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近年来，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的患病率持续攀升，给社会造成沉重的医疗和经济负担[1-3]。T2DM会危害全身多个系统组织，是导致T2DM患者致残与死亡的主要原因[4-5]。在T2DM众多并发症中骨骼系统的受累并不少见，最终可诱发骨质疏松症（osteoporosis，OP），增加后期骨折风险[6-8]。目前临床对糖尿病性OP的发病机制仍集中于高血糖、晚期糖基化终产物堆积及糖尿病微血管病变，然而在高原特殊环境下对于骨骼系统的影响是否有别于其他区域尚需要深入探析[9]。25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]在促进人体钙吸收、骨矿化和维持骨稳态过程中发挥着关键作用，是临床上OP常用的预警因子。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3（complement C1q/tumor necrosis factor related protein 3，CTRP3）是由脂肪细胞分泌的蛋白因子，具有改善胰岛素敏感性和潜在的骨保护作用，参与成骨分化和抑制破骨细胞生成过程[10]。C-C模体趋化因子配体4（C-C motif chemokine ligand 4，CCL4）是主导慢性炎症的关键趋化因子，可能通过炎症途径介导骨破坏病理[11]。这三者构成一个连接代谢、炎症与骨稳态的关键网络，然而其在高原地区T2DM合并OP患者发生和发展中的交互作用尚属未知领域。鉴于临床缺乏针对高原T2DM患者OP风险的特异性早期预警生物标志物，本研究旨在深入探讨高原地区T2DM患者血清25（OH）D、CTRP3及CCL4水平与OP的关系，为建立适用于高原地区T2DM合并OP的早期筛查、风险预测体系提供关键的理论与数据依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2024年1月至2025年8月在中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院就诊的T2DM患者。根据多因素logistic回归模型EPV法则，按事件数10倍计算，本研究主要变量数[血清25（OH）D、CTRP3、CCL4]至少需要30例T2DM伴OP样本，预期额外进入模型的变量及临床实际情况拟纳入T2DM合并OP组62例，T2DM组按1∶4左右的比例选择，共纳入243例。纳入标准：①均有明确的T2DM病史；②OP患者经双能X线骨密度检查腰椎（L1～L4）或股骨颈的骨密度，诊断定义为测量部位的T值 ≤-2.5，并排除其他内分泌代谢病、风湿免疫病、胃肠道与营养性疾病、恶性肿瘤、非糖尿病肾病、慢性肝病等原因；③世居高原地区（甘肃兰州及其周边高原常住居民，海拔约1 500 m，日照时间为2 400～2 600 h），年龄40～80岁；④语言、听力等功能正常；⑤临床资料完整。排除标准：①有长期激素、抗癫痫、抗炎、免疫制剂等影响骨代谢药物使用史和近期维生素D、钙剂补充史；②有药物滥用史、吸毒史及长期酗酒、长期卧床；③妊娠、哺乳等特殊生理期妇女；④合并危重疾病无法耐受研究；⑤参与其他临床研究可能影响本研究结果。同期按T2DM合并OP组1∶2比例[匹配项：性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）]匹配124例世居高原的健康人群进行对照研究，从医院体检中心进行常规健康体检的人群中招募，符合以下条件：①年龄40～80岁；②无糖尿病、OP及其他影响骨代谢的疾病史；③未长期使用影响骨代谢的药物。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院伦理委员会批准（2025KYLL010）。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 ①人口学信息，如性别、生活史（吸烟、饮酒）、年龄、职业背景、月收入、BMI、受教育程度、女性绝经状态等。吸烟：平均每周 ≥7支，累计吸烟量 ≥100支，且调查时仍在吸烟或戒烟时间不足1年者。饮酒：平均每周饮用酒精饮料 ≥1次，且持续时间＞6个月。②病历信息，如T2DM病程、用药情况、糖尿病肾病、合并症（心脏病、慢性阻塞性肺疾病、高血压、高脂血症）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平。

