阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是较常见的神经退行性疾病之一，多发于65周岁以上的老年群体，尤其是80岁以上的老年女性，患者主要出现记忆力衰退、语言表达障碍、情绪失控、行为失控、生活无法自理等生理现象。随着人口老龄化程度的增加，AD患者人数不断上升，逐渐形成一个庞大的群体；AD发病率较高、病程较长、治疗药物价格相对昂贵，因此对患者本人及其家庭、社会造成巨大负担[1]。AD的主要发病机制尚未明确，目前被广泛认可的病理机制包括β淀粉样蛋白在脑血管中沉积、神经退行病变和tau蛋白高度磷酸化导致的神经元变性[2]。此外，胆碱能假说、氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍等病理机制成为多数人研究的热点。

细胞铁死亡是一种铁依赖性，不同于细胞凋亡、细胞坏死和细胞自噬等程序性死亡的一种新型细胞死亡方式，主要特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累[3]。当细胞内的抗氧化系统受到抑制时，细胞内过量铁积累引起芬顿反应，产生羟基自由基，这些自由基直接与细胞膜中的多不饱和脂肪酸反应，产生大量脂质活性氧，从而诱导细胞氧化应激而死亡[4]。细胞铁死亡的机制涉及多方面，这种细胞死亡方式可能与AD的病理过程有关。AD的一些病理特征，如铁元素过量积累、脂质过氧化水平升高、活性氧产生、谷胱甘肽水平降低及谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）活性下降，均与细胞铁死亡的特征相吻合[5]。其中，GPX4在调节细胞铁死亡中起重要作用，可被视为一个经典性的途径。

1 细胞铁死亡机制

1.1 铁积累

铁是大脑正常生理功能中重要的元素之一，许多神经退行性疾病的发展与铁的代谢密切相关[6]。一旦细胞内铁平衡被打破，胞内氧化应激和炎症反应增加，引发细胞损伤，最终促成疾病的发生。在正常机体内，铁通常以铁离子和亚铁离子两种不同形式存在，维持两者铁稳态是一个复杂的过程。研究显示，铁蛋白重链1、转铁蛋白及膜蛋白转铁蛋白受体1是调控铁死亡的关键蛋白，转铁蛋白/膜蛋白转铁蛋白受体1形成的通路负责细胞对铁的吸收，胞外铁离子被转铁蛋白和膜蛋白转铁蛋白受体1识别并运输至细胞内，若膜蛋白转铁蛋白受体1再循环异常，导致铁在大脑中积累，从而引发神经退行性变化[7]。胞内积累的铁离子可促进过氧化氢自由基生成，这些自由基攻击细胞膜、细胞器、DNA及其他细胞内容物，导致氧化损伤[8]。正常细胞内，铁多以亚铁离子形式存在，由于其剧烈的不稳定性，细胞内极易生成产物活性氧并通过芬顿反应引起氧化应激，促进蛋白质、核酸和脂质过氧化，从而导致细胞死亡。

1.2 脂质过氧化

无节制的脂质过氧化是导致铁死亡的重要原因之一[9]。构成细胞膜的主要成分即多不饱和脂肪酸是铁死亡过程的必需物质，在脑组织中，多不饱和脂肪酸水平约占总脂肪酸水平的35%，因此中枢神经系统易受到脂质过氧化的影响。脂质过氧化是指多不饱和脂肪酸受到胞内的自由基攻击，从而发生氧化反应，产生各种过氧化产物的过程。脂质过氧化物的积累是铁死亡的特征性生物标志。

在脂质过氧化过程的起始阶段，镶嵌于细胞膜脂质双分子层磷脂中的多不饱和脂肪酰基中存在双水杨基团（-CH=CH-CH2-CH=CH-），这些键很弱，强氧化剂可将其裂解，强氧化剂可提取这些键中的两个碳-碳双键间的双烯丙基氢原子，并掺入脂质双层中，形成以碳为中心的自由基，即碳自由基[10]。随后，分子氧（O）与碳自由基反应生成磷脂氢过氧自由基PL-OO·，自由基介导的反应可形成无数次生产物，促进脂肪酸酰基链的过氧化，破坏细胞膜的完整性，损坏细胞器[11]。

