象[18]。此外，位于痕量胺相关受体6上的基因多态位点rs7772821，与哮喘患者对吸入皮质类固醇的治疗反应相关。研究显示，携带GG基因型患者1秒用力呼气容积改善率增高，提示痕量胺相关受体6可预测吸入皮质类固醇的疗效[19]。

哮喘主要由2型免疫应答介导，痕量胺相关受体广泛表达于B淋巴细胞、T淋巴细胞等免疫细胞，其激动后可刺激免疫球蛋白E合成，提示痕量胺相关受体可能参与哮喘发病[20]。在非2型炎症中，人呼吸道上皮细胞表达的OR51B5和OR1G1被激动后可诱导白细胞介素（interleukin，IL）-8、IL-6的释放，从而募集中性粒细胞导致类固醇耐药进一步驱动非2型哮喘[21]。此外，气道平滑肌上的OR1D2可通过ERK/MAPK信号通路促进IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子分泌，加剧气道高反应性[5]。

在治疗方面，柴胡精油中的亚油酸是OR2W3激动剂，可介导Ca2+/CaMKⅡ信号通路调控下游基因的表达，减少气道平滑肌细胞的增殖，并发挥抗过敏、抗炎作用，为开发基于ORs的中药治疗奠定基础。有研究者开发一种基于腺相关病毒的基因治疗系统：AAVMUSE，该系统通过吸入麝香酮激活肺部ORs MOR215-1，调控治疗性蛋白如ΔmIL-4的表达以治疗过敏性哮喘小鼠，为哮喘的基因治疗提供新策略[22]。

3.2 慢性阻塞性肺疾病

烟草烟雾和各类污染物中含有ORs的多种配体，如壬醛、肉桂醛和己醛等，同时是慢性阻塞性肺疾病致病的主要危险因素[23-27]。ORs激动剂法尼醇能对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的肺部起保护作用，使其免受香烟烟雾带来的损害[28]。慢性阻塞性肺疾病患者呼出的挥发性有机化合物（如壬醛、苯甲醛）水平明显升高，提示这些慢性阻塞性肺疾病配体可作为COPD疾病进展或诊断的潜在标志物[29]。

在发病机制方面，巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞在慢性阻塞性肺疾病过程中起重要作用，其通过IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α等释放促炎介质导致持续的炎症和组织损伤[30]。OR2J3调节cAMP/PKA信号通路抑制类固醇耐药细胞因子IL-8，OR2AT4、OR1A2激活cAMP依赖的钙信号通路抑制肺泡巨噬细胞释放IL-6、基质金属蛋白酶-9等促炎性细胞因子，并降低其吞噬功能，提示刺激这些ORs可能适合慢性阻塞性肺疾病的长期治疗[4，31]。

3.3 肺癌

中国肺癌的发病率为34.8/10万，病死率为30.2/10万，造成沉重的医疗负担[32]。多种ORs在肺癌组织中表达并参与肿瘤的发生和发展。Helional可激动肺癌组织中的OR2J3，通过PI3K/Ca2+/ERK信号通路诱导细胞凋亡，并抑制增殖迁移[33]。OR51E1在肺类癌细胞中的高表达有望成为生长抑素受体阴性肿瘤的潜在新诊断靶点[34]。基因集变异分析文库分析进一步显示，肿瘤相关ORs参与干细胞、转移、侵袭和分化等过程[35]。癌症基因组图谱中的患者生存数据表明，OR51E2的低表达与较长的生存期显著相关，提示ORs可作为预后不良的指标[36]。

肿瘤相关巨噬细胞是调控肿瘤增殖、转移和免疫抑制的关键成分[37]。在前列腺癌中，棕榈酸通过激活肿瘤相关巨噬细胞上表达的OR51E2，促进其向促肿瘤的M2表型极化，提示其可能参与肿瘤细胞的免疫逃逸[38]。此外，肺癌小鼠模型肺部棕榈酸水平升高，提示肺癌中的肿瘤相关巨噬细胞可能通过表达特定的ORs识别棕榈酸，进一步促进肿瘤发展[39]。

