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肿瘤在中医属于“积聚”“癥瘕”“瘿瘤”“肿疡”“脏毒”等病症范畴。据国际癌症研究机构统计，2022年全球肿瘤新发病例近2 000万例，死亡病例达970万例，是21世纪全球面临的重大公共卫生问题，严重威胁人类健康并影响社会经济发展[1]。目前西医主要采用手术、放疗、化疗、靶向、免疫等治疗方法。虽然部分治疗效果相对较好，但不良反应大。中药通过多成分、多途径、多靶点的综合作用，调节机体整体功能，抑制肿瘤进展，减轻西医治疗不良反应，改善生活质量[2]。

胡臻，主任中医师、教授、硕士生导师，同时担任全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，并获评浙江省国医名师。胡臻教授从医四十载，致力于挖掘中医传统精华，推崇升阳医学体系，主张“具身医学”理论；此外，他还开展“瓯越民俗医药”体系研究，并推广“温州胡氏草茶”。胡臻教授擅长运用中医药诊疗疑难病症，尤其在肿瘤治疗上颇具心得。本研究以数据挖掘技术对胡臻教授肿瘤治疗经验进行探析，并借助网络药理学方法，探讨核心药对相关靶点的作用机制。

1 资料与方法

1.1 数据库建立

收集温州医科大学附属第二医院中医科主任胡臻教授2023年1月至2024年12月门诊治疗肿瘤诊断的处方，构建相应的处方数据库。

1.2 纳入标准

纳入标准：①门诊诊断符合《中国肿瘤整合整治指南（2022）》[3]，经组织病理学或细胞学检查确诊，符合肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌等恶性肿瘤诊断标准；②病案内容完善，包括患者一般资料、既往史、中药处方等；③中药处方类型为汤剂；④筛选有效处方，用药时间＞2周，用药后，患者病情得到控制，肿瘤相关症状减轻。

1.3 排除标准

排除标准：①病案记录缺失；②单独使用西药或中成药的处方不纳入统计；③同一患者，处方中药物组成相同，不重复统计；④妊娠期和哺乳期妇女，或存在精神、认知、心理障碍。

1.4 数据处理

遵循2025版《中华人民共和国药典》[4]及《浙江省中药炮制规范》[5]的有关标准，对纳入药物名称开展规范化整理。鉴于不同炮制方法产生不同药效，故保留中药炮制法，如“生姜”和“干姜”，“法半夏”和“姜半夏”，“熟地黄”和“生地黄”，“炙黄芪”和“黄芪”分别视为两种不同中药，并将药物名称进行规范化处理，如“白术”“生白术”统一为“白术”，“炒白术”“麸炒白术”统一为“麸炒白术”，“炒枳壳”“麸炒枳壳”统一为“麸炒枳壳”，“蒸萸肉”改为“山茱萸”，“肉苁蓉片”改为“肉苁蓉”等。参照2025版《中华人民共和国药典》[4]，对处方中药性味、归经进行规范化处理。

1.5 统计学分析

应用Excel 2019和SPSS Modeler 18.0软件，统计药物的性味、归经、用药频次。运用Apriori算法进行药物关联规则分析，得出高频中药关联网络图和核心药组，设置置信度 ≥90%，支持度 ≥20%，提升度＞2.0，最大前项数为2作为核心药组筛选条件[6]。

1.6 网络药理学研究

1.6.1 核心药对与肿瘤疾病靶点预测利用herb数据库（http：//herb.ac.cn/）查找中药成分，并结合文献，获得核心药对的主要活性成分[7-10]。在PubChem数据库（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）和SwissTargetPrediction数据库（http：//www.swisstargetprediction.ch）进行ADME筛选和靶点预测。以“neoplasms”为关键词，通过在线OMIM数据库（https：//www.omim.org/）和GeneCards基因数据库（https：//www.genecards.org/）检索疾病靶点，剔除重复项后予以合并。

1.6.2 蛋白质-蛋白质相互作用（proteinprotein interaction，PPI）网络构建利用维恩图在线绘制工具（https：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/），获得药物与疾病共同作用靶基因。利用Cytoscape 3.8.0绘制“药物-成分-靶点”网络图。交集靶点导入STRING平台（https：//cn.string-db.org/），设置交互参数 ≥0.900，绘制PPI网络图[11]；并利用Cytoscape 3.8.0软件，得出核心靶点网络图。

