DOI:10.20047/j.issn1673-7210.25090159
中图分类号:R259
基于“痞坚之处，必有伏阳”干预肿瘤微环境论治结直肠癌
王子涵1， 王妍颖1， 魏红涛2， 魏华民1， 侯学思3， 孙圣钧4， 李双4， 李杨帆1
| 【作者机构】 | 1首都医科大学附属北京友谊医院中医科； 2首都医科大学附属北京友谊医院消化内科； 3首都医科大学附属北京中医医院针灸中心； 4山东中医药大学第一临床医学院 |
| 【分 类 号】 | R259 |
| 【基 金】 | 国家科技重大专项项目（2024ZD0520802） 北京市属医院科研培育计划项目（PZ2022001）。 |
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基于“痞坚之处，必有伏阳”干预肿瘤微环境论治结直肠癌
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，CRC的发病率和病死率正在急剧增高，全球范围内造成的疾病负担也在持续加剧[1-2]。CRC发生和发展与肿瘤微环境密切相关，肿瘤微环境系由肿瘤细胞、间质细胞、免疫细胞及细胞外基质等共同构成局部内环境，具有缺氧、酸中毒、免疫抑制及慢性炎症等特征，不仅支持肿瘤增殖与侵袭，而且影响治疗反应与预后。在中医理论中，CRC可归属于“肠蕈”“积聚”“脏毒”等范畴，正气不足为发病之内因，邪气凝滞为致病之标实，两者互为因果，贯穿疾病全程。
“痞坚之处，必有伏阳”之论，源于清代尤在泾《金匮要略心典》，原指痰饮结聚而成痞硬之处，常有郁伏之阳热内蕴。近年来，该理论被引申用于解释肿瘤发病机制，“痞坚”喻指肿瘤实体，“伏阳”则不仅指局部之郁热，更可视为一种深伏于内、能动而耗气的病理状态，可诱发氧化应激、免疫逃逸、间质高压及慢性炎症等多类微环境异常，从而促进肿瘤发生和发展。基于此，本文从“伏阳”角度探讨CRC肿瘤微环境之形成与干预策略，以丰富中医辨证论治该病的理论依据。
1 “痞坚之处，必有伏阳”理论渊源
“痞坚之处，必有伏阳”之论，虽直承清代尤怡《金匮要略心典》，然其思想实可远溯《黄帝内经》。《素问·本病论》首见“伏阳”之名，云：“民病伏阳在内，烦热生中，心神惊骇，寒热间争。”指阳热之邪伏藏体内，未能透达，虽未直言“痞坚”，已示阳气郁遏为病之基。东汉张仲景《伤寒杂病论》论“痞”精详，诸泻心汤所治“心下痞”，乃寒热错杂、中焦痞塞，其法寓辛开苦降、透达郁阳之旨，启悟后世。金元医家，刘完素主火论，倡“六气皆从火化”，论阳热怫郁、玄府闭塞甚精，其宣郁清热之则，实通“火郁发之”。朱震亨创“气有余便是火”“阳常有余，阴常不足”论，谓气血痰火湿食皆可致郁，郁久化热，使“伏阳”之因不独外邪，更关内郁。清代温病学说于伏邪理论阐发尤深。叶天士《温热论》详述邪伏募原、流连气分，治重透热转气。薛生白《湿热病篇》论湿热合邪、郁蒸化热，正合阳气为湿所遏之机。至尤怡《金匮要略心典》注木防己汤证时，乃明断：“支饮上为喘满，而下为痞坚……而痞坚之处，必有伏阳。”揭示痰饮瘀结与郁伏阳热并存之病机。张秉成《成方便读》注越鞠丸、半夏泻心汤等方，多援引阐发此论，使其说广传。近世医家临证，见肿瘤等有形积聚，常伴发热、疼痛或舌红脉数，遂重审此古典病机以资阐释。
2 “痞坚之处，必有伏阳”核心病机
“痞坚之处，必有伏阳”之说，切中CRC根本病机。所谓痞坚，该病即指积聚于肠腑之坚硬癌肿，由痰浊、瘀血、湿毒搏结而成。其形坚实，阻滞气机，妨碍传导，是为病之形、病之标。然痞坚之所以成势并日渐增长，实赖伏阳之为患。此伏阳非人身正常阳气，乃因气机久郁、邪毒胶结，郁而化生之病理阳热。其性燔灼，耗气伤津，虽未必见外热，然深伏于痞坚之内或微环境之中，成为致病之始动与持续因素。初因情志、饮食或外邪致肠腑气滞，气属阳，郁遏则阳不得伸，渐而化热。此热深伏于渐成之痞块内，遂成伏阳。伏阳既成，则与痞坚相因，循环加剧。其内灼耗伤气阴，外则燥炼津血，使痰瘀更胶固，痞坚益坚。伏阳蒸灼，营造局部蕴热之境，类于今所谓肿瘤免疫抑制、缺氧与酸性等肿瘤微环境，更能激惹气血，化火成毒为转移伏因，故知伏阳实为病机关键。痞坚为伏阳提供依附之形，伏阳为痞坚赋予肆虐之能。两者深结于肠腑，终成痼疾。