3.4 肺炎

肺泡巨噬细胞是肺最丰富的先天免疫细胞，也是肺固有免疫的第一道防线，在维持肺稳态和抵御病原体入侵方面至关重要。病原微生物可通过不同模式识别受体和核因子κB激活肺泡巨噬细胞，从而促使IL-6、IL-8、趋化因子-2等促炎介质生成，而以上促炎介质正是驱动肺炎病理生理过程的核心。

OR2AT4和OR1A2在肺泡巨噬细胞的细胞膜上高表达，其特异性激动剂檀香醇和香茅醛能减少肺泡巨噬细胞分泌IL-8、IL-6等促炎性细胞因子，且在模拟细菌感染的情况下仍能维持抗炎效果；但降低肺泡巨噬细胞的吞噬活性，可能导致细菌的清除不足[4]。提示ORs在肺炎初期具有双向作用：其抗炎作用能减轻组织损伤，但又因降低吞噬功能可能导致感染迁延或加重。

3.5 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征以反复的呼吸暂停和间歇性缺氧为特征[40]。研究显示，Olfr78在颈动脉体球细胞中高表达并参与对慢性间歇性缺氧的适应反应[41]。Colinas等[42]通过构建酪氨酸羟化酶条件性Olfr78敲除小鼠，将基因敲除限制在球细胞和其他儿茶酚胺能细胞中，发现小鼠仍具有正常的缺氧通气反应，提示Olfr78对呼吸的氧调节不是必需。但Olfr78对维持球细胞成熟与稳态至关重要，其缺失可导致细胞特征向未成熟状态转变。因此，Olfr78虽然不是导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的直接原因，但其在调控颈动脉体功能方面发挥重要作用，为了解阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中外周化学反射异常激活的机制提供新视角。

3.6 其他呼吸系统疾病

严重嗅觉丧失是新型冠状病毒感染相关的主要症状，新型冠状病毒感染导致的嗅觉功能障碍主要是由干扰素Ⅰ介导的响应抗病毒信号传导的Ⅰ类、Ⅱ类气味受体和痕量胺相关受体家族表达下调，而不是因嗅觉感觉神经元死亡[43]。新型冠状病毒感染可导致气味受体及其信号传导成分广泛下调，但在这种非细胞自主效应前，嗅觉感觉神经元核结构已发生重组，该核结构破坏可能持续存在，可能解释为什么有些新型冠状病毒感染患者嗅觉障碍长期存在[44]。

慢性鼻窦炎是一种多因素疾病，由遗传倾向及环境因素的相互作用引起。Cong等[13]发现OR2A25基因中的非同义变异rs61731397-C可降低该蛋白的稳定性和表达水平，从而增高中国群体的患病风险，其机制可能涉及鼻黏膜的免疫反应调控。此外，哺乳动物ORs基因表达水平极低，传统空间转录组技术难以检测，以至于ORs在呼吸道等非嗅觉组织中的研究受限。解码器序列技术通过三维树枝状DNA探针将mRNA捕获效率提升约10倍，可精确定位低表达的Olfr基因在嗅球小球层的分布[45]。该技术的高灵敏度可帮助解析ORs在慢性鼻窦炎等呼吸系统疾病中的空间表达图谱。

囊性纤维化是一种因囊性纤维化跨膜传导调节因子基因突变导致的遗传病，患者常伴有嗅觉减退或嗅觉丧失[46]。虽然通常归因于鼻黏膜炎症，但嗅觉丧失的机制尚不明确。Caballero等[47]通过核内小RNA测序分析发现，ORs在多种嗅上皮细胞中广泛表达，囊性纤维化患者与健康对照者高表达的ORs基因重叠很少；在囊性纤维化跨膜传导调节因子基因敲除猪模型的动物实验中，通过对198个ORs在嗅觉感觉神经元中的表达情况进行评估，发现约53%检测到的ORs是野生型特有，23.7%是敲除型特有。提示囊性纤维化个体可能表达一组独特的ORs，囊性纤维化跨膜传导调节因子缺乏可改变ORs基因亚群的表达，从而导致嗅觉缺陷，提示囊性纤维化独立于感染和炎症外导致嗅觉丧失的机制。

