DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25111841
中图分类号:R259
张嘉玥1, 王亚楠2, 奚玉杰1, 贾新阳3, 梁国英4
| 【作者机构】 | 1黑龙江中医药大学研究生院; 2黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院重症康复一科; 3黑龙江中医药大学第一临床医学院; 4黑龙江中医药大学附属第一医院消化一科 |
| 【分 类 号】 | R259 |
| 【基 金】 | 黑龙江中医药大学合作科研项目(22012210013) 黑龙江中医药大学研究生创新科研项目(2024 yjscx004)。 |
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性免疫介导的炎症性肠病,病变主要累及结直肠黏膜和黏膜下层,以连续性、浅表性黏膜炎症反应为特征。近年来,UC在全球范围内发病率呈上升趋势,中国患病率约为11.6/10万,已成为消化系统的常见病和难治病,其发病机制尚未完全阐明[1]。UC被认为是在遗传易感基础上,由环境、微生物、结肠屏障功能损伤、菌群失调和异常免疫应答等多因素相互作用所致。其中,肠道菌群作为维持宿主内环境稳态的关键因素,在UC的发生和发展中具有重要作用。中医学认为“脾为后天之本”,许多疾病的发生与脾的生理功能紊乱存在紧密联系。脾虚是UC病机的根本,肠道菌群失调可导致一系列脾虚的表现,临床上可通过健脾补脾维持肠道菌群平衡,从而防治UC。本文以肠道菌群为切入点,结合现有研究成果,探讨脾在UC发生和发展中的重要作用,并阐述从脾论治UC的科学内涵,以期为临床治疗提供更多思路。
中医学将UC归属于“痢疾”“泄泻”“肠澼”“休息痢”等范畴,《金匮要略·呕吐哕下利病脉证并治》言:“下利清谷,不可攻其表。”此处“下利”即为痢疾与泄泻统称。《中藏经》[2]述:“病肠澼者,下脓血……食不入,腹胀。”《时病论》[3]云:“下痢屡发屡止,久而不愈,面色萎黄,脉形濡滑者,为休息痢也。”该病以湿邪为主要病理因素,常兼夹热、瘀、毒等邪。外感风寒湿热之邪,入里化热,与湿相合,蕴结大肠,致传导失司,故见腹泻、黏液脓血便。《严氏济生方》[4]载:“脾胃不充,大肠虚弱,而风冷暑湿之邪,得以乘间而入,故为痢疾。”明确脾虚失健为病机之本。脾阳虚为发病之关键,阳气温运无力,则水湿内停,寒凝肠络,气血不畅,肠道黏膜受损,促使UC的发生和发展[5];脾阴虚多见于病程后期,阴液亏耗,肠失濡养,脉络枯槁,传导失常,致病情迁延难愈[6];脾气虚为发病之基础,气虚统血无权则血溢脉外,运血无力则瘀血内停,终致肠络失和,脂膜受损,故见黏液脓血便[7]。
肠道微生物组是维持宿主代谢平衡与内环境稳定的关键微生态系统,其失衡与肠屏障损伤在UC发生和发展中起重要作用[8]。马芳笑等[9]采用16s rDNA高通量测序技术发现,脾虚型UC患者肠道中的代尔夫特菌属显著减少,提示其可能作为该证型的特征性微生物标志物。周淑萍等[10]研究显示,UC患者与健康群体的肠道菌群结构存在显著差异。菌群失衡可导致致病菌过度增殖,直接侵袭并损伤肠上皮细胞,破坏黏膜屏障的完整性;屏障受损后通透性增加,内毒素等促炎物质进入黏膜固有层,诱发免疫反应,加剧肠道炎症。此外,菌群失调可导致免疫耐受失衡,推动UC的发生和发展。
肠道菌群在UC中具有双向调节作用,既参与促炎过程,又通过其抗炎特性在维持免疫稳态中发挥调节作用。UC的发生与Treg/Th17平衡失调导致的免疫紊乱密切相关[11]。健康的肠道菌群能产生抗炎代谢产物,通过调节免疫应答,促进上皮修复因子的分泌,刺激杯状细胞合成黏蛋白,并增强上皮细胞间的紧密连接,从而维护肠屏障结构与功能。因此,肠道菌群通过促炎与抗炎的双重机制,参与UC的炎症发生、免疫紊乱及屏障修复过程。
UC发病及进展与肠道菌群失调密切相关。UC患者的遗传易感性与肠上皮屏障功能缺陷,为大肠埃希菌、艰难梭菌等条件致病菌与促炎细菌的定植与侵袭提供条件,导致肠道微生物多样性下降及群落结构紊乱。肠道菌群的种类和数量失衡伴随黏液成分异常,黏蛋白等成分合成减少,进而破坏微生物屏障及黏液屏障的完整性,促使病原微生物趋近上皮屏障,加剧肠道炎症与溃疡形成。研究显示,UC患者的肠道微生物多样性显著降低,具有抗炎功能的菌群丰度下降,而条件致病菌比例升高[12]。周欣欣等[13]通过对UC动物模型的总结发现,UC患者普遍存在不同程度的菌群失调,而粪便中球/杆菌的比例失衡可作为菌群紊乱的早期表现之一。因此,通过益生菌或微生态制剂干预以恢复肠道微生态的平衡,可能有助于恢复肠道菌群的组成并改善UC的治疗效果。UC患者体内的炎症因子分泌增多,造成免疫功能调节障碍,导致肠道菌群失调,肠道免疫异常与慢性炎症反应的发生,使病情迁延难愈。