3 CRC微环境与伏阳病机关联
3.1 伏阳内郁与免疫微环境失衡
伏阳虽深伏于内，然非静止不动，其势由氤氲渐至鸱张，随病程推移暗耗气阴。从现代肿瘤微环境角度视之，伏阳实为驱动肿瘤微环境形成与恶化内在邪火。生理状态下，阳气具温煦防御之功，类免疫监视清除之能。若情志、饮食或外邪致气机郁滞，阳气不得宣发，郁而化热，深伏成伏阳。此邪热不显于外，却内扰气化，耗伤正气，进而损及免疫应答。《素问》谓：“阳气者，卫外而为固。”卫气即人体藩篱，如今之T淋巴细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞功能。伏阳久郁，耗伤卫气，致免疫失察，邪浊得以潜藏，进入“免疫编辑”之均衡期。伏阳进一步炽盛，热毒蕴结，灼津成痰，凝血为瘀，终成“痞坚”有形之积。此痞坚所成之微环境，具高度免疫抑制之性，可分泌转化生长因子-β、血管内皮生长因子等抑制因子，招募髓源性抑制细胞、调节性T细胞等抑制细胞，正合伏阳郁而化毒，进一步阻碍气机，损伤正气，形成“因郁致虚、因虚致郁”恶性循环[3]。正气愈虚，伏阳愈炽，毒势愈张，终致病进转移。
3.2 阳气郁遏与肿瘤缺氧微环境形成
伏阳为郁遏不宣的病态阳气，不仅化热耗气，而且能阻滞气机，碍及血行，终致局部气血失畅，形成缺氧之微环境，加速疾病演进。阳气主温煦推动，若情志、饮食或外邪致气机郁滞，阳郁化热，则成深伏于内之伏阳。其性缠绵，既伤正气，又阻气血，终致痰瘀互结，形成痞坚。气滞则血瘀，伏阳内郁，络脉不通，气血灌注不足，局部失养，遂成“气结血瘀，络脉不通”之候。此与现代肿瘤缺氧微环境相合，瘤体增殖旺盛，耗氧增加[4]；血管结构紊乱，灌注低下，氧供失衡[5]。缺氧既成，反促HIF-1α信号通路激活，诱导血管内皮生长因子表达，然新生血管结构缺陷，循环愈滞，如伏阳与瘀血互为因果，恶性循环[6]。缺氧更可促进上皮-间质转化，增强肿瘤侵袭转移。且此属郁热挟瘀之实候，非纯虚之证，临床虽见局部痞坚，但多伴口干、便结、舌暗红等热郁阴伤之象，鲜呈虚寒之态。是故伏阳为始动之因，缺氧为演进之态，两者相兼，痼结难解。
3.3 伏阳炼浊与酸性代谢微环境
阳气充沛且运行畅达，则水谷精微得以正常输布，津液代谢有序进行。若气机郁滞，阳气不得宣发而郁结于内，则形成伏阳，其性缠绵胶着，易耗伤阴液，炼津成浊。浊邪既成则进一步阻碍气机，扰乱代谢。肿瘤细胞在氧气充足的条件下，倾向于采用糖酵解的方式获取能量，这一现象被称为“瓦尔堡效应”。葡萄糖被大量消耗，产生过多的乳酸并堆积在肿瘤组织间隙，致细胞外pH值显著降低，形成酸性微环境。酸性环境不仅促进肿瘤细胞的侵袭和转移，还能抑制免疫细胞的功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸[7]。低pH值条件激活组织蛋白酶，增强细胞外基质降解，为肿瘤细胞迁移开辟通道。同时酸性环境可诱导自噬相关基因表达，帮助肿瘤细胞在营养缺乏条件下存活。此外，酸性微环境能调节免疫细胞功能，抑制T淋巴细胞和自然杀伤细胞的活性，促进M2型巨噬细胞极化，创造免疫抑制环境[8]。此过程与伏阳生浊的病机变化高度一致。伏阳郁结于内，影响气化功能，使水谷精微不得正常输布，反而停聚为湿浊。湿浊郁久化热，热与湿合，形成湿热浊邪。浊邪蕴结于局部，阻碍气血运行，使津液代谢进一步紊乱，与肿瘤细胞代谢重编程导致的酸性产物堆积具有相同的病理本质。
