牙周炎是由牙菌斑/生物膜触发、宿主反应介导的慢性炎症性疾病，临床主要表现为探诊出血、牙周袋深度增加、临床附着丧失及牙槽骨吸收[1-2]。中华口腔医学会牙周病学专业委员会发布的《口腔诊疗中的牙周基本检查评估规范》强调基于探诊出血、牙周袋深度、临床附着丧失等指标的规范化评估与风险分层，为疗效判断和复查间隔制订提供统一框架[3]。在“病原生态改变+宿主免疫失衡”的双轨耦合模型中，巨噬细胞因具有可塑的极化谱系（M1/M2型），在炎症放大、分辨与组织修复间发挥枢纽作用[4-5]。国内综述提示M1/M2型极化与骨代谢耦合是牙周组织破坏的重要机制之一[6]。本文在整合病原识别、细胞互作与免疫代谢研究的基础上，凝练对临床相位化治疗具有可操作性的关键环节与潜在干预靶点。

1 牙周免疫微环境的动态变化：炎症放大与分辨修复

1.1 炎症放大与炎症消退的可测量指标：从龈沟液到组织生态位

活动期病灶中，龈沟液内白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子-α、IL-6等促炎介质水平升高，其与探诊出血、牙周袋深度、临床附着丧失等疾病活动度及组织破坏指标密切相关[7]。在牙周慢性炎症背景下，IL-6既可通过经典信号又可通过转信号放大促炎网络，与骨代谢信号偶联，推动成骨-破骨平衡向破骨侧偏移[8]。当致炎负荷下降后，促分辨程序逐步上调：中性粒细胞与M1型巨噬细胞活性减弱，免疫微环境向M2型巨噬细胞/调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）优势迁移，凋亡细胞清除和特异性促分辨介质共同参与抑制过度炎症，并促进基质修复[7-8]。

1.2 巨噬细胞的异质性与表型可塑性

牙周炎微环境中的巨噬细胞具有显著异质性，其在代谢状态、吞噬清除能力及细胞因子谱等方面可呈现差异，并随微生物负荷与局部信号构成的变化而发生可塑性重塑。在细菌刺激较强的阶段，巨噬细胞常更偏向促炎清除以限制感染；当负荷下降且分辨信号增强时，则可逐步转向凋亡细胞清除与基质修复相关功能以促进稳态恢复。因此，与其将巨噬细胞理解为静态的M1或M2两类，不如将其视为处于不同激活状态的连续谱，其表型在炎症进展与消退过程中呈动态迁移[4-5，9-11]。

综上所述，牙周炎病程由促炎放大与分辨修复过程共同塑造，巨噬细胞表型转换是调控炎症终止及修复重建启动的关键环节。

2 巨噬细胞极化的上游驱动：病原识别、受体串扰与炎症小体

上游驱动并非线性单通路，而是由TLR、补体、Fc受体及多种细胞因子受体共同构成的“受体网络”所整合；不同刺激在时间与强度上的叠加可形成正/负反馈回路，决定炎症小体启动、细胞死亡方式及后续免疫重塑的方向。

2.1 TLR/NF-κB信号的促炎启动

龈下致病菌的病原相关分子模式可被TLR识别，进而激活NF-κB及丝裂原活化蛋白激酶级联，诱导肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6等表达上调并推动M1型程序，促进炎症与破骨的耦合[12]。

2.2 NLRP3炎症小体与促炎放大

NLRP3炎症小体在“启动+激活”双信号作用下装配并促使IL-1β/IL-18成熟释放，从而巩固M1型并放大局部炎症[13]。牙龈卟啉单胞菌可触发NLRP3活化并增强IL-1β释放[14-15]。

在牙周炎环境中，NLRP3不仅通过成熟IL-1β/IL-18放大炎症，还可能与焦亡相关膜孔形成及细胞内损伤相关分子模式的外泄相互耦联，进一步强化中性粒细胞募集与骨吸收信号。因此，针对“活性氧- NLRP3-IL-1β”环路的调控被认为是有助于降低炎症背景波动，为炎症消退程序的启动创造条件[13-15]。

2.3 中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）-IL-17环路与补体-TLR协同

NETs既参与抗菌防御，又可作为损伤相关分子模式库，通过受体串扰推动T辅助细胞17（T helper 17，Th17）反应并形成NETs-IL-17促炎环路[16-17]。此外，补体与TLR存在协同和串扰，可进一步推高先天免疫触发阈值并维持炎症放大[18]。