多不饱和脂肪酸受到自由基攻击后，刺激多不饱和脂肪酸-磷脂形成磷脂氢过氧化物（PLOOH），但在GPX4的作用下，PLOOH可转化为相应的醇（PLOH），为细胞膜防止受到自由基攻击产生一定的保护作用，但若GPX4的表达受到抑制，多不饱和脂肪酸-磷脂中的不饱和脂肪酰基则通过去除更多的氢原子并迅速增加PLOOH的产生，PLOOH积累持续引发芬顿反应，最终导致脂质过氧化物反应形成[12]。

此外，若细胞内存在游离的铁离子如亚铁离子和三价铁离子，PLOOH与之反应，生成自由基PLO·和PLOO·，进一步促进PLOOH的产生，引发含有不饱和脂肪基团的脂质过氧化过程，促进脂质过氧化链式反应。脂质过氧化产物积累引起细胞膜厚度、通透性和结构损坏，导致胞内细胞器受损，触发细胞铁死亡[13]。

2 细胞铁死亡相关生物标志物

2.1 活性氧

细胞内活性氧的积聚是引发细胞铁死亡的关键因素。细胞铁死亡是氧化应激导致细胞死亡的一种特定形式，其中活性氧的积累在这一过程中发挥重要作用。氧化应激可表示为生成的活性氧使分子损伤和细胞器功能产生障碍。活性氧介导的脂质氢过氧化物水平升高，也可能触发铁死亡过程[14]。通常传统的检测方法有紫外-分光光度和酶标法等，此类方法操作便捷但干扰因素较多，高效液相色谱法、气相色谱-质谱联用技术等很常见且操作较简单。使用细胞渗透性荧光和化学发光探针2’-7’-二氯二氢荧光素二乙酸酯是直接测量细胞氧化还原状态的技术之一。这种探针进入细胞后可被细胞内的酯酶脱乙酰化，转化为一种非荧光化合物，随后被活性氧氧化成2’-7’-二氯荧光素并与活性氧结合显现出荧光颜色，目前多使用DCHA-DC探针联合流式细胞术测定细胞膜中活性氧水平检测细胞铁死亡。

2.2 脂质过氧化物

在细胞铁死亡过程中，多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）受到活性氧的影响，可发生过氧化反应，产生丙二醛和4-羟基壬烯酸等脂质过氧化产物。这些产物是细胞内氧化水平的重要标志物，其积累可反映细胞发生氧化应激的程度。当活性氧刺激细胞时，导致多不饱和脂肪酸过氧化，进而生成丙二醛，是铁死亡与氧化应激的直接联系[15]。Yang等[16]研究显示，红景天苷对AD中的神经元铁死亡有良好的治疗效果。体内和体外实验研究显示，红景天苷治疗组的细胞内丙二醛和4-羟基壬烯酸水平降低，细胞受到铁死亡的影响减小，因此丙二醛和4-羟基壬烯酸可看作是脂质过氧化的生物标志物之一。检测细胞内丙二醛和4-羟基壬烯酸水平评估脂质过氧化的一种有效方法是使用C11-BODIPY581/591脂质过氧化荧光探针（C11-BODIPY荧光探针）。这种方法的原理是利用C11-BODIPY的选择性敏化作用，针对细胞膜中的脂质过氧化物质进行标记。通过结合流式细胞术和荧光显微镜技术，可精确评估细胞铁死亡过程中脂质过氧化的水平[17]。