3.4 郁阳化火与炎症微环境激活
在CRC中炎症微环境作用尤为显著。长期的炎症状态致肠上皮细胞反复损伤和修复，细胞增殖加速，基因突变积累，最终发展为恶性肿瘤。郁伏之阳热久羁不散，则易化火生毒，形成局部炎性微环境，为肿瘤生长提供条件。现代肿瘤学研究显示，肿瘤相关炎症微环境以多种免疫细胞浸润、炎症因子大量释放为特征，活化的巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞聚集于肿瘤组织，分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β等促炎性细胞因子；炎症介质通过激活NF-κB和STAT3信号通路，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，并诱导血管生成，推动肿瘤进程[9]。该过程与伏阳化火、火毒暴发病机特点相契合。火毒肆虐，正气受损，正不胜邪，则肿瘤得以生长扩散。炎症微环境不仅促进肿瘤发生，还影响肿瘤的演进过程。活化的炎症细胞可产生大量活性氧和活性氮，致DNA损伤和基因突变[10]。
3.5 伏邪成毒与转移前微环境构建
伏阳作为郁结内热，其性本躁动不安。若不得及时清解宣散，则持续耗伤阴液，灼损正气，热极而生毒，形成癌毒病理产物，为肿瘤转移奠定基础。现代肿瘤学揭示，在原发肿瘤尚未发生明显转移前，体内已形成适于肿瘤细胞定植的转移前微环境。转移前微环境形成依赖于原发肿瘤分泌外泌体、细胞因子和趋化因子，通过血液循环到达远隔器官，改变局部微环境，使其更适宜肿瘤细胞的种植和生长。原发肿瘤释放的外泌体携带特定的miRNA和蛋白质，促进靶器官血管通透性增加，细胞外基质重塑，并招募髓系来源抑制细胞等免疫抑制性细胞，创造免疫豁免状态[11]。肿瘤细胞通过分泌血管内皮细胞因子、转化生长因子-β等，诱导靶器官血管渗漏和纤维化，为肿瘤细胞黏附和增殖准备条件。同时，肿瘤来源的外泌体通过传递特定的遗传物质，基于靶器官基质细胞，使其表达更多的炎症因子和趋化因子，促进转移前微环境的形成。伏阳成毒的过程与上述转移前微环境的形成机制显著相关。伏阳初起，热郁局部，相当于原发肿瘤局限阶段。随着病情进展，热极毒生，癌毒乃成，此时毒邪已具备走窜之性，虽未见明显转移灶，然已开始影响全身状态，虽尚未形成转移瘤，但远隔器官已发生微环境改变。
3.6 阳郁络阻与间质高压微环境
伏阳郁结不散，灼耗津血，阻碍气机，致气血运行失常，遂成肿瘤间质高压病理基础。阳气本主温煦推动，郁结化为伏阳则失其常度，反致气滞血瘀水停。研究显示，实体瘤间质高压成因多重：①肿瘤血管结构异常，内皮连接松散，基底膜不完整，致血管通透性增加，液渗于外[12]；②淋巴引流失司，间质液体积聚难消[13]；③细胞外基质过度沉积，胶原交联，机械张力增高[14]。此高压状态既促进肿瘤恶性行为——通过机械应力激活整合素信号，增强上皮-间质转化及侵袭能力，又因压迫血管致缺氧酸中毒，形成恶性循环。结直肠解剖特殊，瘤体易生高压，既碍肿瘤自身进展，又致腑气不通，传导失司，发为梗阻诸症。高压更阻药物输布，疗效应下降，恰如中医“邪气痼结，正气难复”顽局。
4 基于“伏阳”理论的CRC微环境干预策略
4.1 温阳益气，固本调衡：改善免疫微环境
肿瘤免疫微环境的失衡主要表现为免疫抑制状态的形成，其关键在于正向免疫应答减弱与负向调节增强。伏阳虽为病理之阳，然其本质仍属阳气功能障碍。因此，治当以温阳益气为主，辅以固本调衡，旨在恢复阳气正常功能，增强机体免疫监视与清除能力。