2.4 炎症与骨代谢的交叉调控：RANKL/OPG信号通路与破骨活化

RANKL/OPG升高提示破骨活性增强，是炎-骨代谢耦合的重要指标[19]。RANKL与其受体RANK结合后启动下游转录程序，驱动破骨细胞分化并促发牙槽骨吸收[20]。

综上所述，病原相关分子模式触发的TLR/NF-κB信号与NLRP3炎症小体共同构成促炎“放大器”，并通过NETs/IL-17、RANKL/OPG信号通路将炎症信号转译为骨吸收结局。

3 免疫代谢重编程与氧化还原调控：巨噬细胞极化的关键机制

3.1 M1型极化：糖酵解偏置与炎症代谢信号

M1型巨噬细胞通常呈有氧糖酵解偏置，并伴随三羧酸循环代谢“断点”与炎症代谢物积累，这些变化可通过稳定缺氧诱导因子1α等途径促进IL-1β生成并放大炎症[21-22]。

代谢过程中的“断点”常可导致琥珀酸等代谢物积累，并进一步稳定缺氧诱导因子1α，从而上调IL-1β的转录并促进其产生；同时，精氨酸代谢向一氧化氮合成方向偏移（诱导型一氧化氮合酶表达上调）虽可增强杀菌能力与促炎效应，但在持续刺激条件下可加重组织损伤[21-23]。

3.2 M2型极化：脂肪酸氧化与氧化磷酸化支持分辨修复

M2型巨噬细胞依赖脂肪酸氧化与氧化磷酸化，有利于维持促分辨与修复相关的转录计划[21]。

在精氨酸代谢方面，M2型程序更倾向于通过精氨酸酶1途径生成鸟氨酸与多胺，从而支持胶原合成与组织修复；同时，过氧化物酶体增殖物激活受体γ/信号转导与转录激活因子6等转录调控网络可与脂质代谢相互耦联，促进吞噬清除并上调抗炎相关因子表达，进而有助于将炎症反应引导至更利于修复的低背景波动状态[5，21]。

3.3 衣康酸/Nrf2信号通路与抗氧化抑炎

衣康酸及其衍生物可激活Nrf2抗氧化程序并抑制活性氧-炎症小体的正反馈，从而减轻促炎反应并支持M2型回归[24-25]。

Nrf2激活后可上调多种抗氧化与细胞保护相关基因的表达，减弱活性氧介导的炎症小体进一步增强，并促进向促分辨表型的转变；因此，为在尽量不显著削弱抗感染能力的前提下抑制过度炎症的免疫重塑策略提供理论依据[24-25]。

综上所述，免疫代谢重编程在很大程度上决定巨噬细胞表型转变的“阈值条件”，从而影响其趋向促炎放大反应，或转入炎症分辨与组织修复程序。

4 细胞互作与炎症分辨：凋亡细胞清除与T淋巴细胞调控

4.1 凋亡细胞清除与炎症分辨

凋亡细胞清除依赖TAM受体（Tyro3/Axl/MerTK）及桥联蛋白等分子网络，其效率决定继发性坏死与损伤相关分子模式释放能否被限制，并可引导巨噬细胞向M2型/促修复表型转换[9-10]。

当胞葬作用受损时，凋亡细胞易发生继发性坏死并形成新的促炎输入；相反，促进MerTK等TAM受体信号可增强清除效率并推动巨噬细胞向促分辨/修复表型回归。部分促分辨介质被报道可通过限制MerTK剪切等机制提升吞噬清除能力，从而缩短炎症持续时间[9-10，26]。

4.2 Th17/Treg平衡调控炎症与骨改建

Th17反应及其细胞因子可与RANKL协同促破骨；相对地，Treg通过IL-10、转化生长因子-β等抑制过度炎症，并与M2型程序协同推动炎症分辨与组织重塑[27]。

从网络角度看，Th17相关因子可促进巨噬细胞促炎活化并放大RANKL信号，Treg来源的IL-10/转化生长因子-β更倾向于抑制过度炎症并与M2型程序形成协同；因此，T淋巴细胞-巨噬细胞-骨代谢间的联动调控可被视为牙周炎由免疫失衡进展至组织破坏的重要耦合通路[27]。