2.3 线粒体功能和形态学改变

线粒体不仅是能量产生和新陈代谢的中心，而且是细胞死亡的调节中心。神经元需要大量能量供应[18]；铁稳态失衡可导致细胞内自由基水平升高，自由基攻击线粒体受损，这一过程常伴随线粒体浓缩或肿胀、嵴减少或消失及线粒体膜受损，线粒体就失去原本的功能[19]。铁死亡细胞中的线粒体随膜密度的增加而显著收缩，线粒体膜电位水平是反映线粒体功能的指标之一，通常用荧光探针和流式细胞方法检测。此外，较简便的方法是直接在透射电子显微镜下观察线粒体形态学的改变。见表1。

表1 细胞铁死亡相关标志物

序号生物标志物检测指标检测方法优点缺点1活性氧活性氧酶联免疫吸附试验法灵敏度高、操作简便需要的样本量大、存在一定的局限性2脂质过氧化物活性氧①高效液相色谱法、气相色谱-质谱灵敏度高，检测限低、定测试成本较高、分析方法复杂，需要配备联用法量准特殊设备和专业人员[20]②2’-7’-二氯二氢荧光素二乙酸酯通用性强、使用简单、灵敏体外试验中荧光形成易受细胞毒性等度高、价格低廉[21]干扰[22]③流式细胞术简单、快速、廉价选择性差[23]4-羟基壬烯酸、④C11-BODIPY荧光探针高稳定性、高灵敏度、毒性小无特异性、无法区分不同种类脂质过氧丙二醛等化物[17]⑤酶联免疫吸附法灵敏度高、操作简便需要的样本量大、存在一定的局限性3线粒体线粒体形态学透射电子显微镜直观、清晰受实验人员主观性影响较强、实验周期长、实验前准备较复杂[24]线粒体膜电位水平JC-1荧光染色法检测结果可靠，灵敏度高[25]具有pH易敏感性、体系内定量分析局限性

3 GPX4介导细胞铁死亡的常见调控通路

胞内的天然抗氧化机制如谷胱甘肽-GPX4系统在调控细胞铁死亡中发挥重要作用。半胱氨酸和谷氨酸对谷胱甘肽的生物合成以防止细胞内发生氧化应激至关重要。谷胱甘肽是细胞中最重要的抗氧化剂，能将过氧化脂还原为相应的醇，从而减弱脂质过氧化的影响。胱氨酸通过硫氧还蛋白/硫氧还蛋白还原酶1途径或通过转硫途径转化为半胱氨酸，并在谷氨酸-半胱氨酸连接酶或谷氨酰-半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽合成酶的催化下合成谷胱甘肽。在GPX4的催化下，谷胱甘肽转化为氧化型谷胱甘肽，氧化应激过程中形成的PLOOH还可被GPX4催化还原为相应的脂质醇（PLOH），保护细胞膜的完整性，因此GPX4在保护细胞免受氧化应激反应的伤害和调节细胞铁死亡方面发挥重要作用[26-27]。在细胞内有关GPX4介导的细胞铁死亡通路很多，其中包括Nrf2/SLC7A11/GPX4、System-Xc转运系统/GPX4和PI3K/Akt/GPX4信号通路。