《素问·藏气法时论》言:“脾病者,虚则腹满肠鸣,飧泄食不化。”指出脾病可下及于肠,若脾虚运化失常,水谷并走肠间,导致肠道功能紊乱,发为腹泻、便溏等症。肠道菌群稳态是维持脾生理功能的重要保障,而其紊乱是“内伤脾胃”的重要生物学表现,并与多种疾病的发生和发展密切相关[14]。故脾虚与菌群紊乱互为因果,脾虚可引发长期泄泻导致肠道菌群失衡,菌群失调又可加重脾虚证候,成为UC迁延难愈的重要病机。
“脾为之卫”理论源自《灵枢·五癃津液别》,曰:“五脏六腑,心为之主……脾为之卫,肾为之主外。”《灵枢·本脏》言:“脾坚,则脏安难伤。”指出脾具有护卫机体、抵御外邪的功能,是正气存内、邪不可干的重要体现。现代医学认为,脾脏为机体最大的外周免疫器官,在特异性免疫应答中发挥关键作用,脾气充足,卫气旺盛,则机体免疫稳态平衡[15]。肠黏膜屏障是肠道免疫应答的重要场所,不仅是抵御病原微生物或抗原入侵的物理防线,还通过细胞间的协同作用调节免疫,维持肠道免疫平衡[16]。因此,通过调控肠道菌群以恢复免疫稳态,已成为治疗UC的重要策略。故“脾为之卫”的功能和肠道菌群参与的黏膜免疫防御机制有共通之处。
在UC的发病过程中,“脾卫不固”可致肠黏膜免疫稳态失调,屏障损伤,邪滞肠络,发为溃烂。通过健脾益气以复“脾卫”之职,可调节免疫细胞功能,使促炎及抗炎因子间维持动态平衡,从而减轻肠黏膜炎症、促进黏膜修复,最终恢复肠道稳态[17]。故“脾为之卫”不仅是对脾主防御功能的经典论述,而且为临床从脾论治UC、通过调节肠道菌群改善免疫功能提供新思路与策略。
脾主运化,为气血生化之源,亦为水谷精微输布之枢纽。肠道菌群作为人体“隐藏的代谢器官”,其组成与功能直接受饮食结构影响。临床研究显示,长期高脂饮食可致嗜胆菌属等条件致病菌增殖,改变胆汁酸代谢,加剧肠道炎症,促进炎症性肠病的发展[18]。故饮食的合理性是维持益生菌适宜生存环境、保障其代谢功能的关键因素。
肠道微生态的平衡是“脾主运化”功能正常的微观体现,脾运化得利,气血生化得源,菌群得养,则代谢有序;若脾失健运,水湿内停,脂质代谢障碍,可激活菌群-宿主共代谢通路,引发代谢紊乱[19]。因此,“脾主运化”是水谷精微与肠道菌群相互作用的理论枢纽,通过健脾益气治法调节脾的功能,能有效干预UC患者肠道菌群结构,恢复微生态平衡,从而改善代谢失衡。
脾主升清是维持水谷精微上输、脏腑气机调畅及调控肠道微生态平衡的关键环节。脾气充盛,则清阳得升,浊阴得降,肠腑气机调畅,为菌群提供稳定的内环境,使其结构趋于平衡。若脾气亏虚,清阳不升,水谷精微停滞肠腑,则易酿生湿浊,改变肠道内环境,导致条件致病菌过度增殖,有益菌减少,从而导致肠道菌群失衡。该失衡又可进一步阻碍脾胃运化,导致胃肠功能紊乱,形成恶性循环。因此,在UC治疗中,健脾升清不仅是补中益气之法,而且是从根本上调节肠道菌群-肠-代谢轴紊乱的关键。通过恢复“脾主升清”之功,可改善肠道内环境,促进菌群结构趋于平衡,从而巩固肠屏障功能,实现“清气在上,则生飧泄”向“清气升而泻自止”的转化。
中医学认为UC主要病机为脾胃气虚,运化失职,湿浊内蕴,肠络受损。中医药治疗UC强调病证结合,标本兼治,具有多层次、多靶点、整体调节的独特优势。现代研究显示,中医药调控UC的机制常立足于“脾”,通过调控脾-菌群-免疫/代谢轴,以肠道菌群为关键媒介,协同调控炎症信号、修复肠黏膜屏障、维持肠道稳态,从而达到治疗目的[20]。肠道菌群是健脾类中药多糖成分代谢并发挥疗效的重要媒介,健脾中药及复方可通过调控肠道菌群的组成与丰度恢复微生态平衡,发挥健脾化湿、扶正祛邪之效[21]。