综上所述，炎症分辨并非“被动消退”，而是依赖凋亡细胞清除与T淋巴细胞介导的免疫调控/重塑所驱动的主动程序；其效能强弱将直接影响修复窗口的建立与维持。

5 从分子到组织：基质降解与骨代谢失衡

5.1 软组织基质降解：蛋白酶网络与炎症放大

活动期病灶中，M1型巨噬细胞释放的肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6等可诱导环氧化酶-2/前列腺素E2及基质金属蛋白酶表达上调，抑制成骨分化并上调RANKL表达，从而形成“炎症-骨破坏”的正反馈[8，19-20]。当M2型比例上升、胞葬作用与特异性促分辨介质恢复后，RANKL/OPG逐步回落，基质更新与骨改建得以重新趋于平衡。在软组织层面，促炎性细胞因子可诱导成纤维细胞、上皮细胞及免疫细胞上调多种蛋白酶（如基质金属蛋白酶家族、胱天蛋白酶与组织蛋白酶等）表达，导致胶原降解与屏障受损，进一步增加细菌及其产物进入组织的机会，从而形成“屏障破坏-炎症放大-继续破坏”的恶性循环[18-20]。

5.2 骨代谢失衡：破骨驱动与成骨抑制的耦合

在骨代谢层面，RANKL/OPG升高是破骨活化的关键枢纽；多种促炎性细胞因子可增强RANKL表达并延长破骨细胞生存，同时抑制成骨分化与基质矿化，使“骨吸收加速”与“骨形成不足”同时存在。因此，终止炎症放大并恢复分辨程序，是任何再生/成骨策略获得稳定获益的前提[18-20，28]。

综上所述，炎症信号通过“细胞因子-酶系统-RANKL/OPG”路径被放大并落实到组织破坏层面，分辨程序恢复是终止骨吸收的关键前提。

6 可转化治疗：以“控菌降阈-极化重塑-相位化局部递药”为纲

6.1 建立低炎窗口：常规控菌与风险管理

以龈上/龈下洁治与根面平整为核心的机械控菌可显著减少牙周袋内生物膜负荷，减少病原相关分子模式输入并降低TLR触发强度，从而压低促炎阈值并为分辨程序启动创造“低炎窗口”[28]。临床上应同步强化患者自我菌斑控制、戒烟与系统性风险因素管理，以降低复发风险。

6.2 抑炎促分辨：从“压制炎症”到“推动分辨”

与单纯抑炎不同，特异性促分辨介质代表分辨导向的内源性信号，可促进中性粒细胞清退、增强胞葬作用并推动巨噬细胞向M2型转换，从而在降低组织损伤的同时为修复重建提供生物学基础[11]。此外，面向活性氧-炎症小体或Nrf2抗氧化通路的调控，为在不显著削弱抗感染能力的前提下实现“降噪式”免疫重塑提供可能。

6.3 相位化局部递药：如何实现“时间+空间”的可控干预

“相位化”并非简单的多药叠加，而是按照牙周治疗节律对释放程序进行设计与落地。可操作的实现路径如下：①空间定位。利用牙周袋这一相对封闭腔隙，将黏附性水凝胶、可注射微/纳米颗粒或可降解载体定域于病灶，减少全身暴露并提高局部有效浓度。②时间序列。与初治-复评-维护相匹配，早期以“快速释放”压低细菌负荷与急性炎症反应；随后以“持续缓释”递送促分辨/免疫重塑因子以巩固低炎窗口；在组织稳定后再加入促再生信号或支架材料以促进附着与骨改建。③刺激响应。结合牙周袋微环境特点如酸性、活性氧升高、蛋白酶活化，构建pH/活性氧/酶响应的“按需释放”体系，提高阶段匹配度并减少无效释放。④疗效评价。除探诊出血、牙周袋深度、临床附着丧失外，可结合龈沟液炎症因子谱与RANKL/OPG动态，用于判断是否进入分辨相位并指导下一步给药或复诊间隔。

6.4 间充质干细胞/外泌体：免疫-再生双调控的候选策略

间充质干细胞及其来源外泌体/小囊泡可通过旁分泌网络降低促炎性细胞因子、促进巨噬细胞向M2型转换并支持血管-基质重塑，在免疫调控与再生间形成“同向增益”[29-30]。在转化层面，更可行的方向是将间充质干细胞外泌体与局部递药载体集成，实现定域、可控释放，并在可监测的安全性框架下逐步推进临床验证；同时，间充质干细胞治疗的归巢效率与长期安全性仍需严格评估。