3.1 Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路

Nrf2、SLC7A11和GPX4所介导的信号通路，具有抗氧化防御的作用。Nrf2作为内源性抗氧化途径中的关键调控因子，是细胞防御体系中的核心调控者，防止细胞内发生过氧化反应。被激活的Nrf2转移到细胞核中并诱导下游抗氧化途径启动，促进铁储存，减少铁吸收和产生以抑制铁死亡，从而延缓脂质过氧化反应[26]。细胞处于正常状态下，Nrf2与E3泛素连接酶接头蛋白（Keap1）结合进而通过泛素化途径降解，但细胞处于氧化应激状态时，Keap1蛋白失活，Nrf2暴露于细胞质中，从细胞质转移至细胞核内并与核内抗氧化响应元件结合，诱导下游靶基因包括超氧化物歧化酶、SLC7A11和GPX4等转录，激活并维持细胞内氧化还原稳态，改善神经元细胞的铁死亡和氧化应激状态[28]。樊赟等[29]通过给大鼠脑内注射β淀粉样蛋白片段构造AD模型，腹腔注射茯苓酸作为治疗药物，检测大鼠海马组织中铁死亡相关标志物水平，发现其中铁沉积减少，谷胱甘肽及GPX4表达上调，丙二醛和亚铁离子水平降低，提示茯苓酸通过抑制细胞铁死亡改善神经元损伤；茯苓酸可上调AD大鼠海马组织中Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达，提示茯苓酸可能通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路，改善AD大鼠记忆缺陷和认知障碍。在使用Nrf2抑制剂ML385后，茯苓酸对AD大鼠认知障碍未出现明显治疗效果，铁积累的抑制作用发生逆转，进一步说明茯苓酸通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡，改善AD大鼠认知障碍[29]。Deng等[30]使用HT22细胞和3×Tg小鼠，给予外源性药物青蒿素，发现敲除Nrf2、SLC7A11或GPX4可阻碍青蒿素的保护作用，青蒿素可通过Keap1/Nrf2信号通路降低由β淀粉样蛋白1-42引起的铁死亡、脂质过氧化和谷胱甘肽的耗尽，提示Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路是细胞铁死亡中常见的关键通路之一。

3.2 System-Xc转运系统/GPX4信号通路

System-Xc是位于细胞膜表面的异二聚体蛋白，System-Xc由轻链SLC7A11和重链SLC3A2组成，该系统可等比例交换细胞内外的胱氨酸和谷氨酸，介导两者传播维持细胞内外谷氨酸、胱氨酸和半胱氨酸的平衡，促进胱氨酸摄取和谷胱甘肽生物合成[31]。System-Xc/谷胱甘肽/GPX4是重要的抗氧化作用轴，同时在限制脂质过氧化方面发挥核心作用。GPX4通过谷胱甘肽将堆积的有毒脂质过氧化产物分解为无毒性的羟基脂质，修复脂质过氧化损伤，拮抗细胞内氧化应激和铁死亡。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，具有神经毒性和兴奋性双重作用，System-Xc可调节胞外谷氨酸浓度，当细胞外谷氨酸过多时，System-Xc功能被抑制，进入细胞内的胱氨酸含量减少，谷胱甘肽合成减少，GPX4作用减弱，加速铁死亡进程[32]。张天赐等[33]研究显示，若SLC7A11和SLC3A2表达下调，GPX4表达就受到抑制，胞内发生显著变化如谷氨酸积累增多、β淀粉样蛋白沉积增多、神经元明显损伤，导致AD发病速度加剧。田朝阳等[34]研究显示，实验组大鼠胰腺组织中SLC3A2、SLC7A11、谷胱甘肽、GPX4等蛋白表达显著下调，使用白术内酯Ⅰ干预后，这些蛋白质的表达显著上调，提示白术内酯Ⅰ可能增强胰岛细胞的抗氧化防御机制，从而提高细胞抵抗铁死亡的能力。因此，System-Xc/GPX4信号通路不仅是保护细胞抗氧化系统之一，也是保护细胞铁死亡的重要途径。