1.6.3 富集分析通过David在线数据库（https：//davidbioinformatics.nih.gov），将差异基因进行基因本体（gene ontology，GO）功能富集分析和京都基因和基因组数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，明确差异基因所参与的生物学过程及代谢通路。

2 结果

2.1 数据挖掘结果

2.1.1 用药频次统计本研究整理有效处方245张，涉及中药197味，使用总频次4 470次。统计得出使用量排名前20位的中药，结果见表1。

2.1.2 药物性味归经统计统计结果显示，药性以寒、温为主，寒1 550次（36.9%），温1 242次（29.6%），见图1。药味以甘、辛、苦为主，其中甘味2 021次（31.1%），苦味1 954次（30.0%），辛味1 607次（24.7%），见图2。归经以肺、脾、胃经为主，肺经2 187次（19.8%），脾经2 125次（19.3%），胃经2 019次（18.3%），见图3。

2.1.3 处方药物关联规则分析关联规则分析处方导入SPSS Modeler 18.0软件，高频中药关联网络图见图4。根据置信度 ≥90%、支持度 ≥20%、提升度＞2.0、最大前项数为2作为筛选条件，筛选出11组核心药组，当置信度 ≥90%时，“三叶青-重楼”药对支持度最高，见表2。

2.2 网络药理学结果

2.2.1 三叶青-重楼与肿瘤靶点预测根据中药频次统计及关联规则分析，对核心药对“三叶青-重楼”进行网络药理学研究。通过herb数据库检索与相关文献查阅，重楼和三叶青的活性成分分别为6个和12个，对应的作用靶点分别为131个和258个。去重后得到332个中药靶点。疾病靶点方面，GeneCards数据库（设定score＞10.0）和OMIM数据库分别检出923个和6个，去重后得到926个疾病靶点。随后使用维恩图在线工具，对比分析疾病靶点与中药作用靶点，二者取交集后共得到82个共同靶点，见图5。

2.2.2 药物-成分-靶点网络与PPI网络利用Cytoscape 3.8.0软件分析核心药对、成分及交集靶点数据，构建网络分析。根据degree值筛选连接度高的成分，得到核心成分有异鼠李素、槲皮素、山柰酚、白藜芦醇、圣草酚、偏诺皂甙元，对应degree值依次为36、36、35、25、25、20。利用STRING数据库与Cytoscape 3.8.0软件，完成PPI网络分析。根据degree值筛选连接度高的基因，得到5个核心基因，包括STAT3、SRC、PIK3R1、PIK3CB、PIK3CA，对应degree值依次为27、27、24、23、23。见图6、图7。

2.2.3 GO功能和KEGG通路富集分析 GO功能富集分析结果显示，生物过程涉及胰岛素样生长因子受体信号通路、表皮生长因子受体信号通路及血管内皮生长因子信号通路等。细胞组分作用部位可能在受体复合物、细胞液和质膜等。分子功能涉及ATP结合、H3Y41组蛋白激酶活性及蛋白酪氨酸激酶活性等。见图8。

KEGG通路分析结果表明，差异表达基因富集于包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性、PI3K-Akt信号通路、癌症通路及蛋白聚糖在癌症中的应用等多个重要的代谢和信号转导通路。见图9。

3 讨论

胡臻教授注重临床实践，推崇升阳医学体系，倡导中医升阳疗法，结合金元医家李东恒“脾胃升降”学说，提出气机运化为治疗疾病的关键[12-13]。胡臻教授认为，中药多靶点疗法在肿瘤治疗中展现出的独特优势，西药单靶点药物仅针对单一通路，而中药复方通过多组分协同，可同时调控肿瘤细胞增殖、血管生成、免疫逃逸等多个环节，形成“一药多靶”的网络化干预模式。