治法宜选性温甘润之品，方如黄芪建中汤或阳和汤[15-16]。前方以黄芪为君药，补中实卫，桂芍调营卫，草枣饴健脾；后方以熟地黄、鹿角胶温精血，肉桂、姜炭暖阳散寒，白芥子化痰结。二方共奏温阳扶正之效。可酌加淫羊藿、枸杞等温肾助阳，淫羊藿苷可调肿瘤微环境中髓系细胞与细胞毒性T细胞之比，增强免疫应答[17]；黄芪多糖促进树突状细胞成熟，导致巨噬细胞向M1型转化，逆转免疫抑制[18]。佐以少量风药，如防风、川芎，取其升散之性，助阳气布散，透达郁热，合“火郁发之”之旨，然忌过辛散伤津[19]。全方温补兼透达，既合中医治则，又具有现代免疫调控之据，通过增强T淋巴细胞浸润、调节免疫细胞平衡，重塑微环境，为抑制肿瘤进展提供内因。
4.2 通阳行气，祛瘀消积：改善缺氧微环境
肿瘤缺氧微环境形成与微循环障碍、血管异常及氧供需失衡相关。中医视之为阳气郁遏、气滞血瘀所致“络脉不通，气血闭阻”。伏阳内结，失于温运，更增瘀滞，遂成恶性循环。治当以通阳行气为主，兼以祛瘀消积，旨在宣通阳气，调畅气血，改善局部缺氧。方选《金匮要略》黄芪桂枝五物汤加味，原方以黄芪益气固卫，桂枝通阳，白芍和营，生姜、大枣调中，共奏益气温阳、和血通痹之效[20]。加川芎、薤白、丹参、地龙四味，以助活血行气、通阳散结。其中川芎行气活血，薤白通阳导滞，丹参祛瘀通经，地龙走窜通络，诸药合而温通清化，补中寓疏，使阳气宣行，瘀散络通。现代研究显示，黄芪甲苷可调节血管内皮细胞因子与HIF-1α，促血管正常化[21]；川芎嗪改善血流量、抗血小板聚集[22]；薤白提取物具抗炎及改善微循环之能[23]；丹参酮ⅡA可抑HIF-1α活化，减肿瘤缺氧适应[24]；地龙具有纤溶活性，有助于疏通毛细血管[25]。全方以通为补，非峻攻强破，乃调和气血、通达阳气，逐步改善血氧供应，逆转缺氧微环境，从而抑制肿瘤恶性进展。
4.3 助阳化气，散结除弊：改善酸性微环境
肿瘤酸性微环境源于肿瘤细胞异常代谢重编程，即使在氧足条件下也优先进行糖酵解，产生大量乳酸致细胞外pH值显著降低。中医将此病理过程归结为“伏阳生浊”，即阳气气化功能障碍，津液停聚，郁热炼液成浊，形成黏滞浊邪，与酸性代谢产物的病理本质相契。干预当以助阳化气为核心，恢复阳气温煦气化之功，兼以散结除弊，化解浊邪。越鞠丸出自《丹溪心法》，为通治六郁之方，正合此法。方中香附行气解郁，使气畅阳布；川芎活血行气，解血中郁滞；栀子清热泻火，利浊下行；苍术燥湿运脾，杜生浊之源；神曲消食导滞，助中焦升降[26]。全方通过解郁助阳，宣通化气，达助阳化气、散结除弊之效。栀子苷可靶向FKBP1A诱导CRC细胞衰老，苍术调节胃肠功能，川芎嗪改善微循环，促代谢废物清除，香附调节神经-内分泌网络，神曲优化肠道菌群，减少酸性产物生成。诸药协同，通过调节能量代谢、抑制乳酸生成、促进酸性产物排泄等多途径，有效纠正肿瘤酸性微环境[27-28]。
4.4 疏阳开郁，散火清热：改善炎症微环境
肿瘤相关炎症微环境以免疫细胞浸润及炎症因子释放为特征，是促癌进展之关键。此慢性炎症状态，中医归属于“伏阳化火”之病理范畴。伏阳久羁不退，灼津成痰，燔灼气血，终致化火生毒。此火深伏于内，煽动气血，引发局部红、肿、热、痛诸症。治疗当以疏泄郁闭、透达火邪为要，兼以清热解毒。治则首重疏阳开郁，予邪出路，使郁遏之阳气得伸；继以散火清热，直折火毒。临床不可独执寒凉，须注重开郁透达。方选半夏泻心汤，以黄连、黄芩清泻郁热，半夏、干姜辛散开结，人参、甘草、大枣益气和中，共奏调和寒热、宣畅气机之效。现代研究显示，该方可下调STAT3磷酸化，抑制肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子释放，发挥抗炎、抑瘤作用[29]。另可佐白花蛇舌草等清热解毒之品，其性甘、淡、凉，能清解血分热毒，清热解毒药可调控NF-κB、STAT3信号通路，抑制“炎-癌转化”[30]。
4.5 扶正清源，截毒传舍：干预转移前微环境