1.2.2 血清指标检测按流程采集T2DM患者血液样本后制备血清样本，制备参数：温度4 ℃，离心半径13.5 cm，转速3 000 r/min，离心时间15 min。采用酶联免疫吸附试验法测定CTRP3、CCL4水平（上海晅科生物科技有限公司，品牌：XKbio，货号：XK-E3226h、XK-E2171h），化学发光法测定25（OH）D水平（广东固康生物科技有限公司，品牌：Immundiagnostik，货号：k2010）。所有检测均严格按照试剂盒说明书进行操作。为控制检测变异，同批次样本使用同一试剂盒进行测定。根据制造商提供的数据及本实验室质控结果，上述指标检测的批内变异系数均＜5%，批间变异系数均＜10%，提示检测结果具有良好的重复性与可比性。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0、MedCalc统计学软件进行数据处理。计数资料以例数和百分比[例（%）]描述，用χ2检验或连续性校正χ2检验；计量资料服从正态分布以均数±标准差（

）表示，两组间比较用t检验，多组间比较用单因素方差分析（多组间两两比较采用LSD-t法）；偏态数据以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]描述，两组间比较用Mann-Whitney U检验，多组间比较用Kruskal-Wallis H检验（多组间两两比较采用Bonferroni法检验）；采用多因素logistic回归模型分析T2DM合并OP的相关因素，并绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析CTRP3、25（OH）D、CCL4水平对OP发生风险的评估效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清25（OH）D、CTRP3、CCL4水平比较

三组血清25（OH）D、CTRP3、CCL4水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。T2DM合并OP组血清25（OH）D、CTRP3水平低于T2DM组、健康组，CCL4水平高于T2DM组、健康组（P＜0.05）；T2DM组25（OH）D、CTRP3水平低于健康组，CCL4水平高于健康组（P＜0.05）。见表1。

2.2 T2DM合并OP组与T2DM组基线资料比较

T2DM合并OP组女性及绝经后女性、糖尿病肾病占比、年龄、HbA1c水平高于T2DM组（P＜0.05）。见表2。

2.3 影响T2DM合并OP的logistic回归分析

以是否合并OP为因变量（是=1，否=0），以性别（绝经后女性=2，绝经前女性=1，男性=0）、糖尿病肾病（有=1，无=0）及年龄、HbA1c、25（OH）D、CTRP3、CCL4水平（原值代入）为自变量，多重共线性检测方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）均＜5，提示变量间不存在共线性。logistic回归分析（向前逐步回归法）显示，绝经后女性、年龄、HbA1c、25（OH）D、CTRP3及CCL4水平是T2DM合并OP的影响因素（P＜0.05）。见表3。

2.4 血清25（OH）D、CTRP3、CCL4水平对T2DM合并OP风险评估价值

ROC曲线显示，血清25（OH）D、CTRP3、CCL4水平评估T2DM患者合并OP风险的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.816、0.753、0.758，结合性别、年龄、HbA1c评估的AUC为0.932。见表4、图1。

3 讨论

在临床T2DM合并OP并不少见，是患者致残的主要原因[12-14]。不仅如此，T2DM还常伴随慢性低度炎症状态，可能通过促炎因子激活破骨细胞，进一步加速骨吸收[15-16]。本研究结果显示，年龄增长、绝经后女性及高HbA1c水平是T2DM患者合并OP的独立危险因素。年龄与绝经是骨量流失的生理基础，而HbA1c水平升高则反映长期血糖控制不佳，可能是通过促进晚期糖基化终产物积累和诱导氧化应激等机制损害骨代谢稳态[17]。需要注意的是，糖尿病肾病患者由于肾功能受损，存在维生素D活化障碍、钙磷代谢紊乱与继发性甲状旁腺功能亢进症等病理，这些会导致维生素D缺乏和破骨细胞过度激活，增加OP风险。在本研究中，糖尿病肾病患者总数较少，多因素分析未显示出统计学意义，但临床仍需要重视该群体OP的早期筛查与管理。基于上述内容，提示T2DM严格血糖控制在维护骨骼健康中的重要意义，故需要从这些病理中筛选合适的生物标志物，以指导临床识别OP风险。