4 小结与展望

ORs传统上被认为仅在嗅觉组织中存在，但目前已被证明在呼吸系统的鼻腔上皮至肺泡中广泛表达，并发挥除嗅觉感知外的作用。在生理层面，ORs通过感知内外源性配体，调控支气管平滑肌的舒缩、气道平滑肌细胞的增殖、免疫炎症反应等过程。在病理层面，ORs通过调控IL-6、IL-8等促炎性细胞因子的释放，参与哮喘和COPD的气道炎症及重塑；其表达下调与慢性鼻窦炎的患病风险增高和新型冠状病毒感染后嗅觉障碍相关；在肺癌中，特定ORs的高表达可作为潜在的诊断标志物；在肺炎中，ORs对肺泡巨噬细胞具有抗炎和免疫抑制的双重作用；在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中，参与调控颈动脉体的低氧感应和细胞稳态。

综上所述，ORs参与多种呼吸系统疾病的发生和发展，具有作为诊断标志物及治疗靶点的潜力。但ORs在呼吸系统领域的研究仍面临一定挑战：①呼吸系统中表达的多数ORs配体尚未明确，阻碍ORs功能解析与药物开发进程。②目前多数研究局限于细胞及动物模型，在人体呼吸道中的确切生理学意义有待进一步验证；不同ORs在不同细胞类型中可能激活差异极大的下游信号通路，产生相反生物学效应。③ORs遗传多态性存在较大差异性，可能影响其对配体的反应性及疾病易感性，是个性化医疗必须考虑的因素。未来研究可利用单细胞测序、类器官等前沿技术，精准绘制ORs在呼吸道不同细胞亚群中的表达图谱，并结合基因编辑技术，在体外阐明其信号转导机制及病理生理学功能。同时，发掘基于ORs活性的生物标志物，用于呼吸系统疾病早期诊断和内型分型。在药物开发方面，可针对疾病的关键ORs，设计和筛选高选择性、高亲和力的激动剂或拮抗剂，为激素不敏感的非2型炎症（如中性粒细胞性哮喘）或目前缺乏有效治疗手段的COPD开辟全新路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Role of olfactory receptors in respiratory diseases and research progress

YANG Jiali1 XU Youwei2 ZU Xiaoying2 MA Wenlian2 SUN Jiayang2

1.College of Clinical Medicine, Guizhou Medical University, Guizhou Province, Guiyang 550004, China; 2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guizhou Province,Guiyang 550001, China

[Abstract] Olfactory receptors (ORs) are widely distributed G protein-coupled receptors that play important roles in respiratory system beyond olfactory perception. ORs can regulate type 2 inflammation and non-2 inflammation in asthma, perceive environmental stimuli and regulate inflammatory responses in chronic obstructive pulmonary disease,are closely related to disease progression and prognosis in tumors, mediate immune regulation of alveolar macrophages in pneumonia, and may affect carotid body function in obstructive sleep apnea syndrome. These findings suggest potential of ORs as novel therapeutic targets and biomarkers for respiratory system diseases, providing new ideas and theoretical basis for diagnosis and treatment of respiratory system diseases. This article summarizes distribution,signaling pathways, and functions of ORs in respiratory system, focus on elaborating its progress in diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer.

[Key words] Olfactory receptors; Respiratory system diseases; Odorant receptors

[中图分类号] R56

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）06（a）-0170-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25101618

[基金项目] 贵州省科技计划项目（黔科合基础-ZK[2024]一般216）。

[通讯作者] 孙家扬（1983.7-），女，博士，副主任医师，硕士生导师；研究方向：哮喘、慢性咳嗽。

（收稿日期：2025-10-23）

（修回日期：2025-12-24）