6.5 监测与维护：复发风险管理与可量化终点

牙周治疗的长期结局不仅取决于一次性干预，而且依赖维护期的风险管理与监测闭环。除常规的探诊出血/牙周袋深度/临床附着丧失评估外，可结合龈沟液炎症因子、RANKL/OPG等作为动态“相位指示器”，在炎症再次上扬前进行早期干预；同时强化口腔卫生行为、戒烟与全身风险因素管理，以降低复发与进展风险[3，28]。

综上所述，临床可转化策略应以“先控菌、再促分辨、后重建、终维护”为序贯链条，通过相位化递药把机制优势转化为可执行的治疗流程。

7 讨论与展望

7.1 核心贡献

本文将牙周炎的关键事件整合为“病原识别-炎症小体-细胞互作-免疫代谢-骨代谢失衡”的连续网络，强调巨噬细胞极化与分辨程序是连接炎症和组织结局的枢纽，并提出以低炎窗口为起点的相位化干预框架，便于与临床初治、复评和维护流程对接。

7.2 局限性

现有证据仍以动物模型与体外研究为主，牙周病灶存在显著异质性；此外，促分辨或免疫代谢靶向策略的最佳剂量、给药时机与长期安全性仍需循证验证。相位化递药材料的标准化制备、可重复释放曲线与临床可操作性也是转化过程中的关键瓶颈。

7.3 未来方向

未来可结合单细胞与空间组学解析不同分期/分级牙周炎中巨噬细胞谱系与代谢状态，建立可临床采样的生物标志物组合用于“相位判别”。同时，应开展与常规治疗序列紧密耦合的随机对照研究，验证促分辨介质、递药平台与再生材料的联合方案在降低复发率和改善骨量方面的真实获益。

此外，未来还需进一步厘清TLR/NF-κB及PI3K等关键通路在不同病程阶段的调控特征，并将其转化为可干预靶点；同时推动牙周局部递药、序贯缓释材料平台与促分辨介质等策略的联合优化，以增强凋亡细胞清除、缩短炎症持续时间并扩大修复窗口，从而提升免疫重塑与再生治疗的稳定性和可重复性[26，31-34]。

8 小结

牙周炎的组织结局取决于促炎放大与分辨修复的动态平衡。围绕巨噬细胞极化这一枢纽，通过控菌建立低炎窗口，并以促分辨信号与相位化局部递药推动免疫稳态和组织再建，有望为个体化治疗与复发风险控制提供更具可操作性的路径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Molecular networks of macrophage polarization and tissue damage in immune microenvironment remodeling of periodontitis

BIAN Yifu DUAN Xinliang HAN Bing

School and Hospital of Stomatology, Jilin University, Jilin Province, Changchun 130021, China

[Abstract] Periodontitis is induced by subgingival biofilms, mediated by host immune responses, prolonged inflammation amplification and inadequate differentiation collectively lead to destruction of periodontal soft and hard tissues. Plastic switch of macrophages between M1 pro-inflammatory and M2 pro-inflammatory/reparative phenotypes is a key hub connecting immune imbalance, matrix degradation, and alveolar bone resorption. This article follows the main line of “pathogen recognition-inflammasome-cell interaction-immune metabolism-bone metabolism”, summarizes key links of TLR/NF-κB signaling pathway, NLRP3 inflammasome, neutrophil extracellular trap related IL-17 signaling pathway, and RANKL/OPG regulatory network that form pro-inflammatory-osteoclast feedback, summarizes the roles of metabolic reprogramming, antioxidant network, and apoptotic cell clearance in inflammation discrimination and tissue reconstruction. On this basis, transformation framework of “microbial control to lower inflammatory thresholdpolarization remodeling-phase-based local drug delivery-regenerative maintenance” is proposed, providing ideas for personalized treatment and recurrence risk control.

[Key words] Periodontitis; Macrophages; Immunometabolism; Inflammation discrimination; Local drug delivery

[中图分类号] R781.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）06（a）-0181-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25102159

[基金项目] 吉林省科技发展计划项目（20230204079YY）。

[通讯作者] 韩冰（1962.9-），女，博士，主任医师，教授；研究方向：口腔颌面肿瘤外科与修复重建；骨组织工程与再生及3D打印个体化支架。

（收稿日期：2025-10-30）

（修回日期：2025-12-27）