3.1 用药规律分析

本研究的用药统计显示，黄芪、白术、茯苓、白花蛇舌草、葛根等健脾益气、清热解毒之品使用频率最高。从药性、药味与归经分析，方药以寒温并用、药味以甘辛为主，且多归脾、胃、肺经，印证了胡臻教授“扶正祛邪”的学术思想：一方面，针对肿瘤“热毒内蕴”的核心病机，常用白花蛇舌草、重楼、三叶青等寒性药以清热“祛邪”；另一方面，强调“脾为后天之本”，善用黄芪、白术、山药等甘味药健脾和胃、补益气血以“扶正”，固护患者抗病能力。胡臻教授重视调理脾胃枢机在肿瘤疾病中的作用，认为脾胃为气机运行的枢纽，脾气的升发是气化阴阳的必要条件。通过归脾胃肺经，体现了胡臻教授“治病求本”和“培土生金”的指导思想。胡臻教授认为，肿瘤初期患者正气尚未大衰，以祛邪为主，选用三叶青、重楼清热解毒，配合川芎、全蝎、蜈蚣等虫类药物活血通络、攻毒散结；待疾病步入中晚期，正气耗损，治疗重心则转向扶助正气，重用黄芪、白术、山药等健脾益气，佐以肉苁蓉，淫羊藿等温补肾精，旨在固护先天与后天之本，同时又可减少放化疗术后脾胃反应，骨髓抑制等不良反应。

通过关联规则分析，胡臻教授治疗肿瘤核心处方可能是“黄芪、白术、茯苓、法半夏、葛根、重楼、白花蛇舌草、制吴茱萸、麸炒枳壳、黄芩、猫人参、北沙参、三叶青、甘草”。

核心药对为三叶青-重楼。重楼主要成分有重楼皂苷I，偏诺皂甙元，薯蓣皂苷元，蜕皮激素等[7]。主要功效为清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊。现代药理学研究表明，重楼皂苷通过抑制肿瘤细胞增殖，对肝癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌、白血病、鼻咽癌、宫颈癌等均具有抑制效应[7-8]。三叶青主要成分有白藜芦醇、芦丁、原花青素B1、异鼠李素、儿茶素、槲皮素等[9]。药理学研究表明，三叶青对肺癌、肝癌、其他消化系统肿瘤及乳腺瘤等具有抗肿瘤作用[9-10]。

3.2 作用机制分析

本研究发现“三叶青-重楼”治疗肿瘤疾病的主要活性成分有异鼠李素、白藜芦醇、圣草酚、槲皮素、山柰酚，核心基因有STAT3、SRC、PIK3R1、PIK3CB、PIK3CA。研究表明，异鼠李素通过促进癌细胞凋亡、抑制其侵袭及转移、诱导癌细胞自噬、增强化疗敏感性等，有效抑制胰腺癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等多种癌细胞的生长增殖[14]。白藜芦醇通过抑制肿瘤细胞的增殖、诱导其凋亡，阻断侵袭与转移过程，调节机体免疫功能，有效抑制结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞增长[15-16]。根据体内外实验研究发现，槲皮素通过改变细胞周期进程、抑制细胞增殖、促进细胞死亡、抑制血管生成和转移等方式发挥抗肿瘤作用[17]。STAT3参与肿瘤增殖、转移、血管生成、免疫抑制、肿瘤炎症等生物学过程，在调节抗肿瘤免疫反应方面发挥着核心作用[18]。SRC属于非受体型酪氨酸激酶家族，参与免疫反应、细胞黏附等过程。过度活化的SRC酪氨酸蛋白激酶与多种癌症（如乳腺癌、肺癌）密切相关，其过度活化可导致异常的细胞信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和转移，是抗肿瘤药物研发的重要靶点[19]。作为PI3K的主要调节亚型，PIK3R1、PIK3CB和PIK3CA负责磷酸化磷酸肌醇，PIK3R1缺失或PIK3CB、PIK3CA高表达可激活PI3K/Akt信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖、转移及血管生成[20-21]。通过上述结论，“三叶青-重楼”主要起到抗肿瘤作用，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导癌细胞自噬，抑制血管的生成。

通过GO和KEGG富集分析得出，“三叶青-重楼”药对主要通过受体复合物、ATP结合、蛋白酪氨酸激酶活性、表皮生长因子受体信号通路、血管内皮生长因子信号通路等发挥作用。KEGG结果显示，核心药对可能通过EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗药性、PI3K-Akt信号通路、癌症通路及蛋白聚糖在癌症中的应用等信号途径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹温州医科大学附属第二医院药学部； ²温州医科大学附属第二医院中医科
【分类号】	R273
【基金】	第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目（国中医药办人教函〔2021〕272号）浙江省国医名师传承工作室建设项目胡臻国医名师传承工作室（GZS2021012）。

基于数据挖掘和网络药理学探究胡臻教授治疗肿瘤的用药规律与作用机制

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