3.3 PI3K/Akt/GPX4信号通路

PI3K/Akt信号通路保护神经细胞免受氧化应激。PI3K/Akt/GPX4信号通路与Nrf2的激活密切相关，共同构成细胞铁死亡过程中的重要抗氧化机制[35]。PI3K/Akt信号通路激活能促进Nrf2向核内转移并与抗氧化响应元件结合，从而激活包括GPX4、血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、NAD（P）H醌氧化还原酶1在内的多种抗氧化酶转录，这些抗氧化酶有助于维持细胞的氧化还原状态，避免细胞受氧化应激导致的铁死亡[36]。研究显示，在双转基因淀粉样前体蛋白/早老蛋白1小鼠模型和小鼠海马HT22细胞模型中，经花青素治疗后，淀粉样前体蛋白/早老蛋白1小鼠中磷酸化p-PI3K、p-Akt和p-GSK3β（Ser9）蛋白表达显著上调，Nrf2的核转位得到促进及其靶基因HO-1和谷氨酰-半胱氨酸合成酶调节亚基的表达上调；淀粉样前体蛋白/早老蛋白1小鼠和β淀粉样蛋白诱导的HT22细胞中活性氧水平、脂质过氧化物表达下调，提示花青素通过调节PI3K/Akt信号级联反应并激活Nrf2/HO-1信号通路预防淀粉样前体蛋白/早老蛋白1小鼠神经退行病变，并改善记忆功能，提供有效的抗氧化神经保护作用[37]。Lin等[36]研究显示，维生素D3激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路，提高HO-1和NAD（P）H醌氧化还原酶1水平，抑制氧化应激，改善淀粉样前体蛋白/早老蛋白1小鼠认知功能和皮质AD病理。

4 GPX4介导细胞铁死亡与AD的关系

4.1 铁死亡与AD

铁死亡作为一种铁元素依赖的新型细胞死亡方式，被多项研究证实参与AD的发病机制和进展。β淀粉样蛋白是AD发病的主要标志，也是老年斑的主要成分。β淀粉样蛋白源自于淀粉样前体蛋白的跨膜蛋白水解，此过程需要3种酶的介导，分别是α分泌酶、β分泌酶和γ分泌酶[38]。弗林蛋白酶对α分泌酶和β分泌酶的激活过程具有调节作用，而细胞内铁水平升高可抑制弗林蛋白酶的活性。这种抑制作用使淀粉样蛋白的生成途径激活，最终导致不溶性淀粉样蛋白如β淀粉样蛋白的产生。铁离子还调节淀粉样前体蛋白加工，在铁过量的情况下增加淀粉样前体蛋白数量和β淀粉样蛋白生成[39]。β淀粉样蛋白可与铁离子结合导致蛋白质聚集并通过芬顿反应与氧结合产生大量活性氧，使AD患者大脑中产生广泛氧化损伤，促进AD病情发展。此外，铁蓄积时引起芬顿反应产生的过量自由基可促进tau蛋白的半胱氨酸残基结合形成二硫键或经由蛋白激酶途径形成过度磷酸化的tau蛋白，导致神经元死亡[40]。过量铁还可加重与AD有关的氧化损伤及认知功能障碍，促进AD进展。

4.2 GPX4与AD

AD发病因素较多，除去目前广泛认可的β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化外，氧化应激、胆碱能假说等还逐渐成为多数人研究的热点话题。在前面的叙述中，有证据清楚表明GPX4在铁死亡中的关键作用。介绍GPX4介导的铁死亡通路在AD中的作用机制后，发现激活GPX4可发挥其抗氧化作用，降低细胞内发生氧化应激的概率，维持线粒体功能与正常形态，防止神经元损伤，减轻AD病情。Gao等[41]研究显示，促进GPX4及其他铁死亡相关蛋白或酶表达水平可减少铁死亡和氧化应激，抑制β淀粉样蛋白在淀粉样前体蛋白/早老蛋白1小鼠大脑中的产生和沉积。Hambright等[42]创建条件性敲除前脑神经元中GPX4的小鼠模型，进行行为学实验后发现前脑神经元敲除小鼠在学习和记忆功能上表现出显著缺陷，前脑神经元敲除小鼠表现出海马神经退行性变化；在前脑神经元敲除小鼠模型中，观察到若干与铁死亡密切相关的关键生物标志物；在5×FAD小鼠中GPX4的过表达不仅能减少β淀粉样蛋白和脂质氧化物的积累，还可改善小鼠的学习和记忆能力[43]。Wang等[44]研究显示，连翘脂苷A通过Nrf2/GPX4轴对刺激的HT22细胞发挥抗铁死亡和抗神经炎症作用，并降低脑中β淀粉样蛋白和p-tau水平。Yong等[45]筛选出的新型铁死亡抑制剂可与GPX4结合缓解AD。激活GPX4可抑制脂质过氧化物生成和维持细胞氧化还原平衡状态以对抗铁死亡，显示出潜在的作用[45]。Mandal等[46]通过比较AD患者和健康老年人脑中谷胱甘肽与铁水平存在显著差异，AD患者海马体谷胱甘肽与铁水平升高呈负相关。GPX4作为谷胱甘肽的转化酶，其蛋白表达在AD患者脑中显著下调，β淀粉样蛋白病理学显示，铁积蓄增加、铁转移蛋白降解减少、GPX4水平下降与β淀粉样蛋白的生成密切相关[47]。