本研究主要评估了3种血清标志物在评估T2DM患者合并OP风险中的价值，结果显示，25（OH）D、CTRP3水平从健康人群、单纯T2DM到T2DM伴OP患者呈逐级递减趋势，而CCL4水平则呈逐级升高趋势；经多变量分析进一步显示三者均为T2DM患者合并OP的独立影响因素。提示高原T2DM人群中，维生素D缺乏、保护性脂肪因子减少及慢性炎症状态加剧可能共同构成OP发生的多重病理生理机制。25（OH）D水平展现出明显的独立保护效应，尽管高原地区紫外线辐射强烈，日照时间相对更充足，理论上有利于维生素D合成和降低DP风险，但本研究中T2DM患者普遍存在维生素D不足现象，OP患者维生素D缺乏更为严重。究其原因，由于海拔较高（同时维度也偏高），气候相对寒冷，着装严密且时间长，极大减少皮肤接受阳光照射的时间，此外T2DM患者本身维生素D代谢障碍也存在一定的影响[18-19]。低25（OH）D水平不仅影响钙磷代谢与骨矿化，还可能通过合并继发性甲状旁腺功能亢进加速骨吸收，从而增加OP发生风险[20]。CTRP3作为具有代谢调节功能的脂肪因子，其水平降低提示机体骨保护机制的削弱。现有研究表明，CTRP3具有抗炎及促成骨分化作用，其水平下降可能导致成骨活性降低[21-23]。而CCL4是一种重要的促炎趋化因子，其水平升高标志着体内炎症反应的激活，可能直接刺激破骨细胞生成与活性，加剧骨吸收[24-25]。这三项指标分别从钙稳态、代谢调节与炎症反应3个相互关联的维度共同揭示T2DM合并OP的发病机制，故而可能有助于临床早期OP的风险评估。本研究ROC曲线分析显示，25（OH）D、CTRP3、CCL4指标单独检测具备一定的诊断区分能力，尤其是与性别、年龄和HbA1c整合构建联合预测模型时，诊断评估效能显著提升，提示联合应用这6项指标可形成高效的风险评估工具，有助于临床早期识别高原T2DM合并OP的高危人群，为实现精准防控提供依据，未来有望作为高原地区临床的实用初筛工具。

综上所述，高原地区T2DM患者普遍存在血清25（OH）D、CTRP3水平降低和CCL4水平升高的异常现象，这3项指标是T2DM合并OP的独立预测因子，且这三项指标结合性别、年龄和HbA1c能提升对T2DM患者合并OP风险的早期识别能力。本研究存在若干局限性：虽然尽可能排除一些引起OP的病因，但受回顾性研究设计所限，无法完全避免潜在的混杂因素，且缺乏患者长期的血糖控制轨迹数据，限制了对糖尿病代谢记忆与骨骼损害之间关联的深入分析；样本来源于单中心，缺乏非高原地区的平行对照，无法评估在多大程度上是高原特殊环境（低氧、日照行为模式等）导致的变化；此外，部分关键数据未能获取，影响模型的完整性与机制的深入阐释。未来可与环境医学或高原医学专家、流行病学专家、生物统计学专家等合作，在研究设计阶段进一步严格设计，完善变量选择与混杂因素控制策略，开展前瞻性、多中心、长期随访的队列研究，并纳入更全面的代谢、炎症、内分泌及环境暴露变量，以进一步验证本研究的初步发现，并构建更精准的高原T2DM患者发生OP风险预测模型。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院第二派驻门诊部； ²中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院检验科； ³中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院骨科
【分类号】	R587.2
【基金】	甘肃省兰州市科技计划项目（2024-9-136）。

高原地区T2DM患者血清25（OH）D、CTRP3、CCL4水平与骨质疏松症的关系

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