健脾中药及其活性成分是调控脾-菌群-免疫/代谢轴的始动环节,通过多通路协同发挥治疗作用。党参多糖可发挥益生元样作用,促进有益菌增殖并优化菌群结构,其调节产生的短链脂肪酸作为关键代谢信号,通过激活肠上皮GPR43/109a,抑制NLRP3炎症小体过度活化,减少白细胞介素-1β等炎症因子的释放,从而调节固有免疫,缓解肠道炎症[22]。菌群重塑后产生的代谢产物还可抑制NF-κB信号通路异常激活,降低白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子水平,并促进抗炎性细胞因子白细胞介素-10的表达,在适应性免疫层面调节炎症平衡,发挥肠黏膜保护作用[23]。黄芪的主要活性成分黄芪甲苷与黄芪多糖从不同角度协同调控该轴。黄芪甲苷可抑制PI3K/Akt信号通路,减轻炎症反应,并上调紧密连接蛋白-1、闭合蛋白的表达,改善肠上皮通透性,修复UC的肠黏膜屏障。微生物组学分析进一步显示,其屏障修复作用与肠道菌群结构的改善密切相关[24]。黄芪多糖作为高效益生元,能显著降低血清和结肠组织中促炎性细胞因子水平,下调结肠趋化因子表达,促进乳杆菌、双歧杆菌等有益菌生长,抑制肠杆菌科等条件致病菌,从而调控菌群结构,正向调节肠道局部免疫微环境,最终缓解UC病理进程[25]。
中药复方强调整体配伍与病机对应,在UC治疗中通过多成分协同作用,对脾-菌群-免疫/代谢轴进行综合调控。如四君子汤中的非多糖组分可通过调节微生物-肠道-代谢物轴改善脾虚型胃肠功能紊乱,纠正菌群失调及相关胆汁酸、色氨酸等代谢异常,从代谢层面恢复肠道稳态[26]。参苓白术散能重塑脾虚湿阻型UC患者的肠道菌群,并通过调节半乳糖代谢发挥治疗作用[27]。黄芩汤通过多途径维持肠黏膜的完整性,纠正菌群失衡以修复生物屏障、缓解氧化应激以强化化学屏障、调节炎症介质与免疫应答以稳定免疫屏障,体现“清热燥湿、调和肝脾”之效[28]。中药复方通过多靶点整合作用,系统调节脾-菌群-免疫/代谢轴,从而恢复肠道内外平衡,是复方治疗UC的重要机制之一。
除内服汤剂外,中医药外治法如中药保留灌肠、电针和艾灸等在UC的治疗中亦具有重要价值,尤其在调节肠道菌群与修复黏膜屏障方面作用显著。中药保留灌肠可使药物直接作用于病变肠段,避免肝脏首过效应和胃肠刺激,显著提高局部药物浓度,从而更有效地控制炎症、促进溃疡愈合[29]。近年来,以健脾类方剂保留灌肠,能进一步深入调节肠道菌群的平衡、修复受损的肠黏膜屏障、抑制炎症反应等,有效改善UC患者症状。徐霞等[30]通过随机对照试验研究显示,参苓白术散灌胃可显著提高大鼠肠道内有益菌丰度,抑制致病菌生长,并促进肠黏膜修复与溃疡愈合。王海洋等[31]研究显示,黄芩汤保留灌肠联合益生菌及美沙拉嗪,可协同缓解氧化应激与炎症反应,改善患者临床症状,且安全性良好。
电针和艾灸通过调节脑-肠-菌轴改善UC的症状。研究显示,两者均能显著缓解UC小鼠肠道炎症,促进菌群多样性的恢复,并对下丘脑-垂体-肾上腺轴具有调节作用[32]。根据UC的病因病机,临床常选取“足三里”“天枢”“脾俞”等具有健脾益气、运化水湿作用的穴位进行干预。王正文等[33]研究显示,电针足三里配伍天枢能补中益气,燥化脾湿,调节结肠运动与自主神经平衡,从而改善UC相关症状。金璐等[34]进一步证实,电针足三里配伍脾俞可益气健脾、化湿止泻,能平衡水液代谢,降低肠黏膜通透性,缓解UC大鼠腹泻等症状。
肠道菌群、脾、UC间存在密切联系,从肠道菌群的角度,立足于脾,以健脾调节肠道菌群,维持肠道稳态,从而缓解或治疗UC,提示治脾以调节肠道菌群在UC治疗中具有重要意义,也为构建中医药调控UC发展的免疫-代谢网络提供理论依据。未来可进一步探索中医药调控脾-菌群-免疫/代谢轴干预UC的作用机制研究,以期为降低UC发病率、改善患者预后提供更加科学且高效的治疗方案,并推动中西医协同防治UC模式的优化与完善。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on spleen-based in the treatment of ulcerative colitis by traditional Chinese medicine and pharmacy based on intestinal flora
张嘉玥(2001-),女,黑龙江中医药大学研究生院2024级中医内科学专业在读硕士研究生;研究方向:中医药防治消化系统疾病。
[通讯作者] 梁国英(1976-),女,博士,主任医师,博士生导师;研究方向:中医药防治消化系统疾病。
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