5 小结

随着目前科研技术的加深，研究人员提出许多有关铁死亡的病理机制。GPX4介导的许多通路可影响细胞内氧化应激和脂质过氧化物的积累，与细胞铁死亡发生密切相关。细胞铁死亡作为一种细胞死亡方式，已被证实参与包括AD在内的多种神经退行性疾病过程。相反，神经退行性疾病的常见病理特征，包括神经炎症、蛋白质聚集、线粒体功能障碍、脂质代谢改变和铁积累等可能加重铁的沉积，进而形成循环。因此，深入研究铁死亡的机制对发现这些疾病的治疗新靶点具有重要意义。在AD的诊断与治疗中，非药物治疗方法虽然价格较便宜，但需要耗费大量的人力与物力，仍不能替代传统药物疗法的主流疗法，使用化学药物如多奈哌齐等治疗仍是多数患者的选择[48]。然而，为了真正提升AD患者生活质量，仍需探索新的治疗靶点，结合AD发病机制多因素的特点，从不同角度入手，整合多方面数据，寻找新的适合治疗AD的方式方法[49]。此外，有关政府部门还应提高公众对AD的认识了解，做到早发现、早治疗，为患者争取最佳治疗窗口期。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on action mechanism of glutathione peroxidase 4 mediated pathway of ferroptosis in Alzheimer’s disease

GUO Yudan1 LIANG Yan1 QIAN Jialong1 DUAN Jiali1 YANG Ruiying1 BAO Gaowa2 LI Gang3

1.School of Pharmacy, Inner Mongolia Medical University, Inner Mongolia Autonomous Region, Hohhot 010100, China;2.School of Mongolian Medicine, Inner Mongolia University for Nationalities, Inner Mongolia Autonomous Region,Tongliao 028000, China; 3.Graduate School, Inner Mongolia Medical University, Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010100, China

[Abstract] Alzheimer’s disease (AD) is one of the more common neurodegenerative diseases, its pathogenesis includes deposition of amyloid β-protein, neuronal degeneration caused by high phosphorylation of tau protein, etc. Ferroptosis is one of programmed cell death models characterized by iron metabolism imbalance and lipid peroxidation, which is closely related to pathological process of AD, ferroptosis can increase accumulation of amyloid β-protein in brain,enhance tau protein phosphorylation, and further cause neuronal death, glutathione peroxidase 4 participates as a key factor in regulating ferroptosis process. This article reviews action mechanism of glutathione peroxidase 4 mediated ferroptosis in AD, and lists common biochemical and detection indicators related to ferroptosis, providing reference for pathogenesis of AD and search for therapeutic targets.

[Key words] Alzheimer’s disease; Ferroptosis; Glutathione peroxidase 4; Nrf2; SLC7A11; Lipid peroxidation; Biomaker

[中图分类号] R742

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2026）06（b）-0170-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.25100539

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82260777）。

[作者简介]

郭屿丹（2002.1-），女，内蒙古医科大学药学院2024级药理学专业在读硕士研究生；研究方向：神经药理学。

[通讯作者] 李刚（1979.3-），男，博士；研究方向：神经药理学。

（收稿日期：2025-10-11）

（修回日期：2025-12-30）