肿瘤转移前微环境是指原发肿瘤通过释放外泌体、细胞因子和趋化因子等，经血液循环到达远隔器官，形成利于癌栓定植“土壤”。中医将此归结为“伏阳成毒”，伏阳久郁，热极生毒，癌毒走窜伤正，终趁正气亏虚，客于靶脏而完成转移前构建。干预当以扶正清毒为法，固护抗邪之力，截断传舍之径。方选托里消毒散，以人参、黄芪大补元气，白术、茯苓健脾，当归、芍药养血，银花、白芷、桔梗解毒透邪，甘草和中，共奏扶正托毒之效。更加白英、苦参、预知子、红景天，以增强清解癌毒、调节免疫之功。现代研究显示，托里消毒散中人参皂苷Rg3可下调血管内皮细胞因子、转化生长因子-β，抑转移前环境形成[31]；苦参碱能抑制肿瘤外泌体活性，阻其“教育”远端基质[32]；白英多糖可促进凋亡、增强免疫[33]；红景天可改善免疫功能[34]。全方立法“扶正清源”，非直攻癌细胞，乃通过强正气、改内环境，使癌毒失其传舍之基，达“截毒传舍”目的。
4.6 通阳散结，化瘀通络：改善高压微环境
肿瘤间质高压作为实体瘤微环境的重要物理特征，其形成与血管异常、淋巴引流障碍及细胞外基质过度沉积密切相关。中医将此病机归结为“阳郁络阻”，与“初为气结在经，久则血伤人络”之论相契合。治当以通阳散结、化瘀通络为核心，旨在降低间质压力，改善微循环。方选《医林改错》解毒活血汤为基础，以连翘、甘草清热解毒；葛根、柴胡透达郁阳；生地黄、赤芍滋阴凉血；当归、桃仁、红花活血化瘀；枳壳理气行滞。全方共奏解毒活血、行气通络之功。针对痰瘀深结之病态，加水蛭破血消癥，王不留行活血通经，海藻软坚散结，路路通利水通络，共增强破瘀消癥、通利水道之效。现代研究显示，活血类药物如当归、桃仁、红花及水蛭所含活性成分可改善血液流变，抑制血小板聚集，缓解高凝状态[35]；王不留行黄酮苷具有抗炎及调节血管生成作用[36]；海藻能抑制基质金属蛋白酶活性，干预细胞外基质异常重塑[37]；路路通具有抗炎及促进淋巴回流之功，减轻间质积液[38]。诸药协同，通过改善血流灌注、抑制基质过度沉积、促进液体引流，多靶点逆转高压微环境，为综合治疗创造有利条件。
5 小结
本文基于“伏阳”理论，从中医病机角度探讨CRC肿瘤微环境形成与演变，提出伏阳失护、郁遏、生浊、化火、成毒等状态，分别与免疫抑制、缺氧、代谢酸性化、炎症浸润及转移前微环境等现代病理特征相应。伏阳非独阳气之衰，实乃阳气功能障碍，郁而化热，深伏为患，终致正气耗伤，邪气壅滞，为CRC发生和发展的重要病机基础。治疗上，主张以调阳复能为根本，分别施以温阳益气、通阳行气、助阳化气、疏阳开郁及扶正清源等法，以干预肿瘤微环境之多维失衡。其要在于恢复阳气之宣通与气化，解除郁热胶结之状态，从而扭转邪正关系，阻遏肿瘤进展。然当前研究，于“伏阳”实质阐释、方药作用机制及临床系统验证方面，犹有不足。未来应进一步结合现代技术，构建病证结合之实验模型，深入揭示伏阳生物学基础，并开展严谨之临床研究，以完善该理论体系，为中医药防治CRC提供新的思路与方法。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Treatment of colorectal cancer by intervening the tumor microenvironment based on “where there is hardness and mass, there must be latent” yang
王子涵（2001-），男，首都医科大学附属北京友谊医院2025级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中医药防治消化系统癌前病变研究工作。
[通讯作者] 李杨帆（1982-），女，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事中西医结合防治消化系统癌前病变研究工作。
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